FDA对注射剂相关控制点与工程实践肖俊

1、肖俊北京药学会2007年会-制药工程组无菌药品fda - sterile product:one or more elements exposed to aseptic conditions and ultimately making up the sterile finished drug product.无菌产品无菌产品 = 药物药物 + 容器容器 + 封闭元素封闭元素通过通过:无菌工艺无菌工艺(aseptic process ap)终端灭菌终端灭菌 (terminal sterilization ts)nb:今天内容主要偏向于无菌注射产品生产的工程实践fda的无菌生产指南sterile

2、drug manufacturers should have a keen awareness of the public health implication of distributing a nonsterile product. poor cgmp conditions at a manufacturing facility can ultimately pose a life-theatening health risk to a patient无菌产品的质量要求无菌内毒素微粒化学交叉污染 灌装量灌装量灌装量 配液的浓度配液的浓度配液的浓度 冻干质量冻干质量冻干质量( ( (如果是冻

3、干产品如果是冻干产品如果是冻干产品) ) )污染源与处理方法non-viable(粒子等)-金属颗粒-衣服纤维设备, 衣服, 外部空气,水havc表面清洁&灭菌水纯化viable(微生物)-细菌-真菌人, 水,外部空气, 设备,器具,api, 赋形剂减少对关键区的干扰hepa无菌过滤蒸汽灭菌内毒素*-某些细胞壁残骸(常常是水的可生长粒子)湿润的设备或零部件包装容器和封闭件加热的naoh清洗高温(200度) *一般和空气中的带菌粒子无关关键点 (iso13408-1)steps which include handling by personnel of sterile product, imm

4、ediate or equipment are considered high risk proceduresany exposure of product to the environment or to a surface is considered a high risk procedure microbiological risks are frequently influenced by minor faults in handling or equipment design that are not easily recognized.关键点清洁灭菌后产品暴露在环境里的任何操做(传

5、送,灌装, 压塞,冻干进出箱,冻干,扎盖)清洁与灭菌, 去内毒素和过滤洁净环境人流与物流人(人的卫生,行为,人的数量)水, steam, 洁净空气关键点:人人是洁净车间里的最大污染源:操作人员:衣物,化妆品,头发,皮肤,个人生活方式 (革兰氏阳性菌,葡萄状球菌,棒状杆菌)1000/cm210,000/ml100,000/g每小时每人1,000,000人在三分钟里可产生人在三分钟里可产生 1,800,000 个粒子个粒子fda最为关心的(这里主要讲与工程实践相关的)1.设计理念 (qbd)2.平面布局3.hvac4.监控系统与bms5.gmp装修6.工艺流程 (与工程实践相关的)7.关键工艺设备

6、8.pw, wfi, ps9.洁净气体10.预防性维护v 模型validationurspqfrsoqddsiqprocurement,fabrication,delivery,installation,commissioning设计理念 (qbd)urs起草概念设计设计理念 (qbd)初步设计车间的平面布局apa 核心区核心区灭菌灭菌外外清清外清外清配液配液西林瓶西林瓶,胶塞胶塞,铝盖铝盖api更衣更衣更衣更衣人人普区普区过渡区过渡区洁净区洁净区车间的平面布局房间大小要合理 (足够的空间给消毒灭菌和顺畅的人流和物流在上面的基础上, apa区要尽量小有利于无菌洁净区的保持和控制设备的布局要保证

7、物流顺畅和减少产品暴露及暴露时间, 以及减少人的干预核心区人员数越少越好.车间的平面布局:功能区的洁净度100,000(10,000)局部保护(100)10,00010,00010,00010010,00010,000 (100)10,00010,000 (100)transfer1,000100(或包好/密封)1,0001001,000100-密封100,000100tp(无菌生产) st (终端灭菌)tpst药液,容器和封闭元素无菌低的生物负载不一定无菌药液,容器和封闭元素等灭菌出箱1万级 + 100级(或包好或密封)十万级 + 或100级(或包好或密封)灌装和压塞1万级 + 100级十万

8、级 + 或100级扎盖十万级+100级十万级 + 或100级车间的平面布局class100-iso5-class a3520/m3 0.5um0.45 m/s 20%层流车间的平面布局:不同洁净区的分隔 相邻的不同级别区之间压差:10-15pa. 开门时,空气:高级别-低级别区 相同级别时, apa的压力要大于相邻的区 apa与普通区的压差12.5pa 压差要监控和报警, 报警要有记录车间的平面布局: 物流防止交叉污染和环境污染最好单向流. 同时双向流: airlock, door interlocks, indicator lights, alarms废物要有in-process stora

9、ge防止mix-ups和人流分开车间的平面布局: 物流关键物流 1 物料从非洁净区到洁净区仓库仓库外清外清缓冲区缓冲区洁净区洁净区包材包材/api人人人人车间的平面布局: 物流关键物流 2 灭菌后的胶塞/器具/铝盖到使用点关键物流 3 产品半压塞后到冻干机关键物流 4 冻干装出箱关键物流 5 清洁后的胶塞/器具/铝盖到灭菌箱关键物流 6 无菌过滤后的药液到灌装机车间的平面布局: 人流示意图缓冲换鞋脱衣穿洁净衣脱衣车间的平面布局: 人流fda:the number of personnel in an aseptic processing room should be minimizedthe

10、flow of personnel should be designed to limit the frequency with which entries and exits are made to and from an aseptic processing room and significant, its critical areapersonnel intervention should be minimized. to do this: 100% weight check, cip/sip, automationprohibition of (non-emergency) pers

11、onnel entrance/exit into a clean area, except through the controlled gowning change areahvac:需考察关键的gmp环境参数产品特性(吸水性,毒性,)环境要求(粒子数和菌落数)层流方式和流速房间的气流组织温度(212)湿度(35%-65%)压差换气次数hvac:其它的参数气流组织要保证房间无空气死角自净时间噪音,热量员工保护程度hvac: dilution displacementdisplacement层流层流dilutionturbulenthvac: dilution displacementdilu

12、tion 层流结构 流速(0.45m/s20%) 防止污染物带进层流(如人等) 层流保护距离hvac: 影响气流组织的因素风口(送/回)的位置,数量,方式房间大小设备及布局人流物流物理隔离保护操作过程操作人数hvac: 影响气流组织的因素隧道烘箱hvac: 房间压差 (ispe baseline)-10 pa15 pa12.5 palife cycle costshvac: 换气次数和自净时间ispe:如果从1万级恢复到1百级: 20 次/小时, 14min 30 次/小时, 9minhvac:核心区层流全部层流全部层流 vs 局部层流局部层流hvac: hepa 过滤器过滤效率过滤效率: 9

13、9.97%泄漏率泄漏率: 0.01%泄漏测试泄漏测试: 一年两次一年两次在热烘箱的在热烘箱的hepa过滤器过滤器: 干热烘箱和燧道烘箱干热烘箱和燧道烘箱hvac: 过滤效率过滤效率 vs 泄漏测试泄漏测试过滤效率过滤效率: at least 99.97% for 0.3um泄漏测试泄漏测试: 0.01% in the submicron size rangex过滤效率过滤效率: using mono-dispersed of 0.3 um泄漏测试泄漏测试: dispersed aerosol in the submicron size range, including a sufficient

14、 number of particulates at approximately 0.3 umhvac: 水平层流 vs 垂直层流被污染区被污染区hvac:物理隔离(restricted access barrier systems-rabs)产品保护 vs 操作人员保护隔离装置隔离装置:rabs 被动型rabs 主动型isolatorhvac: 系统设计 初效终端hepa99.97%中间中间hepa 99.97%safe changehepa20%fresh airhvac:系统设计gep: 回风(75%-80%) 交叉污染-多功能厂房 产品污染的空气对操作员工和维修保养员工的健康影响回风过

15、滤器-safe change type中间过滤器: hepa (99.97%) 或 中效 (50%) ?hepa过滤器位置: 在一个过滤后空气不再有污染可能的位置. 终端过滤器hvac:系统设计 - ahu加湿: ps去湿: 应把condensate排尽. 以防微生物生长风管: 结露排风/新风口: 位置 (风方向影响)待机状态: 只保持压差还是包括温湿度控制?hvac:系统设计 - ahu防止交叉污染部份回风的区域全排的区域不同级别的区域,多个ahuhvac: 现场监控与bmsplc, dcs, scadaptrhapc报警微生物video观察windowgmp和非gmp区装修吊顶 (技术夹层

16、)wall地面回风wall门pass-through window传递窗照度噪音其它设备的确定(v model)1.urs 的起草(capacity, control, function, gmp)2.市场调查与评估, 正确判断供应商的介绍3.招标和招标评估(冻干机技术apple-to-apple比较.doc)4.材质证明与gmp文档的提供5.与制造商一起确定urs最后版本6.审核制造商的frs,dds和p&id7.fat8.sat9.验收(commissioning)10.iq/oq/pq关键工艺设备: 无菌过滤器气体过滤器: 空气, 压缩空气, n2, co2,气体要求:无油(无油泵+过滤

17、)无菌(0.22um)干燥(去水份)关键工艺设备: 无菌过滤器基本要求:关键工艺设备: 无菌过滤器药液的无菌过滤器(0.22um)与药液的兼容性吸附药品的评估确定多少预过滤器(+2um 或+ 0.45um)redundant 考虑: 两个0.22um平行完整性测试:使用前和使用后,最好是在线测sip在100级下组装安装的位置(很重要)关键工艺设备: 无菌过滤器sip 示意图示意图p5psid关键工艺设备: 无菌过滤器sip 入口入口去储罐去储罐旁通阀旁通阀关键工艺设备: 无菌过滤器sip过滤器的位置condensate bleeds关键工艺设备: 无菌过滤器sip无菌移动储罐abc下水道steam / 配液steam呼吸过滤器呼吸过滤器药液无菌过滤器药液无菌过滤器关键工艺设备: 洗瓶机清洗工位,数目和速度水循环和温度, 耗量确认点: dye residue - 1ppb nacl 没agcl 和 电导率1umho 水珠判断超声波 vs 非超声波直线式 vs 旋转式关键工艺设备:隧道烘箱温度均匀性 (整个灭菌段) 6logbowie&dick testautomatic leak test不同装载有不同灭菌程序控制记录系统卸载与灭菌后的运送保护autoclave.xlspw/wfi/ps: 水的质量标准pwwfiuspepuspep电导率1.3us/