早产儿脑损伤的药物治疗

1、常见早产儿脑常见早产儿脑损伤的基本原因损伤的基本原因早产儿早产儿脑损伤脑损伤炎症反应炎症反应感染感染缺氧缺血缺氧缺血常见早产儿脑常见早产儿脑损伤的类型损伤的类型早产儿脑早产儿脑损伤损伤出血性损伤生发基质脑室内出血生发基质脑室内出血脑室内出血伴脑室旁出血性梗死脑室内出血伴脑室旁出血性梗死蛛网膜下腔出血蛛网膜下腔出血脑内其他部位的出血脑内其他部位的出血非出血性损伤脑白质损伤脑室旁白质软化脑白质损伤脑室旁白质软化 PVLPVL脑梗死脑梗死其他类型的脑实质损伤其他类型的脑实质损伤（2）早产儿的白质损伤与脑组织神经元和胶质细胞发育特征密切相关。脑白质损伤并非单纯的白质受累，深部灰质和皮层、轴突同样受累，

2、是多种损伤的复合体，同时其结局也是多种损伤后发育的共同体现。早产儿早产儿脑白质脑白质损伤称为早产儿脑病损伤称为早产儿脑病（Encephalopathy of prematurityEncephalopathy of prematurity，EPEP）更）更合适合适（1）由于早产本身就是多因素作用的结果，所以与其相伴随的器官损伤也是多因素所致，脑白质损伤也常常合并出血性损伤，有时甚至是某些白质损伤的一种病理表现。早产儿脑病发生基础及其特点早产儿脑病发生基础及其特点胎脑发育的特点胎脑发育的特点1327 周脑体积增加，通过神经细胞、胶质细胞增殖迁移引起脑基本解剖脑基本解剖结构形成于结构形成于妊妊12

3、 12 周前周前脑细胞增殖脑细胞增殖第一个高峰第一个高峰在妊娠在妊娠3-63-6个个月时月时第二个高峰第二个高峰妊娠妊娠7-97-9个个月时妊娠后月时妊娠后期大脑主要期大脑主要是在原有基是在原有基础上建立功础上建立功能能少突胶质少突胶质细胞充当细胞充当重要角色重要角色前前三个阶段三个阶段均不具有完均不具有完整的产生髓整的产生髓鞘的能力鞘的能力。少突胶质细胞演变过程主要是从未髓鞘化的少突胶质细胞前体（ pre-OLs）转化为少突胶质细胞，形成神经轴突的髓鞘。少突胶质细胞系发育经历四个阶段少突胶质细胞系发育经历四个阶段成熟少突胶质细胞（Mature OL）未成熟少突胶质细胞（Immature OL

4、）前体少突胶质细胞前体少突胶质细胞（PremyelinatingPremyelinating OL OL）少突胶质细胞祖细胞少突胶质细胞祖细胞（OL progenitorOL progenitor）晚近的研究表明： 亚急性和慢性期脑白质损伤并没有少突胶质细胞数量的减少，而有大量的祖细胞和前体细胞的增殖，但它们分化和成熟能力丧失，不能产生髓鞘。这可能是白质损伤后不能修复的重要原因。影响皮层影响皮层神经元的增加，胶质细胞成熟神经元的增加，胶质细胞成熟，神经纤维，神经纤维投射，深部神经核团的投射，深部神经核团的生长生长早产儿出生后早产儿出生后弥补胎儿后期脑发育和追赶生长弥补胎儿后期脑发育和追赶生长无

5、完善的免疫系统无完善的免疫系统无完善的抗感染系统无完善的抗感染系统纠正胎龄足月生存环境巨变兴奋性氨基酸缺氧缺氧缺血缺血自由基炎症炎症因子因子等等正常脑发育正常脑发育偏离轨迹偏离轨迹轴突肿胀、断裂轴突肿胀、断裂脑部发育不良：髓鞘化障碍脑部发育不良：髓鞘化障碍远期后遗症发生远期后遗症发生脑室周围脑室周围白质软化白质软化血管解剖血管解剖因素因素上游机制上游机制下游机制下游机制OLs OLs 发育发育未成熟未成熟发育基础发育基础脑血流自脑血流自我调节能我调节能力差力差（2）脑室周围的深部白质，特别是视放射、听放射、半卵圆中心和侧脑室前角周围白质易损伤。深部白质的血供在早产儿为有限的长穿枝动脉，这些区域

6、是动脉的终末区；皮层下白质常为短穿枝动脉，它们之间缺少侧枝吻合。 早产儿动脉长穿支少，侧支循环少，脑白质血流量少早产儿5ml/100g.min足月儿10ml/100g.min（1）脑室周围白质区在早产儿中供血血管长，交通支少，为血管盲区，易发生缺血损伤；血管解剖因素（3）胎龄越小，脑室周围白质的静脉系统比动脉系统发育越完善，即胎龄越小越容易发生生发基质脑室内出血和白质损伤。 一般白质区的血流明显低于灰质区血流。当脑血流下降时，深部的白质最易遭受缺血性的损伤。 早产儿脑病是一连续的、动态的、多时段的、多方位的病理改变：主要包括早期脑白质水肿、丘脑、脑干、大脑皮质、基底核等多个部位损伤，髓鞘化异常

7、、神经传导通道异常、神经纤维受损以及脑容积变小等情况，不同时期病理、影像学表现不尽相同，且早产儿脑病在出现认知、行为能力障碍、癫痫等后遗症之前无特异临床表现，要及时诊断早产儿脑病并处理。MRI 序列中弥散张量成像可作为后期评价白质纤维发育的手段早产儿脑病影像学表现：早产儿脑病影像学表现：MRIMRI诊断诊断 早产儿脑病损伤早期，以组织水肿为主要改变出生34 周易为多发性软化灶，重者液化，同时脑内广泛性损伤最后脑容积减少，萎缩，发育障碍，脑室扩大、变形，脑外间隙和脑裂增宽。 Miller SP等方法（矢状面T1WI）：轻度：局灶型点状高信号，病灶3处，或病灶2mm中度：多灶点状或片状高信号，病灶

8、3处，或病灶2mm重度：病灶范围每侧大脑半球脑室周围白质5% 有些国家早产儿MRI检查的指征选择是超声检查异常者或胎龄小于28周；检查MRI时间在校正胎龄40周（Term-equivalent age，TEA）。首次检查时间最好在生后2周内完成，动态随访可以在校正胎龄40周或第一次检查完成后2周左右。 脑白质损伤的分度与评分 图4脑白质损伤分类：A、B、C分别为局灶性脑白质损伤T2WI、T1WI、DWI成像；D、E、F分别为广泛性脑白质损伤T2WI、T1WI、DWI成像；G、H、I分别为弥漫性脑白质损伤T2WI、T1WI、DWI成像。终末期的脑白质损伤MRI表现： 脑室周围白质容积减少 脑室不

9、规则扩张（方形化） 髓鞘发育落后和胼胝体明显变薄严重的脑白质损伤常伴有皮层发育落后（脑沟增深，脑外间隙增宽），基底节、丘脑和小脑体积减小。实际上，严重的早产儿缺氧缺血性脑损伤不仅累及白质，也同时累及基底节和丘脑。只不过是白质在早产儿更易发生损伤，具有选择易损性；当重度的缺氧缺血时也可以表现深部灰质和皮层受累，体现出损伤等级性。36周早产儿，重度产时窒息。MRI-DWI表现弥漫性白质损伤，丘脑损伤。二、围产期早产儿脑病危险因素孕母及社孕母及社会因素会因素妊娠期妊娠期高血压高血压疾病等疾病等致致IUGRIUGR能量不能量不足可导足可导致早产致早产儿脑容儿脑容量不足量不足缺氧缺血缺氧缺血引起脑损引起

10、脑损伤伤尚未发育尚未发育成熟的少成熟的少突胶质细突胶质细胞胞Pre-Pre-oLsoLs，自，自身对缺氧身对缺氧缺血非常缺血非常敏感敏感早产儿脑血早产儿脑血管的生理因管的生理因素及解剖因素及解剖因素、压力被素、压力被动性循环有动性循环有关关机械通气，机械通气，持续低碳持续低碳酸血症酸血症产前未使产前未使用糖皮质用糖皮质激素激素对于胎龄对于胎龄34 34 孕孕周的早产周的早产儿，应用儿，应用单一疗程单一疗程糖皮质激糖皮质激素治疗可素治疗可预防脑损预防脑损伤，但重伤，但重复用药并复用药并不能进一不能进一步降低脑步降低脑损伤发生损伤发生率率炎症反应炎症反应可抑制少突可抑制少突胶质细胞前胶质细胞前体分

11、化成熟，体分化成熟，促进星形胶促进星形胶质细胞的增质细胞的增殖殖产生多种致产生多种致炎因子及兴炎因子及兴奋性氨基酸奋性氨基酸代谢产物代谢产物少突胶质细少突胶质细胞对氧化应胞对氧化应激具有高度激具有高度易损性易损性感染感染临床上发生临床上发生感染时缺氧感染时缺氧缺血的可能缺血的可能性更大，这性更大，这两者可相互两者可相互增强，胎儿增强，胎儿和新生儿期和新生儿期的感染与持的感染与持续性的低血续性的低血压和削弱的压和削弱的血管调节功血管调节功能有关能有关脑血流波脑血流波动灌注低动灌注低生后生后24 h 24 h 内应监测其内应监测其血压及血气血压及血气分析，积极分析，积极纠正低血压、纠正低血压、低血

12、容量及低血容量及循环功能不循环功能不全，有助于全，有助于避免因缺血避免因缺血所致脑损伤所致脑损伤低碳酸低碳酸血症血症低碳酸低碳酸血症导血症导致血管致血管强烈收强烈收缩降低缩降低脑血流脑血流灌注压灌注压和脑血和脑血流量流量诠释脑损伤公认：低氧诠释脑损伤公认：低氧缺血和感染两大上游缺血和感染两大上游机制机制 低氧低氧、感染可出现脑血管痉挛，也可以刺激脑血管扩张，导致脑、感染可出现脑血管痉挛，也可以刺激脑血管扩张，导致脑血管自主调节功能受损，酸性代谢产物大量堆积，兴奋氨基酸堆积，血管自主调节功能受损，酸性代谢产物大量堆积，兴奋氨基酸堆积，脑组织缺血后出现再灌注损伤，氧自由基释放，这些因素最终导致脑组

13、织缺血后出现再灌注损伤，氧自由基释放，这些因素最终导致脑损伤脑损伤。广泛脑白质损伤与组织酸中毒的标志物广泛脑白质损伤与组织酸中毒的标志物乳酸水平升高有关乳酸水平升高有关引起引起早产儿脑损伤早产儿脑损伤的的三个下游机制三个下游机制氧自由基氧自由基的攻击的攻击兴奋性谷氨酸兴奋性谷氨酸的毒性作用的毒性作用小突胶质细胞小突胶质细胞激活后分泌细激活后分泌细胞因子作用胞因子作用神经神经损伤损伤神经细胞膜上的神经细胞膜上的NaNa+ +-K -K + +-ATP-ATP酶和酶和CaCa2+2+-Mg-Mg2+2+-ATP-ATP酶酶活性受损活性受损细胞内外离子细胞内外离子失衡、细胞内失衡、细胞内CaCa2+

14、2+ 超载超载神经细胞神经细胞水肿水肿兴奋性氨兴奋性氨基酸毒性基酸毒性自由基自由基增多增多病理性脂质病理性脂质过氧化反应过氧化反应 神经受损的危害神经受损的危害神经细胞膜破坏、信息不能传导、功能丧神经细胞膜破坏、信息不能传导、功能丧失失中枢神经系统损伤中枢神经系统损伤由于机械性损伤，导致出血、缺血、缺氧的损伤，它是短暂的、被动的、不可逆转的。原发性的损伤是不原发性的损伤是不能修复及改变的。能修复及改变的。原发性损伤原发性损伤继发性损伤继发性损伤由于能量代谢障碍、细胞水肿、钙离子超载、兴奋性氨基酸毒性及自由基的损害等引起的损伤。它是细胞水平、分子水平调节障碍的演变过程。是可阻止及预防的。是可阻止

15、及预防的。早产儿脑白质损伤治疗的循证医学进展早产儿脑白质损伤治疗的循证医学进展根据早产儿脑损伤发生的原因根据早产儿脑损伤发生的原因及其机制可能的干预措施及其机制可能的干预措施产前硫酸镁、糖皮质激素、抗生素、硫酸镁、糖皮质激素、抗生素、褪黑素、别嘌呤醇、褪黑素、别嘌呤醇、N-N-乙酰半乙酰半胱氨酸、一氧化氮合酶抑制剂、胱氨酸、一氧化氮合酶抑制剂、维生素维生素E E等等产后促红细胞生成素( Erythropoietin,EPO)及其衍生物、低温治疗、惰性气体、褪黑素、别嘌呤醇、神经营养因子、吸入一氧化氮、维生素E、托吡脂、消炎痛、细胞因子拮抗剂、细胞移植等1 1产前硫酸镁干预产前硫酸镁干预通过调节

16、兴奋性谷氨酸及其受体表通过调节兴奋性谷氨酸及其受体表达，抑制细胞因子的产生，抗氧化作达，抑制细胞因子的产生，抗氧化作用等抑制神经细胞凋亡；用等抑制神经细胞凋亡；抑制炎症反应和炎症介质释放，抑抑制炎症反应和炎症介质释放，抑制胎儿炎症反应综合征的发生制胎儿炎症反应综合征的发生提高子宫动脉的血流速率，改善胎提高子宫动脉的血流速率，改善胎儿脑血流，宫内暴露于硫酸镁的胎儿儿脑血流，宫内暴露于硫酸镁的胎儿生后脑血流速率也较高生后脑血流速率也较高硫酸镁的神经保护作用机制硫酸镁的神经保护作用机制 Rouse等发表的大样本量的双盲随机对照研究表明，硫酸镁治疗组和对照组的早产儿死亡和中重度脑瘫的联合发生率无统计学

17、差异，如剔除畸形导致的死亡，单独计算中重度脑瘫的发生率，则硫酸镁治疗组明显低于对照组(1.9%vs 3.5%，95%CI：0.320.95)。 Meta分析显示，硫酸镁可显著降低早产儿脑瘫发生率(RR=0.68；95%CI：0.540.87)，同时也降低了早产儿粗大运动障碍发生率(RR=0.61；95%CI：0.440.85)。Rouse DJ，Hirtz DG，Thom E，et al. A randomized，controlledtrial of magnesium sulfate for the prevention of cerebral palsy J. NEngl J Med，2

18、008，359(9)：895-905. 2010年加拿大妇产科医师协会(Society of Obstetricians and Gynae-cologists of Canada，SOGC)制定的 早产防治指南提出，对孕周32周的早产孕妇预防应用硫酸镁保护早产儿脑神经，建议产前硫酸镁负荷量46 g，2030 min内静脉滴入，维持量为12 g/h，直至分娩结束12 h。Crowther CA，Brown J，Mckinlay CJ，et al. Magnesium sulphatefor preventing preterm birth in threatened preterm labou

19、r J. CochraneDatabase Syst Rev，2014，8：CD001060 . 2012年美国妇产科医师协会(American Cogress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)和胎儿医学会将产前应用硫酸镁纳入早产指南，即对胎龄48 h，可引起孕妇和胎儿骨密度异常，钙、磷、镁代谢异常，需要继续研究合适的用药剂量与疗程。AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ACOGpracticebulletinno.127：ManagementofpretermlaborJ.ObstetGy

20、necol，2012，119(6)：1308-1317. 如面色潮红、恶心、头痛、乏力和视物模糊、低血压、心动过速等，因不良反应而终止治疗者明显增多，最小有效治疗剂量需探索。 动物实验显示，大剂量镁可诱导神经发育期小鼠脑细胞凋亡，大剂量镁可能对胎儿大脑有害，尤其在胎儿神经发育期。Dribben WH，Creeley CE，Wang HH，et al. High dose magnesiumsulfate exposure induces apoptotic cell death in the developing neonatalmouse brain J. Neonatology，2009，

21、96(1)：23-32.硫酸镁的不良反应2产后促红细胞生成素干预产后促红细胞生成素干预EPOEPO 神经保护机制神经保护机制促进抗凋亡基因表达和促凋亡基因的下促进抗凋亡基因表达和促凋亡基因的下调，抑制神经细胞凋亡；调，抑制神经细胞凋亡；血管新生有利于脑保护和脑损伤后的功血管新生有利于脑保护和脑损伤后的功能恢复，促血管新生是能恢复，促血管新生是EPOEPO发挥脑保护作用发挥脑保护作用；促进神经干细胞增殖以及向损伤区域迁促进神经干细胞增殖以及向损伤区域迁移，并促进向神经元和少突胶质细胞分化；移，并促进向神经元和少突胶质细胞分化；EPOEPO的抗炎作用：降低炎症细胞浸润及炎症细的抗炎作用：降低炎症细

22、胞浸润及炎症细胞因子的表达，对脑损伤有保护作用。胞因子的表达，对脑损伤有保护作用。早产儿应用EPO预防贫血的剂量一般是每次250500 U/kg，每周3次，疗程6周，未增加早产儿惊厥、出血、凝血或死亡的风险性。 但早期的动物实验显示，只有应用大剂量的EPO才具有明显的神经保护作用。KimSS，LeeKH，SungDK，et al. Erythropoietin attenuatesbraininjury，subventricularzoneexpansion，andsensorimotordeficitsinhypoxic-ischemicneonatalratsJ.JKoreanMedSci

23、，2008，23(3)：484-491.EPO EPO 用于早产儿的安全性用于早产儿的安全性 美国一项早产儿应用不同剂量EPO(500 U/kg、1000 U/kg和2500 U/kg，共3次静脉注射)的研究显示，大剂量EPO无明显不良反应。 德国的研究也证实早产儿应用大剂量EPO(3000 U/kg，共3次静脉注射)是安全的。 提示大剂量应用EPO防治早产儿脑病是可行的。Fauchre JC，Dame C，Vonthein R，et al. 2008. An approachto using recombinant erythropoietin for neuroprotection in

24、verypreterm infants J. Pediatrics，122(2)：375-382. 德国的一项长期回顾性研究证实，EPO能改善极低出生体质量早产儿的神经发育，在学龄期进行的整体发育评估和心理发育测评中均显示，EPO干预的极低体质量早产儿优于非EPO干预组，而且发现EPO对颅内出血的极低体质量早产儿具有神经保护作用，提示EPO对高危早产儿脑病有防治作用。AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists.ACOGpracticebulletinno.127：ManagementofpretermlaborJ.ObstetGynecol，2

25、012，119(6)：1308-1317.生后48 h给予EPO(400 U/kg，每周3次，至纠正胎龄34周)能够显著改善早产儿纠正胎龄1822月龄时的认知功能。LeuchterRH，GuiL，PoncetA，et al. Association between early administrationofhigh-doseerythropoietininpreterminfantsandbrainMRIabnormalityatterm-equivalentageJ.JAMA，2014，312(8)：817-824.OhlsRK，Kamath-RayneBD，ChristensenRD，e

26、t al. Cognitive outcomesofpreterminfantsrandomizedtodarbepoetin，rythropoietin，orplaceboJ.Pediatrics，2014，133(6)：1023-1030. 瑞典的一项以大剂量EPO(3000 U/kg，共3次)预防早产儿脑损伤RCT研究中期结果显示，EPO治疗组早产儿MRI脑白质损伤评分降低、脑室周围白质损伤和灰质损伤减轻，提供了EPO脑保护的影像学证据。早产儿早产儿大剂量应用大剂量应用EPOEPO时应时应监测：监测： 血压血压、红细胞和血红蛋白、血粘度、红细胞和血红蛋白、血粘度等等EPOEPO促进血管增

27、生促进血管增生ROP目前仍然没有明确的结论。因此用EPO防治早产儿脑病尤其是应用大剂量EPO时要特别注意眼底的检查EPO可引起红细胞增生、高血压、血液粘滞度增加有用EPO导致新生儿高血压的个案报道。由于EPO存在潜在不良反应，因此开发无造血功能但具有明确神经保护功效的EPO衍生物制剂。目前已在新生大鼠缺氧缺血脑损伤模型以及新生小鼠脑白质损伤模型中证明，两种EPO衍生物，去唾液酸EPO和氨甲酰基EPO，对脑损伤具有神经保护作用，且长期大剂量应用不会引起红细胞的增殖与分化。EPO衍生物对新生儿脑病的临床疗效正在评估中，目前尚无临床对照研究评价EPO衍生物对新生儿脑病疗效的报道。PatelNS，Na

28、ndraKK，ThiemermannC.Bench-to-bedsidereview：erythropoietinanditsderivativesastherapiesincriticalcareJ.CritCare，2012，16(4)：229.3 3EPO EPO 衍生物的神经保护作用衍生物的神经保护作用4 4 果糖果糖二磷酸钠二磷酸钠反馈机制激活磷酸果糖酶和丙酮酸激酶活性，促进糖酵解及旁路代谢使细胞内三磷酸腺苷和磷酸肌酸浓度增加促进钾离子内流，增强心肌收缩力，增加心输出量同时可抑制氧自由基释放，减轻心肌损害，促进血液循环，从而促进脑功能的恢复5 5 苯巴比妥苯巴比妥钠钠苯巴比妥钠 5

29、10 mg/(kg d)避免或减轻IVH的发生降低脑降低脑细胞代细胞代谢率谢率终止血终止血压的突压的突然升高然升高镇静和镇静和抗痉挛抗痉挛降低细降低细胞内外胞内外水肿水肿增加葡增加葡萄糖的萄糖的转运转运减少儿茶酚胺的释放降低颅降低颅内压内压大样本的临床研究大样本的临床研究显示：显示：早产儿出生后6 小时内给予苯巴比妥治疗, 其IVH发生率为15.6 %;6 12 小时或12 小时给药, IVH 发生率则分别增至32.8 %和44.9 % 预防早产儿IVH 的疗效与用药时机有密切关联, 出生后6 小时内使用对预防早产儿IVH 的效果最佳。 GMGM1 1 主要位于细胞膜外层主要位于细胞膜外层OC

30、 H2O HO HN HC - C H3OOOO HC H2O HOO HO HC H2O HOCH2CHCHNHCHO HCHC H3OC H3OOC H O HO HO HO HOOO HN HC H3OOO - N a +OO HO H神经酰胺唾液酸寡糖GMGM1 1是唯一能通过血脑屏障、嵌入神经细胞膜的外源性神经节苷脂！是唯一能通过血脑屏障、嵌入神经细胞膜的外源性神经节苷脂！6 神经节苷脂（Gangliosides）GM1除了作为细胞膜的组成成分外，还具有重要的生理功能，包括：促进神经分化，促进突触和轴突形成参与突触传递促进脑的高级功能，如学习、记忆等活动促进神经修复以每克组织中含有的

31、神经节苷脂水解后产生的唾液酸来衡量各种组织中的以每克组织中含有的神经节苷脂水解后产生的唾液酸来衡量各种组织中的GMGM1 1含量：含量：大脑灰质：3000-3500nmol大脑白质：1000-1250nmol肝脏：50-100nmol皮肤：30-35nmolRapport, M. M., 1981, in “Ganglioside in neurological and meuromuscular function, development and repair” Raven Press, New York. GMGM1 1的分布情况的分布情况 神经节苷脂存在于多种动物性食物中，如肉类、鱼、鸡

32、蛋和奶类，一些植物性食物，例如大豆也含有神经节苷脂。其中，乳汁是婴幼儿神经节苷脂的最佳来源。乳汁中的神经节苷脂存在于乳脂肪球膜上。出生后至2 岁大脑仍然处于轴突生长、突触及髓鞘形成的高峰时期，而这个时期神经节苷脂的来源主要是母乳或者配方奶粉。WANG 等研究了25 名死婴大脑中神经节苷脂的含量，其中母乳喂养儿大脑中神经节苷脂及糖蛋白结合的唾液酸要显著高于配方粉喂养儿( 32% vs 22%，P 0. 05) ，提示前者中枢神经系统的发育可能更优于后者。很多研究也证实母乳喂养儿的认知功能要高于配方粉喂养儿，并且这种优势可持续到8 18 岁。神经修复作用神经修复作用：促进受损神经元对神经营养因子的

33、反应，促进神经元修复神经保护作用神经保护作用：保护神经元免受损伤后的继发性损害促进促进神经重塑重塑给药给药2h2h后可通后可通过血脑屏障，过血脑屏障，4-8h4-8h后减半后减半嵌入细胞膜改善膜功能药物清除缓药物清除缓慢，主要通慢，主要通过肾脏排泄过肾脏排泄 降低降低MPOMPO（髓过氧化物酶）活性（髓过氧化物酶）活性GMGM1 1有效对抗自由基氧化有效对抗自由基氧化提高提高SODSOD（超氧岐化酶）活性（超氧岐化酶）活性GMGM1 1调控细胞凋亡基因调控细胞凋亡基因神经节苷脂神经节苷脂抑制谷氨酸抑制谷氨酸和和蛋白激酶蛋白激酶C C诱导的诱导的CNSCNS细胞损伤细胞损伤GM1有效拮抗神经毒性

34、 GMGM1 1特异性减轻特异性减轻脑水肿：脑水肿：通过恢复细胞膜上Na+-K+-ATP 酶活性， 减少细胞内水分，从而减轻细胞毒性水肿维持中枢神经细胞膜上酶的活性维持中枢神经细胞膜上酶的活性防止细胞内防止细胞内Ca2+Ca2+积聚、纠正离子失衡积聚、纠正离子失衡GMGM1 1保护中枢神经细胞保护中枢神经细胞GMGM1 1促进神经细胞再生促进神经细胞再生GMGM1 1提升内源性神经营养因子提升内源性神经营养因子活性活性显著显著增加再生神经传导增加再生神经传导速度速度（动物（动物实验）实验）增强内源性的神经生长因子增强内源性的神经生长因子促进神经芽再生轴突生长，促进神经芽再生轴突生长，恢复受损细

35、胞膜离子泵功能恢复受损细胞膜离子泵功能受体滥用依赖拮抗作用受体滥用依赖拮抗作用减轻自由基的损害减轻自由基的损害遏制细胞凋亡遏制细胞凋亡加强神经重构，恢复神经功能加强神经重构，恢复神经功能促进神经细胞生长促进神经细胞生长保护中枢神经细胞保护中枢神经细胞对抗自由基氧化对抗自由基氧化调控细胞凋亡基因调控细胞凋亡基因GM1 GMGM1 1的病变修复的病变修复机理机理GMGM1 1治疗脑、脊髓损伤患者的专家共识（治疗脑、脊髓损伤患者的专家共识（20102010年）年）中国急性缺血性脑卒中诊治指南中国急性缺血性脑卒中诊治指南20142014中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南（20132013版

36、）版）GMGM1 1相关相关推荐推荐 神经节苷脂的权威推荐神经节苷脂的权威推荐中国颅脑创伤临床救治指南中国颅脑创伤临床救治指南（第（第2 2版）版）单唾液酸四己糖神经节苷脂不良反应单唾液酸四己糖神经节苷脂不良反应 过敏性皮疹，以及寒战、发热、呕吐、胸闷、心悸、头昏、四肢厥冷、意识淡漠等等症状。 神经节苷脂类具有促进神经修复的作用，其能引发格林- 巴利综合征已被注意。匡培根 指出，在14 000 例使用神经节苷脂类治疗的患者中，至少20 例出现神经系统疾病，如侧索硬化症或格林- 巴利综合征。 意大利卫生当局 对神经节苷脂类的临床应用一直严加监督，只允许此药用于治疗糖尿病性神经病变和神经干损伤，禁

37、止用于各种自身免疫性疾病。 Landi等 报道了244 例神经节苷脂治疗后发生的格林- 巴利综合征，并估计应用神经节苷脂组导致格林- 巴利综合征的危险性比不用该药组增加近200 倍。 报道 称应用牛苷脂类，可发生急性运动性多发性神经病，发现病人血中抗神经节苷脂抗体水平较高。 注射用鼠神经生长因子（nerve growth factor ,NFG）是一种由2条118个氨基酸肽链组成生物活性蛋白，是中枢及外周神经系统分化、发育及维持功能所必需的一种类神经营养因子。NGF能直接并且全面的修复受损神经细胞，保护神经元存活，促轴突定向再生促髓鞘生成，促进有效连接恢复感觉、运动、认知功能。7 7 注射用鼠

38、神经生长因子注射用鼠神经生长因子 胚胎时期，脑内含量较多且分布较广泛。在脑内，海马处含量最多，余含量依次为大脑皮质、嗅球、基本前脑、小脑纹状体等，可作用于多种神经元。出生后含量逐渐下降，分布区域较前减少，成年时维持的水平相对较低。维持交感神经和感觉神经细胞的存活维持交感神经和感觉神经细胞的存活 、分化和成熟，、分化和成熟，而且能诱导突起定向生长而且能诱导突起定向生长脊髓损伤和轴突切断均能诱导脊髓运动神经元重新表达脊髓损伤和轴突切断均能诱导脊髓运动神经元重新表达NGF NGF 受体受体作用于自由基清除系统，使脑组织超氧化物歧化酶活性及抗氧化的活性作用于自由基清除系统，使脑组织超氧化物歧化酶活性及

39、抗氧化的活性增强，丙二醛的含量下降，使脑组织中自由基的蓄积降低增强，丙二醛的含量下降，使脑组织中自由基的蓄积降低诱导钙结合蛋白的表达，调节钙通道和钙排出系统的活化，减少诱导钙结合蛋白的表达，调节钙通道和钙排出系统的活化，减少 的内流，促进的的内流，促进的 排出，使细胞内排出，使细胞内 浓度保持相对稳定浓度保持相对稳定也能一定程度上抑制神经细胞的凋亡也能一定程度上抑制神经细胞的凋亡 早期生后给予神经生长因子，用.生理盐水稀释，大腿外侧中处交替肌内注射，支（次），为个疗程。 外源性神经生长因子作为一种大分子物质，不能透过血脑屏障，但研究发现，新生动物血脑屏障发育尚不完善，可透过血脑屏障。神经生长因

40、子 8 胞二磷胆碱能够改善患儿的意识能够改善患儿的意识状态和脑电图状态和脑电图在体内参与卵磷脂的生物合在体内参与卵磷脂的生物合成，使胆碱与甘油二酯结合，成，使胆碱与甘油二酯结合，促使卵磷脂的合成，而起改促使卵磷脂的合成，而起改变脑膜生理功能的作用变脑膜生理功能的作用能增强与意识有关的脑干网状能增强与意识有关的脑干网状结构功能，对锥体束起兴奋作结构功能，对锥体束起兴奋作用，促使受损的运动功能得以用，促使受损的运动功能得以恢复，但对锥体外系有抑制作恢复，但对锥体外系有抑制作用用改变脑血管张力，增加脑血流改变脑血管张力，增加脑血流量和耗氧量，增强细胞膜的功量和耗氧量，增强细胞膜的功能，改善脑代谢，并

41、有催醒作能，改善脑代谢，并有催醒作用。用。胞二磷胆碱为核胞二磷胆碱为核苷衍生物苷衍生物偶可引起头痛、头晕、痉挛、恶心、呕吐、厌食、发热及一过性低血压等 美国国立卫生研究院（）关于吸入治疗早产儿脑病的共识指出，吸入治疗对早产儿的存活及神经发育结局无益。NO 在多条信号通路中起重要作用，可直接作用于脑细胞或神经发育成熟过程，发挥其神经保护作用。Mestan等将不同程度围生期脑损伤早产儿，随机分为NO 组（采取NO吸入治疗）和对照组（采用安慰剂治疗），随访至岁时进行神经行为学评价，结果显示，NO组患儿的Bayley评分明显高于对照组，病死率和认知障碍发生率均较对照组低。Cole FS,Alleyne

42、 C, Barks JD,et al.NIH Consens State Sci Statements. NIH consensus development conference: Inhaled nitric oxide therapy for premature infants. 2010 Oct 29;27(5):1-34. 9 9 一氧化氮（一氧化氮（nitric oxidenitric oxide，）吸入治疗，）吸入治疗 发生脑缺氧缺血后，氧自由基大量增加，引起晚期线粒体受损，激活凋亡诱导因子进而导致晚期凋亡，因此运用自由基清除剂可能对大脑具有一定保护作用。10 10 自由基清除剂自

43、由基清除剂 Follett等的动物实验证明，谷氨酸受体拮抗剂喹喔啉-nitro-7-sulfamoylbenzo-(f)quinoxaline-2,3-dione,NBQX和托吡酯可与谷氨酸竞争靶位点，减轻兴奋毒性、 Kainaate激活电流和Ca2+内流，减轻少突胶质细胞的兴奋性毒性，阻止缺血性脑白质损伤.11 11 谷氨酸受体拮抗剂谷氨酸受体拮抗剂这些措施均仅针对早产儿脑病发病机制的某一方面，且多数为动物实验，尚具有局限性药品药品成分成分适应症适应症不良反应不良反应药代动力学药代动力学单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液（猪脑）单唾液酸四己糖神经节苷脂钠（2ml2ml：20mg20mg）血管性

44、或外伤性中枢神经系统损伤；帕金森病。少数病人出现皮疹反应，应建议停用。GM1顺利通过血脑屏障，2h在骨和脊髓达放射活性高峰，抑制病理性脂质过氧化，减少氧自由基的生成；脑苷肌肽注射液（家兔肌肉、牛脑）多肽、多种神经节苷脂、游离氨基酸等（2ml:6.4mg2ml:6.4mg多肽多肽+0.1mg+0.1mg唾液酸）唾液酸）中枢神经损伤和周围神经损伤。个别患者静点3-4小时出现发冷、体温略有升高、头晕、烦躁，个别可引起过敏性皮疹。未进行该项试验且无可靠参考文献；胞磷胆碱钠注射液胞磷胆碱钠急性颅脑外伤和脑手术后意识障碍。对人及动物无明显的毒性作用，偶有一过性血压下降、失眠、兴奋及发热等。迅速入血流，部分

45、通过血脑屏障进入脑组织，胆碱部分为良好的甲基化供体；（复方）依达拉奉注射液（茨醇）依达拉奉用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。急性肾功能衰竭、肝功能异常、血小板减少、弥漫性血管内凝血、过敏症等。自由基清除剂；小牛血去蛋白水解物注射液小牛血去蛋白水解物适用于脑缺血、脑痴呆、脑外伤及大脑功能不全等脑细胞代谢障碍性疾病偶有发热、皮肤潮热、皮疹、低血压休克等反应。尚不明确；几种常见神经保护剂几种常见神经保护剂12 12 外源性神经干细胞移植外源性神经干细胞移植 对严重早产儿脑损伤确实不能恢复者 可行外源性神经干细胞移植 研究显示，在新生动物干细胞移植的成功率明显高于成年动物

46、提示发育过程中的脑组织环境更有利于外源性神经干细胞的生长和增殖 脑出血后, 脑积水的发生主要与脑脊液吸收障碍有关。 据报道, 、级IVH 引起的脑积水的发生率分别为40 %和70 %, 常在颅内出血后15 70天内发生。 目前连续腰椎穿刺已成为治疗和预防早产儿颅内出血后脑积水的首选治疗措施, 其成功率可达到75 % 91 %。腰椎穿刺 通过早期连续腰穿放出积聚的血液与过量的脑脊液, 可降低脑室内压力, 防止因血块及炎性粘连引起脑脊液循环通路的阻塞, 减少因脑室内压力增高所引起的脑室周围缺血性损伤, 而且还可为脑脊液吸收途径的代偿性改变赢得时间, 避免被动的外科引流或终身分流术。 连续腰椎穿刺治

47、疗宜早、治疗间隔期宜短、放液量不宜过少、疗程宜足, 但要避免腰椎穿刺损伤。对于腰椎穿刺疗效欠佳的患儿, 可再联合应用减少脑脊液分泌的药物乙酰唑胺治疗。 综合国内外多家研究结果显示, 对严重IVH 早产儿积极采取预防脑积水的腰椎穿刺治疗大多可取得满意疗效。康复治疗可能是最有效的1.坚持不懈，定期治疗2.让家长有信心3.指导家长学会基本方法4.正确的方法 康复治疗康复治疗早产儿脑病的预防早产儿脑病的预防 产前使用糖皮质激素预防围生期感染 防止脑血流波动、维持正常脑血流灌注防止低碳酸血症对围产期感染的防治，以及维持胎儿和早产儿的稳定的脑血流动力学是最基本的防治白质损伤的原则。由于早产儿脑白质损伤病因的多样性、严重的囊性PVL越来越少见，而微小型和弥漫性白质损伤更多见。早产儿脑白质损伤管理早产儿脑病患儿的后期综合管理尤为重要早产儿脑病患儿的后期综合管理尤为重要智力运动发育评估视听感官功能检查是否惊厥等积极预防，减少、减轻早产儿脑白质损伤积极预防，减少、减轻早产儿脑白质损伤迄今为止，无治疗早产儿脑白质损伤迄今为止，无治疗早产儿脑白质损伤 的特效药物的特效药物痉挛性双下肢瘫痪比例减少，认知功能障碍、注意力缺陷和社会交际障碍成为预后的主要问题发育过程中存在的问题，需多学科协作，针对性地予以个体化治疗智能发育干预性训练，专业性的物理康复治疗、视听功能障碍的矫正、抗癫痫治疗等目的：最大程目的：