InsulinOralHypoglycemicAgents

1、chapter 37insulin & oral hypoglycemic agents栾海云栾海云 是遗传因素与环境因素相互是遗传因素与环境因素相互作用引起的内分泌代谢障碍性疾作用引起的内分泌代谢障碍性疾病。病。 其基本病理生理改变是由于其基本病理生理改变是由于胰岛素绝对或相对不足胰岛素绝对或相对不足引起糖、引起糖、脂肪、蛋白质以及继发的水、电脂肪、蛋白质以及继发的水、电解质代谢紊乱。解质代谢紊乱。 临床表现三多一少（多饮、临床表现三多一少（多饮、多食、多尿，体重下降）和高血多食、多尿，体重下降）和高血糖。糖。n1 型糖尿病型糖尿病n2 型糖尿病型糖尿病 包括肥胖型、非肥胖型包括肥胖型、非肥

2、胖型 近年来研究资料显示近年来研究资料显示： “当经济发展了，生活富裕了，当经济发展了，生活富裕了，饮食增多了，体力活动减少了，人饮食增多了，体力活动减少了，人体肥胖了体肥胖了糖尿病也就随之增多糖尿病也就随之增多了。了。” 从从25岁到岁到75岁，肌肉逐年减少，岁，肌肉逐年减少，由占体重由占体重47下降至占下降至占36；脂肪组；脂肪组织从占体重织从占体重20升至升至36。 营养相对增加，活动减少，营养相对增加，活动减少，脂肪增加，细胞肥大，胞膜上胰脂肪增加，细胞肥大，胞膜上胰岛素受体数目下降，有的细胞存岛素受体数目下降，有的细胞存在受体后缺陷，细胞对胰岛素敏在受体后缺陷，细胞对胰岛素敏感性下降

3、，导致感性下降，导致dm发生。发生。第一节第一节 胰岛素胰岛素ninsulininsulin：是胰岛：是胰岛b b细胞分泌的一种细胞分泌的一种多肽类激素多肽类激素，由，由a a、b b两条多肽链组两条多肽链组成。药用胰岛素由成。药用胰岛素由猪、猪、牛胰腺提取，牛胰腺提取，目前已目前已人工人工合成。合成。体内过程体内过程n口服无效需注射给药口服无效需注射给药,以前臂外侧和腹壁以前臂外侧和腹壁吸收快吸收快n 肝肾灭活肝肾灭活n严重肝功能不良能影响其灭活严重肝功能不良能影响其灭活药理作用药理作用1. 促进脂肪合成，促进脂肪合成，ffa和酮体生成和酮体生成，fa和葡萄糖转运和葡萄糖转运n由于糖代谢紊乱

4、由于糖代谢紊乱脂肪动员脂肪动员酮体酮体 （乙酰乙酸、羟丁酸、丙酮酸等）（乙酰乙酸、羟丁酸、丙酮酸等）酮症酮症酸中毒。酸中毒。n胰岛素：抑制脂肪分解，加速葡萄糖的利胰岛素：抑制脂肪分解，加速葡萄糖的利用用纠正以上症状纠正以上症状.糖原合成和贮存糖原合成和贮存,葡萄糖酵解葡萄糖酵解,糖异生糖异生 加速葡萄糖的利用加速葡萄糖的利用 增加葡萄糖的转运。增加葡萄糖的转运。 加速葡萄糖酵解和有氧氧化。加速葡萄糖酵解和有氧氧化。 促进糖原合成与贮存促进糖原合成与贮存 抑制糖原分解和异生抑制糖原分解和异生 抑制糖原分解抑制糖原分解 抑制甘油、氨基酸转变为糖原抑制甘油、氨基酸转变为糖原.氨基酸转运氨基酸转运 ，

5、蛋白质合成，蛋白质合成，蛋白质分解，蛋白质分解促进氨基酸进入细胞内促进氨基酸进入细胞内mrna蛋白质合成。蛋白质合成。.加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血量加快心率，加强心肌收缩力和减少肾血量（促进（促进k+内流）。内流）。胰岛素受体结构及信号转导示意胰岛素受体结构及信号转导示意图图 胰岛素受体有胰岛素受体有2个个亚基和亚基和2个个亚基构成，亚基构成， 亚基在胞外，含胰岛亚基在胞外，含胰岛素结合部位，素结合部位，亚基为跨膜蛋白，其胞内部分含亚基为跨膜蛋白，其胞内部分含tpk。受体被激活后，。受体被激活后， 亚基上的亚基上的tpk激活，导致胞内其它活性蛋白连续磷酸化反应，进而产激活，导致胞内其它

6、活性蛋白连续磷酸化反应，进而产生降血糖生物效应。生降血糖生物效应。临床应用临床应用一一 胰岛素注射剂胰岛素注射剂niddmnniddm经饮食控制或用降糖药未能控制经饮食控制或用降糖药未能控制n发生急性或严重并发症的糖尿病发生急性或严重并发症的糖尿病n合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病n细胞内缺细胞内缺k+制剂分类制剂分类1.速效胰岛素速效胰岛素2.中效胰岛素中效胰岛素3.长效胰岛素长效胰岛素4.单组分胰岛素单组分胰岛素二二 胰岛素吸入剂胰岛素吸入剂 是将重组胰岛素与适宜辅料制备的溶液是将重组胰岛素与适宜辅料制

7、备的溶液经喷雾干燥后得到，患者使用专用的吸经喷雾干燥后得到，患者使用专用的吸入器，将入器，将 雾化的胰岛素经口腔送人肺部，雾化的胰岛素经口腔送人肺部，达到给药目的。达到给药目的。不良反应不良反应1.低血糖反应低血糖反应2.过敏反应过敏反应3.胰岛素抵抗胰岛素抵抗4.脂肪萎缩脂肪萎缩 低血糖低血糖 表现：表现：轻轻 出汗、头晕、不安、饥饿、心率出汗、头晕、不安、饥饿、心率 重重 精神错乱、震颤、惊厥、昏迷精神错乱、震颤、惊厥、昏迷 原因：原因：胰岛素过量、未按时吃饭、吃饭过少、活胰岛素过量、未按时吃饭、吃饭过少、活动量动量 治疗：治疗：轻轻 吃点东西或喝点糖水吃点东西或喝点糖水 重重 立即静脉注

8、射立即静脉注射50葡萄糖葡萄糖过敏反应过敏反应表现：表现：局部局部 红肿、瘙痒、红斑红肿、瘙痒、红斑 全身全身 血管神经性水肿、荨麻疹血管神经性水肿、荨麻疹原因：原因：常用胰岛素是牛胰岛素，有抗原性；常用胰岛素是牛胰岛素，有抗原性； 制剂纯度低，有杂质制剂纯度低，有杂质治疗：治疗：轻症轻症 用抗组胺药用抗组胺药 重症重症 改换部位、换高纯度胰岛素改换部位、换高纯度胰岛素 机体对胰岛素的敏感机体对胰岛素的敏感性降低，性降低， 分为两型：分为两型： 急性耐受性急性耐受性 慢性耐受性慢性耐受性 由于并发感染、创伤等应激状态，血中由于并发感染、创伤等应激状态，血中抗胰岛素物质（如糖皮质激素）抗胰岛素物

9、质（如糖皮质激素）；或；或ph降降低时，减少胰岛素与受体结合；或酮症酸中低时，减少胰岛素与受体结合；或酮症酸中毒，体内产生酮体和脂肪酸毒，体内产生酮体和脂肪酸 ，外周组织对，外周组织对葡萄糖的摄取和利用葡萄糖的摄取和利用 治疗：治疗：消除诱因，调整酸碱、水电平衡，消除诱因，调整酸碱、水电平衡，增增大剂量大剂量 体内产生胰岛素抗体，或胰岛素受体内产生胰岛素抗体，或胰岛素受体数目体数目，或，或靶细胞膜上葡萄糖转运系统靶细胞膜上葡萄糖转运系统失灵失灵对抗胰岛素的作用对抗胰岛素的作用 治疗：治疗：可改用高纯度胰岛素可改用高纯度胰岛素 主要见于多次注射部位，高主要见于多次注射部位，高纯度制剂则很少见。纯

10、度制剂则很少见。 女性多于男性。女性多于男性。第二节口服降糖药第二节口服降糖药1.胰岛素增敏药胰岛素增敏药 罗格列酮罗格列酮2.磺酰脲类磺酰脲类 格列齐特格列齐特3.双胍类双胍类 苯乙福明苯乙福明4.4.葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖阿卡波糖5.5.餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 瑞格列奈瑞格列奈罗格列酮罗格列酮 rosiglitazone吡格列酮吡格列酮 pioglitazone曲格列酮曲格列酮 troglitazone环格列酮环格列酮 ciglitazone恩格列酮恩格列酮 englitazone药理作用药理作用1.改善胰岛素抵抗、降低高血糖改善胰岛素抵抗、降低高血糖2.改善脂肪

11、代谢紊乱改善脂肪代谢紊乱3.防治防治2型糖尿病心血管并发症型糖尿病心血管并发症4.改善胰岛改善胰岛b细胞功能细胞功能 改善胰岛素抵抗和降糖机制改善胰岛素抵抗和降糖机制1.1.活化的活化的ppar-ppar-，提高和改善胰岛素的，提高和改善胰岛素的敏感性敏感性2.2.增强胰岛素信号传递增强胰岛素信号传递 3.3.降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子- -的表达的表达4.4.改善胰岛改善胰岛b b细胞功能细胞功能5.5.增加基础葡萄糖的摄取和转运增加基础葡萄糖的摄取和转运临床应用：临床应用： 胰岛素抵抗、胰岛素抵抗、 2型糖尿病型糖尿病不良反应：不良反应： 嗜睡、肌肉和骨骼

12、痛、头痛、消嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。化道症状等。 曲格列酮曲格列酮在极少数高敏人群有明在极少数高敏人群有明显肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。显肝毒性，可致肝功能衰竭甚至死亡。甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 tolbutamide氯磺丙脲氯磺丙脲 chlorpropamide格列苯脲格列苯脲 glyburide格列吡嗪格列吡嗪 glipizide格列美脲格列美脲 glimepiride格列齐特格列齐特 gliclazide第一代第一代第二代第二代第三代第三代药理作用药理作用1. 降血糖作用降血糖作用 机制：机制： 刺激胰岛刺激胰岛b细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 降低血清糖原水平降低血清糖原

13、水平 增加胰岛素与靶组织结合能力增加胰岛素与靶组织结合能力 2. 抗利尿作用抗利尿作用3. 抗凝血作用抗凝血作用临床应用：临床应用： 胰岛功能尚存且单纯饮食控胰岛功能尚存且单纯饮食控制无效的制无效的 2型糖尿病型糖尿病；尿崩症尿崩症不良反应：不良反应： 皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、皮肤过敏、胃肠不适、嗜睡、神经错乱，也可致肝损害神经错乱，也可致肝损害 。 较严重者为持久性低血糖，较严重者为持久性低血糖，常因用药过量所致。常因用药过量所致。甲福明（二甲双胍）甲福明（二甲双胍） metformin苯乙福明（苯乙双胍）苯乙福明（苯乙双胍） phenformin药理作用药理作用降血糖的机制：降血糖的机制

14、：促进促进脂肪组织脂肪组织对葡萄糖的摄取对葡萄糖的摄取 降低葡萄糖在肠的吸收和糖原异生降低葡萄糖在肠的吸收和糖原异生抑制胰高血糖素的释放。抑制胰高血糖素的释放。降糖特点：降糖特点：1.1.双胍类双胍类 对胰岛功能完全丧失者有效对胰岛功能完全丧失者有效 对正常人无降血糖作用对正常人无降血糖作用2. 2. 磺酰脲类磺酰脲类 对胰岛功能尚存的有效对胰岛功能尚存的有效 对正常人有降血糖作用对正常人有降血糖作用临床应用：临床应用： 轻症轻症2型糖尿病，尤适用于肥胖及单型糖尿病，尤适用于肥胖及单用饮食控制无效者。用饮食控制无效者。不良反应：不良反应： 较为严重者有较为严重者有乳酸酸中毒乳酸酸中毒、酮血症，

15、、酮血症，另可发生恶心、腹泻、低血糖等。另可发生恶心、腹泻、低血糖等。-葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药- glucosidase inhibitors阿卡波糖阿卡波糖 acarbose 延缓糖的吸收，降低病人餐延缓糖的吸收，降低病人餐后血糖。可单独应用，也可与其后血糖。可单独应用，也可与其他口服降糖药合用。他口服降糖药合用。 1.1.作用：作用：与碳水化合物竞争同一酶与碳水化合物竞争同一酶延延 缓葡萄糖的吸收。缓葡萄糖的吸收。2.2.用用2 2型糖尿病人。型糖尿病人。3.3.不良反应：不良反应：胃肠道反应。胃肠道反应。瑞格列奈瑞格列奈 repaglinide 进餐前用药，口服吸收迅速，进餐前用药，口服吸收迅速，起效快，作用持续时间短