糖尿病痛性神经病变的发病机制和治疗

1、近年来在儿童或青少年中近年来在儿童或青少年中2型糖尿病的流行呈引人注目地增高型糖尿病的流行呈引人注目地增高2型糖尿病成型糖尿病成为为年年轻轻人日益增人日益增长长的威的威胁胁 糖尿病并发症糖尿病眼底糖尿病眼底病病变变适适龄龄成人成人失明的失明的主要原因主要原因糖尿病糖尿病肾肾病病终终末期末期肾肾病的主要原因病的主要原因糖尿病外周糖尿病外周神神经经病病变变非非创伤创伤性下肢截肢的主要原因性下肢截肢的主要原因心血管疾病心血管疾病 中中风风增加增加2-4倍的心血管倍的心血管死亡和中死亡和中风风diabetes care 2010; 33: 2285-93末梢、末梢、对对称性、多神称性、多神经经病病变变

2、 (dspn) 50% of dm与与视视网膜病网膜病变变和和肾脏肾脏病病变变相关相关严严格血糖控制可以格血糖控制可以预预防微血防微血管并管并发发症症慢性高糖的暴露是慢性高糖的暴露是脑血管病变脑血管病变的危险因素的危险因素糖尿病伴糖尿病伴发发疾病疾病 (ihd, cvd, pvd, obesity, nephropathy, dr,bp, ldl, a1c 烧烧灼感灼感 电击电击/针针刺痛刺痛 深部痛深部痛 感感觉迟钝觉迟钝 麻木麻木 末梢、末梢、对对称性称性 夜夜间间加重加重 体位性低血体位性低血压压 心心脏脏自主神自主神经经病病变变 胃胃轻瘫轻瘫 腹泻腹泻 便秘便秘 尿失禁尿失禁 性功能障

3、碍性功能障碍 出汗出汗 足足溃疡溃疡 感染感染 截肢截肢 跌倒跌倒 上肢症状上肢症状. 运运动动症状症状.diabetes uk “putting feet first” .uk/documents/professionals/education%20and%20skills/footcare-pathway.0212.pdf英国糖尿病学会推荐每年进行足部检查英国糖尿病学会推荐每年进行足部检查足部足部检查应检查应脱鞋和袜子脱鞋和袜子检查检查足部畸形的部位足部畸形的部位检查检查出出现现胼胝的部位胼胝的部位寻寻找找溃疡溃疡的征象的征象询问询问以往是否有以

4、往是否有溃疡溃疡检查检查足背动脉波动足背动脉波动外周神外周神经经的的检查检查(10g 单丝单丝或振或振动觉动觉)检查检查鞋袜鞋袜询问询问是否出是否出现现神神经经痛痛“阳性阳性”症状症状持续性烧灼样痛或钝痛持续性烧灼样痛或钝痛阵发性电击样刺痛阵发性电击样刺痛 感觉异常感觉异常(痛性感觉异常痛性感觉异常)诱发痛诱发痛 (痛觉过敏痛觉过敏, 痛觉超敏痛觉超敏)“阴性阴性” 症状症状 (感觉或痛觉缺失感觉或痛觉缺失)麻木麻木痛觉减退痛觉减退, 痛觉丧失痛觉丧失感觉迟钝感觉迟钝, 感觉缺失感觉缺失dpn的诊断的诊断: 病史病史临临床床评评估估: 总结总结 病史病史体征体征感感觉觉症状症状运运动动症状症状

5、功能障碍功能障碍评评估估排除其它原因排除其它原因导导致的神致的神经经病病变变原因原因感觉神经反射检查感觉神经反射检查振振动觉动觉轻轻触触觉觉针针刺刺觉觉10g 尼尼龙单丝检查龙单丝检查评评估鞋袜估鞋袜 dpn的诊断的诊断疑似疑似dpn dpn的症状的症状或或体征体征可能可能dpndpn的症状的症状和和体征体征确诊确诊dpndpn 的症状或体征及和神经传导检查的症状或体征及和神经传导检查异常异常多伦多糖尿病神经病变专家共识多伦多糖尿病神经病变专家共识 tesfaye et al. diabetes care 2010; 33: 2285-93nc-stat dpn 检查检查 检测步骤和临床用途检

6、测步骤和临床用途 检测时间少于检测时间少于1分钟分钟 包括包括4个步骤个步骤 临床益处临床益处早期检测早期检测协助诊断协助诊断评估病变程度评估病变程度强化血糖控制的意义强化血糖控制的意义改善足部护理改善足部护理为医生提供参考为医生提供参考加强患者教育加强患者教育鉴别诊断鉴别诊断% ngt i-ifg i-igt ifg+igt new dm known dm n=577 n=55 n=183 n=46 n=62 n=177bongaerts et al., diabetes care 2012; 35: 1891-3糖尿病神糖尿病神经经病病变变在糖尿病前期和糖尿病在糖尿病前期和糖尿病的流行情况

7、的流行情况% unawarei-ifg i-igt ifg+igt new dm known dm n=55 n=183 n=46 n=62 n=177% with pnp6%15%24%16%22%bongaerts et al., diabetes care 2013; 36: 1141-6无感知的糖尿病神无感知的糖尿病神经经病病变变在糖尿病前期和糖在糖尿病前期和糖尿病患者非常流行尿病患者非常流行sheffield 调查调查: 精神精神情感障碍情感障碍enjoymentof lifesleep mobilitynormalworkrecreationalactivitiessocialac

8、tivitiesgeneralactivitymoodrelationsself-care%糖尿病痛性神糖尿病痛性神经经病病变变影响日常活影响日常活动动慢性疼痛可导致睡眠慢性疼痛可导致睡眠障碍，而睡眠障碍也障碍，而睡眠障碍也可对疼痛造成不利影可对疼痛造成不利影响响心理症状和慢性心理症状和慢性疼痛显著相关疼痛显著相关慢性疼痛中常见的恶性三角关系慢性疼痛中常见的恶性三角关系argoff. clin j pain. 2007;23:15-22; nicholson and verna. pain med. 2004; 5(s1):s9-s27; 睡眠障碍睡眠障碍心理症状心理症状功能损伤功能损伤疼痛疼

9、痛相关的相关的tesfaye et al. n engl j med 2005; 352: 341-50总总胆固醇胆固醇甘油三甘油三酯酯bmi糖尿病病程糖尿病病程hba1c变变化化hba1c吸烟吸烟高血高血压压odds ratios (95% ci)n=1101 with type 1 dm; fu: 7.30.6 yrs 6789101112初诊的初诊的2 2型糖尿病患者表皮内的神经纤维密度型糖尿病患者表皮内的神经纤维密度和腓感觉神经传导速度和腓感觉神经传导速度和腓感觉神经动作电位和腓感觉神经动作电位ienfd (fibers/mm)*3536373839404142434445464748

10、4950腓感觉神经腓感觉神经传导速度传导速度*腓感觉神经腓感觉神经动作电位动作电位456789101112*ziegler et al., ada, 2012糖尿病神经病变的病因外周神外周神经经的解剖的解剖controldpn1. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:126674在糖尿病神在糖尿病神经经病病变变中有髓鞘的神中有髓鞘的神经纤维经纤维缺失缺失通过显微镜观察糖尿病患者：通过显微镜观察糖尿病患者：神经活检显示毛细血管呈闭塞状态神经活检显示毛细血管呈闭塞状态糖尿病神经病变微血管受损dpndiabetic control1. cameron na

11、, et al. diabetologia. 2001;44:197388bmendo.controldpn1. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:126674糖尿病神糖尿病神经经病病变变微血管异常vein毛毛细细血管血管闭闭塞塞导导致致动动静脉分流静脉分流已确诊已确诊dpn的血流受损的血流受损正常正常确诊确诊dpn1. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:126674.静脉静脉糖尿病神经病变的发病机制1. eaton s, et al. lancet. 2001;358:356.糖尿病受糖尿病受损损可能

12、更多的原因可能更多的原因d+nndppl周围灰质体积周围灰质体积 (ml)control vs. neuropathy (p=0.016)diabetic control vs. neuropathy (p=0.07)脊髓萎缩脊髓萎缩40455055606570交叉区域交叉区域 (mm2)hvno dnpainless dn健康对照组健康对照组 vs.伴有伴有dsp的糖尿病患者（的糖尿病患者（p=0.016）不伴有不伴有dsp的糖尿病患者的糖尿病患者vs.伴有伴有dsp的糖尿病患者（的糖尿病患者（p=0.07）eaton s, et al. lancet. 2001;358:35-619101

13、0eaton s, et al. lancet. 2001;358:35-6健康对照组健康对照组不伴有不伴有dsp的糖尿病患者的糖尿病患者伴有伴有dsp的的糖尿病患者糖尿病患者diabetic controlneuropathy1. 临临床特征床特征2. 电电生理生理检查检查3. 定量感定量感觉检测觉检测 (qst)1. cameron na, et al. diabetologia. 2001;44:19731988; 2. tesfaye s, et al. diabetologia. 1993;36:12661274.痛性神痛性神经经病病变变与非痛性神与非痛性神经经病病变变cheng e

14、t al., j pain. 2013 may 16. published on linepainful dpnpainful dpnpainful dpnpainless dpn痛性与非痛性神痛性与非痛性神经经病病变变相比相比较较：增多的：增多的轴突再生轴突再生和和肿胀肿胀外周神外周神经经的激活的激活导导致中枢的致中枢的过过度度兴奋兴奋i外周神外周神经经iiiiiivvvixxiviiviii后根神后根神经经脊髓脊髓aaa/c下丘下丘脑脑thalamus糖尿病痛性和非痛性神糖尿病痛性和非痛性神经经病病变变下丘下丘脑脑血流的差血流的差别别selvarajah et al diabetes ca

15、re 2011外周神经兴奋外周神经兴奋组织损伤组织损伤神经损伤神经损伤触摸痛触摸痛周围刺激周围刺激阈值降低阈值降低自发活性增加自发活性增加感受野扩大感受野扩大痛觉过敏痛觉过敏自发性疼痛自发性疼痛中枢敏感化中枢敏感化(脊髓脊髓, 髓上髓上,皮层皮层)伤害伤害症状症状萎缩萎缩感觉丧失感觉丧失神经丧失神经丧失tesfaye et al. diabetes care (in press)糖尿病伴糖尿病伴发发疾病疾病 (ihd, cvd, pvd, obesity, nephropathy, dr,bp, ldl, a1c burning shooting/stabbing deep aching dy

16、sesthesias asleep numbness distal/symmetric nocturnal-exacer infection amputation falls upper limb symp. motor symp. foot ulceration糖尿病神经病变的发病机制糖尿病神经病变的发病机制高血糖高血糖转运自由的金属离子转运自由的金属离子自氧化自氧化糖基化终末产物糖基化终末产物内源性清除剂内源性清除剂活性氧化产物活性氧化产物糖尿病糖尿病多元醇多元醇旁路旁路血脂异常血脂异常必需脂肪酸代谢障碍必需脂肪酸代谢障碍神经病变神经病变dagpkc aiietnopgi2edhf血管功能

17、血管功能障碍障碍 神经和神经节神经和神经节血流血流神经内膜缺氧神经内膜缺氧缺血缺血/再灌注再灌注a-v shuntingonoo- cameron et al., diabetologia, 2001; 44:1973-88pkc 抑制剂抑制剂aris抗氧化剂抗氧化剂a-硫辛酸硫辛酸亚油酸亚油酸gladgla花生四烯酸花生四烯酸glaage抑制剂抑制剂ace-i., arbc-肽肽ziegler et al., diabetic med, 2004;21:114-21-20-10010203040 -硫辛酸试验硫辛酸试验根据下肢神经损伤评分根据下肢神经损伤评分(nis-ll)进行评估进行评估d

18、cct/edic reduced incidence of dpn following previous intensive treatment (“metabolic memory”)gde et al., n engl j med 2003; 348: 383-93steno type 2 study: 7.8 yr follow-upeffects of multifactorial intervention on progression of neuropathy and microangiopathybp 130/80hba1c 6.5%tc50% 疼痛缓解疼痛缓解, 这就是事实这就

19、是事实!临床上我们仍需继续努力改善糖尿病神经病的疼痛症状临床上我们仍需继续努力改善糖尿病神经病的疼痛症状第二第二恢复或改进功能的测定恢复或改进功能的测定, 生活质量生活质量, 睡眠和情绪睡眠和情绪疼痛和功能是很难改善疼痛和功能是很难改善治疗应该缓解疼痛和希望随后改善功能治疗应该缓解疼痛和希望随后改善功能如果功能无法随后改善，出现残余疼痛时，应尽可能的采取措如果功能无法随后改善，出现残余疼痛时，应尽可能的采取措施来帮助患者恢复功能施来帮助患者恢复功能神经痛的治疗:总的原则确定合适和有效的药物用于每位患者；每一位患者需要个体化治疗，根据有效性和副反应来仔细地选择药物的剂量；药物应从小剂量和滴定剂量

20、开始，应使用一段较长的时间（尤其在老年人）；使用一种简易的评估功能的测量工具来观察对治疗的效果。神经痛的治疗神经痛的治疗:总的原则总的原则评估伴发病的临床状况，年龄，睡眠情况和情绪，指导选择合适的药物考虑药物之间的相互干扰考虑患者的日常生活和喜好使用一种简易的筛查工具来检测疼痛的缓解程度，睡眠，情绪和个体的功能反应 神经痛的治疗神经痛的治疗:总的原则总的原则关注患者对选择治疗的关心和希望，包括 获获益和副作用益和副作用 为为什么什么选择选择个体化治个体化治疗疗 应对应对的策略的策略包括患者决定处方药物和如何坚持服用n血糖接近正常血糖接近正常 (hba1c 67%)1,2 n三环类抗抑郁药三环类

21、抗抑郁药/ssri1n抗惊厥药抗惊厥药1,2n卡马西平卡马西平n加巴喷丁加巴喷丁n曲马多曲马多, 羟考酮羟考酮1,3,4 n利多卡因静脉注射利多卡因静脉注射/口服美西律口服美西律1n外用辣椒素外用辣椒素, ntens、 针刺疗法、针刺疗法、escs等等 1,6escs = 脊髓电刺激脊髓电刺激; isdn 消心痛消心痛; ssri 选择性选择性5-羟色胺再摄取抑制剂羟色胺再摄取抑制剂; tens = 经皮神经电刺激经皮神经电刺激1. tesfaye s, kempler p. diabetologia. 2005;48:8057. 2. backonja m, et al. jama.1998

22、;280:18316. 3. gimbel js, et al. neurology. 2003;60:92734. 4. watson cp, et al. pain. 2003;105:718. 5. rayman g, et al. diabetes care. 2003;26:26978. 6. tesfaye s, et al. lancet. 1996;348:1696701.痛性糖尿病神经病变的治疗（截至痛性糖尿病神经病变的治疗（截至2003年）年）1n抗抑郁抗抑郁药药n度洛西汀度洛西汀 indicated for painful dpn (emea, fda)n venlafa

23、xinen抗惊厥药抗惊厥药 n 普瑞巴林普瑞巴林 indicated for painful dpn (emea, fda, japan)n topiramaten oxcarbazepinen lamotriginen sodium valproaten lacosamide治疗糖尿病痛性神经病变新的药物治疗糖尿病痛性神经病变新的药物(20032013)snri = serotonin noradrenaline reuptake inhibitor botulinum toxin vegf gene transfer actovegin sativex (cannabis) tapenta

24、dol (fda) -硫辛酸硫辛酸糖尿病痛性神经病变的治疗很多的问题：很少的回答？目前的治疗不能提供令人满意的疼痛的缓解目前的治疗不能提供令人满意的疼痛的缓解n哪一种药物是最佳的一线药物哪一种药物是最佳的一线药物?n哪一种药物是最佳的一线联合药物哪一种药物是最佳的一线联合药物?n对对于于单药单药治治疗疗，什么是，什么是临临床意床意义义的的缓缓解。如果解。如果药药物有效，我物有效，我们们需要多久才能看到效果？需要多久才能看到效果？n换药换药或或联联合合?n根据根据药药物不同的机制物不同的机制进进行早期行早期联联合或合或试试用用单药单药最大最大剂剂量？量？ 试着来回答相关的临床问题:“对于那些疼痛

25、不缓解的患者，对于那些疼痛不缓解的患者，增加目前推增加目前推荐的一线单药治疗剂量或联合另一种推荐的荐的一线单药治疗剂量或联合另一种推荐的药物是更好的选择？药物是更好的选择？”度洛西丁度洛西丁 60mg + 普瑞巴林普瑞巴林 300 vs. 度洛西丁度洛西丁120 or普瑞巴林普瑞巴林600 combo-dn-study:primary end-point强化治疗期强化治疗期(8 周周)pregabalin 300mg/day: n=403度洛西汀度洛西汀 60mg/day: n=401普瑞巴林普瑞巴林 300mg/day: n=403度洛西汀度洛西汀120 mg/day: n=74度洛西汀度洛

26、西汀60mg/day普瑞巴林普瑞巴林 300mg/day n=75普瑞巴林普瑞巴林 300mg/day度洛西汀度洛西汀60mg/day: n=95普瑞巴林普瑞巴林600mg/day: n=99联合用药组联合用药组单药高剂量组单药高剂量组无效（疼痛缓解无效（疼痛缓解(30%）初始治疗期初始治疗期vs入组：入组：n=1074随机化：随机化：n=811随机化和治疗：随机化和治疗：n=804简明疼痛调查随着时间的简明疼痛调查随着时间的24小时平均疼痛评分小时平均疼痛评分初始初始治疗治疗次要评价指标次要评价指标: bpi-msf度洛西汀度洛西汀 (60 mg/day) vs. 普瑞巴林普瑞巴林(300

27、mg/day)度洛西汀度洛西汀普瑞巴林普瑞巴林lilly data on file.tesfaye s, wilhelm s et al (submitted)度洛西汀度洛西汀普瑞巴林普瑞巴林初始治疗期（周）初始治疗期（周）ls均值（均值（95%ci）bpi平均疼痛评平均疼痛评分分联合治疗联合治疗 vs. 单药治疗单药治疗主要评价指标主要评价指标: bpi-msf简明疼痛调查随着时间的的简明疼痛调查随着时间的的24小时平均疼痛评分小时平均疼痛评分强化强化治疗治疗lilly data on file.tesfaye s, wilhelm s et al (submitted)联合治疗联合治疗单药

28、治疗单药治疗强化治疗期（周）强化治疗期（周）ls均值（均值（95%ci）bpi平均疼痛评分平均疼痛评分 如果每一个治疗都无效，还有 哪些方法？脊髓刺激0102030405060708090100background painpeak painoffoffononvas scorep0.01p0.01使用脊髓电刺激，随访三年患者tesfaye s, et al. lancet. 1996;348:1696-701焦虑焦虑抑郁抑郁愤怒愤怒恐惧恐惧丧失自信丧失自信心理因素心理因素痛性痛性dpn的疗效受到多种因素影响的疗效受到多种因素影响cva = 脑血管意外脑血管意外; ihd = 缺血性心脏疾病缺血性心脏疾病; pvd = 周围血管病变周围血管病变.对治疗缺乏疗效对治疗缺乏疗效 为什么为什么? ? 失业失业婚姻不和谐婚姻不和谐孤立孤立丧失社会地位丧失社会地位焦虑焦虑抑郁抑郁愤怒愤怒恐惧恐惧丧失自信丧失自信社会因素社会因素心理因素心理因素cva = 脑血管意外脑血管意外; ihd = 缺血性心脏疾病缺血性心脏疾病; pvd = 周围血管病变周围血管病