配液、灌封系统清洁验证报告

1、厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第1页共26页大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁验证报告厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第2页共26页1 验证目的 32 验证范围 33 验证组织成员及职责 34 验证方法 45 验证周期 146 工作表 157 附表 25

2、8 最终审核和批准 259 变更历史 26厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第3页共26页1验证目的确保生产的药品适用于预定的用途，符合产品注册标准，并不使患者承受平安、质量和疗效风险。降低成 品检验无法预防的生产过程内部固有的风险。从而验证清洁程序的合理性、有效性和稳定性。本次验证的 原因，根据生产流程及生产需求变更过滤设备而进行清洁验证，确认变更后的设备清洁后无前品种活性成 分污染及清洁剂残留污染。2验证范围2.1验证适用范围

3、适用于大容量注射剂含冲洗剂 *线配液、灌封系统所用设备、管道、过滤器材等的清洁验证。2.2验证依据?验证主方案?药品生产验证指南?中国药典2021年版?3验证组织成员及职责部门姓名职务验证职责综合行政部质量官理负责人负责验证方案的审核与批准；负责验证的协调工作， 以保证本验证方案规定工程的顺利实施；负责验证数 据及结果的审核；负责验证报告的审核与批准综合行政部生产管理负责人负责验证方案及验证报告的审核与批准生产部部长负责验证方案及报告的起草；负责监督方案的实施； 按验证方案对有关人员进仃培训职员设备部部长助理确保设备正常运行；确保仪器、仪表的校正在合格范 围内；设负责备维护、维修。质量管理部部

4、长负责验证过程监督，方案的审核，确保按批准的方案 执行；负责核对和本验证方案有关的设备验证报告； 供给商确实认、审计及评价；负责对工艺验证实施过 程中出现的变更和偏差的评价和处理部长助理监督验证实施QA负责验证过程的取样，监督清洁按拟定方案实施中心化验室副主任负责确定本验证方案的检验方法；负责本验证方案所 需检验的技术支持和指导厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第4页共26页QC负责本验证方案涉及的微生物限度、细菌内毒素、不 溶性

5、微粒的检验、总有机碳检验的准备及测试工作， 并提供检验记录，填写相关验证报告。大容量注射剂车间总工艺负责培训SOP相关文件，复核相关检验数据并填写相 关验证报告，协调、实施本验证方案配料冈位负责设备的清洗，填写清洁记录工艺员负责监督设备清洁按验证方案程序执行，负责验证所 需文件、仪器仪表的检查与核对。4验证方法4.1人员培训4.1.1 目的确保验证人员熟悉本方案，能够准确地执行本方案而不会产生错误。4.1.2 确认步骤在验证实施前，由二分厂生产部对所有参与验证的人员进行方案的培训，培训应该有记录。4.1.3 记录确认结果记录到工作表1 “人员确认。4.2 文件确认4.2.1 目的生产该品种所需

6、的标准操作规程已得到审核和批准。4.2.2 确认步骤在验证开始前，确认在本次工艺验证中将要用到的设备操作规程、工艺、检验操作规程均已得到批准。4.2.3 记录确认结果记录到工作表2 “文件确认4.3 验证所需仪器仪表确认4.3.1 目的确保本次验证中所涉及设备上的仪器仪表及检验用仪器仪表已经行了校验，且是在经过允许的校验有效期 内。4.3.2 确认步骤检查仪器仪表校验记录及其校验合格证，确定仪器仪表经过校验，且都在校验期内、校验结果为合格。4.3.3 记录确认结果记录到工作表3 “仪器仪表确认4.4 设备设施确实认厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注

7、射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第5页共26页4.4.1 目的确保验证所需公用系统设施、设备符合工艺要求。4.4.2 确认步骤确保验证所需公用系统设施、设备符合工艺要求。4.4.3 记录确认结果记录到工作表4 “生产设施、设备确认。4.5 验证样本的选择4.5.1 大容量注射剂含冲洗剂*线生产的品种及药物溶解性4.5.1.1 大容量注射剂含冲洗剂*线目前共生产9个品种，配料、灌封系统多产品共线生产。4.5.1.2 清洁产品的分组及活性成分的浓度及溶解性根据药物的特性，将车间产品清洁分成2组：第一组为生产前配

8、液、灌封系统清洗水不加依地酸二钠络合管道金属离子；第二组为生产前配液、灌封系统清洗水加依地酸二钠络合管道金属离子。4.5.1.2.1第一组制剂浓度及活性成分的溶解性品种制剂规格活性成分的溶解性氯化钠注射液250ml : 2.25g500ml : 4.5g1000ml : 9g氯化钠易溶于水、甘油，微溶于乙 醇、液氨；不溶于浓盐酸。生理氯化钠溶液250ml : 2.25g500ml : 25g氯化钠易溶于水、甘油，微溶于乙 醇、液氨；不溶于浓盐酸葡萄糖氯化钠注射液250ml :葡萄糖12.5g与氯化钠2.25g500ml :葡萄糖25g与氯化钠4.5g500ml :葡萄糖25g与氯化钠2.25g

9、 1000ml :葡萄糖50g与氯化钠9g葡萄糖易溶于水；氯化钠易溶于 水、甘油，微溶于乙醇、液氨；不 溶于浓盐酸葡萄糖注射液250ml : 12.5g250ml : 25g500ml : 25g500ml : 50g葡萄糖易溶于水乳酸钠林格注射液250ml :孚L酸钠0.8g、氯化钠1.5g、 氯化钾 0.1g、氯化钙(CaCl2?2H2O) 0.0675g (BP)250ml :乳酸钠0.775g、氯化钠1.5g、 氯化钾 0.075g、氯化钙(CaCl2.2H2O) 0.05g (USP)氯化钠：易溶于水、甘油， 微溶于 乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。氯化钾：易溶于水和甘油，难溶于 醇，不溶

10、于醚和丙酮。氯化钙：水中极易溶解，在乙醇中 易溶。500ml :乳酸钠1.6g、氯化钠3g、氯 化 钾 0.2g、氯化钙(CaCI 2.2H2O) 0.135g (BP)500ml :乳酸钠1.55g、氯化钠 3g、 氯化钾0.15g、氯化钙(CaCl2.2H2O) 0.1g (USP )乳酸钠：能与水、乙醇或甘油任意 混合复方氯化钠注射液250ml :氯化钠 2.15g，氯化钾 0.075g , 氯化钙 0.0825g ( USP )500ml :氯化钠4.3g，氯化钾0.15g , 氯化钙 0.165g (USP )500ml :氯化钠4.25g ,氯化钾0.15g , 氯化钙0.165g

11、氯化钠：易溶于水、甘油， 微溶于 乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。氯化钾：易溶于水和甘油，难溶于 醇，不溶于醚和丙酮。氯化钙：水中极易溶解，在乙醇中 易溶。平衡盐冲洗液500ml :氯化钠 2.63g、葡萄糖酸钠 2.51g、醋酸钠 1.84g、氯化钾 0.185g、 氯化镁0.15g氯化钠：易溶于水、甘油， 微溶于 乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。氯化钾：易溶于水和甘油，难溶于 醇，不溶于醚和丙酮。氯化镁：溶于水(放出大量热)、乙 醇、丙酮、醋酸、甲酸、阱、吡啶 和乙酰胺，不溶于醚。醋酸钠：易溶于水，微溶于乙醇， 不溶于乙醚。葡萄糖酸钠：极易溶于水，略溶酒 精，不溶于乙醚。甘油果糖氯化钠注射液250ml

12、 :甘油25g，果糖12.5g，氯化 钠 2.25g甘油：和水任意比互溶。果糖：果糖极易溶于水，尤其在热 水中的溶解度极大。氯化钠：易溶于水、甘油， 微溶于 乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。厂木一*限公司*Pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第6页共26页文件编号：VR-*版本号/修订次：01/00第6页共26 页4.5.122第二组制剂浓度及活性成分的溶解性品种制剂规格活性成分的溶解性甲硝唑氯化钠注射液250ml :甲硝唑0.5g与氯化钠 2.25g甲

13、硝唑：在乙醇中略溶，在水或二厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第7页共26页氯甲烷中微溶，在乙醚中极微溶解。氯化钠：易溶于水、甘油， 微溶于 乙醇、液氨；不溶于浓盐酸。4.5.2 验证样本选择根据上述分析，第一组活性成分均为为水溶性，以生产品种浓度最大的葡萄糖注射液500ml : 50g 作为目标化合物，实施清洁验证；第二组以甲硝唑氯化钠注射液 250ml :甲硝唑0.5g与氯化钠2.25g作为目标 化合物，实施清洁验证。本次验证

14、验证第一组，以葡萄糖注射液500ml : 50g作为目标化合物。4.6验证时间的安排本次验证实施日期：*年*月*日4.7 验证内容4.7.1 清洁标准操作4.7.1.1 清洁程序分组4.7.1.1.1 同品种更换批次、不同品种注：下一品种包含上一品种全部成分更换时。4.7.1.1.2 同品种连续生产，每天生产结束清洁。4.7.1.1.3 更换品种注：下一品种不包含或不完全包含上一品种全部成分、同品种连续生产72小时、停产48小时及以上恢复生产前，按即将生产的产品分组进行清洁。4.7.1.1.3.1 生产第一组产品前进行清洁。4.7.1.1.3.2 生产第二组产品前进行清洁。4.7.1.1.4

15、重大检修，根据清洁情况，确定是否钝化，按更换品种程序进行清洁。4.7.1.1.5 特殊情况随时清洁。4.7.1.2 有效期：清洁消毒有效期48小时。4.7.1.3 合格标准4.7.1.3.1 配料罐及灌封系统清洗后罐内壁、搅拌桨、进料口、出料口应清洁、光亮、目测无污迹，外表 面清洁、光亮、无污迹。4.7.1.3.2 卫生泵、过滤器内壁、进料口、出料口应清洁、光亮、无污迹，无存水。外外表清洁、光亮、 无污迹。4.7.1.3.3 清洁消毒后，淋洗水微生物限度cfu/100ml，细菌内毒素V 0.125 EU/ml。4.7.1.4 清洗剂及络合剂种类：注射用水、0.1mol/L的NaOH溶液、0.1

16、mmol/L的HCI溶液、万分之二依地酸二钠溶液。4.7.1.5 消毒剂种类：75%的乙醇溶液、0.1mol/L的NaOH溶液。4.7.1.6 清洁工具：灭菌后的洁净布。厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第8页共26页4.7.1.7 清洁时限：浓配系统预清洁应在浓配结束6小时内完成，浓配系统彻底清洁应在浓配结束24小时内完成。稀配及灌封系统清洁应在灌封结束6小时内完成。4.7.1.8 清洁程序4.7.1.8.1 同品种更换批次、不

17、同品种注：下一品种包含上一品种全部成分更换时的清洁。4.7.1.8.1.1 更新生产及设备状态标识牌内容至清洁状态。4.7.1.8.1.2 将剩余在稀配过滤器和管道中的药液用压缩空气吹入灌注机高位槽，灌装高位槽中药液时， 不断调整灌装设置，确保灌装装量在工艺要求范围内。4.7.1.8.1.3 用洁净布蘸取纯化水擦拭各配药罐和输送管道外壁及其附件等。4.7.1.8.1.4 更新生产及设备状态标识牌内容。4.7.1.8.2 同品种连续生产，每天生产结束的清洁。4.7.1.821 更新生产及设备状态标识牌内容至清洁状态。4.7.1.822 出料完成后，翻开卫生泵泵头排污口阀门，收集泵头内残留药液，废

18、液收集后，关闭泵头阀 门废液放在不锈钢废物桶中，传出洁净区交综合局部类处理4.7.1.8.2.3 钛棒清洗：在生产结束后翻开钛棒下排污口，将钛棒中积液收集放入收集桶中，拆开钛棒壳，取出钛棒，将钛棒放入洁净的不锈钢桶中运至器具清洗间，用不锈钢料铲将钛棒壳中残存的药用炭铲出， 并入收集桶。钛棒壳中残存的少量药用炭用注射用水冲洗，通过钛棒下排污口排出。用不锈钢料铲将沾附 在钛棒上的药用炭铲下，并入收集桶中，交综合部处理。用注射用水冲洗钛棒外外表，分别用注射用水、 压缩空气交替反冲吹每根钛棒2分钟，气水交替冲洗三次，目测钛棒外外表无积炭，冲洗水澄清，流畅，再将钛棒安装到钛棒罐中，上好钛棒壳，参与输药系

19、统清洗。4.7.1.8.2.4 终端滤芯完整性检测：药液灌装完毕，将滤芯在线整套按?大容量注射剂过滤器完整性测试标准操作规程?文件号：* 检测滤芯完整性合格，滤芯起泡点应?相应产品终端滤芯泡点，假设不合格，全天产品做报废处理，取出滤芯，进行单根测试，不合格滤芯做报废处理。4.7.1.825配药罐及灌封输药系统的清洗4.7.1.825.1 清洗流程图厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第9页共26页4.7.1.825.2 每天生产结束

20、后用注射用水在线清洁6次，每次在浓配罐参加500L注射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，循 环清洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌封头处排放，关闭灌注头的气动阀，分别开启配料罐、 钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.2.5.3 清洗完毕开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，关闭配料罐上的呼吸器阀门，开启配料罐 及滤芯罐上的压缩空气，将配料罐及过滤器中残存的水分吹

21、至无水分流出，灌注机高位槽中的清洗水排放 干净。关闭配料罐及滤芯罐的放液阀，关闭压缩空气阀门。4.7.1.8.2.5.4 用洁净布蘸取纯化水、消毒液擦拭各配药罐和输送管道外壁及其附件等。4.7.1.825.5更新生产及设备状态标识牌内容。4.7.1.8.3 更换品种下一品种不包含或不完全包含上一品种全部成分、同品种连续生产三天、停产48小时及以上，生产第一组产品前的清洁。4.7.1.8.3.1 4.7.1.8.2.1 至 4.7.1.8.2.4 的操作4.7.1.8.3.2 用注射用水在线清洁2次配料灌封系统，每次在浓配罐参加 500L注射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5

22、-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，循环清厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第10页共26页洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌封头处排放，关闭灌注头的气动阀，分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.3.3 在浓配罐参加1000L注射用水，参

23、加4kg氢氧化钠，搅拌溶解，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，开启浓配罐的卫生泵，将浓配罐中的氢氧化钠溶液打入稀配罐约500L。关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，分别开启浓配、稀配的循环喷淋系统，用氢氧化钠溶液循环清洗30分钟，关闭浓配、稀配的循环喷淋系统。开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的氢氧化钠溶液打入稀配罐，将氢氧 化钠溶液从灌注机灌注头处排放，关闭灌注头的气动阀，分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将 残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，氢氧化钠溶液交综合部处理。4.7.1.8.3.4 用注射用水在线清洁 2次配料灌封系统，每次在浓配罐参加 500L注

24、射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，循环清洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌封头处排放，关闭灌注头的气动阀。分别开启配料罐、钛棒 罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.3.5 在浓配罐参加1000L注射用水，参加 9ml浓盐酸，搅拌均匀，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，开启浓配罐的卫生泵，将浓配罐中的盐酸溶液打入稀配罐约500L。关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，

25、分别开启浓配、稀配的循环喷淋系统，用盐酸溶液循环清洗 30分钟，关闭浓配、稀配的循环系统。开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的盐酸溶液打入稀配罐，将盐酸溶液从灌注机灌注头处排放，关闭灌注头的气动阀。分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配 料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.3.6 用注射用水在线清洁 6次配料灌封系统，每次在浓配罐参加 500L注射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，

26、循环清洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌封头处排放，关闭灌注头的气动阀。分别开启配料罐、钛棒 罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.3.7 清洗完毕开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，关闭配料罐上的呼吸器阀门，开启配料罐 及滤芯罐上的压缩空气，将配料罐及过滤器中残存的水分吹至无水分流出，灌注机高位槽中的清洗水排放 干净。关闭配料罐及过滤器的放液阀，关闭压缩空气阀门。4.7.1.8.3.8 检测浓配罐、稀配罐、钛棒罐、滤芯罐排放口及灌注机灌封头处的清洗水PH值、电导率与相应管道注射用水 PH值、电导率相同，细菌内毒素、总有机碳、不溶

27、性微粒、可见异物符合规定。4.7.1.8.3.9 用洁净布蘸取纯化水、消毒剂擦拭各配药罐和输送管道外壁及其附件等，用洁净布蘸取消毒 剂擦拭灌注机外壁及灌注机台面。4.7.1.8.3.10 更新生产及设备状态标识牌内容。4.7.1.8.4 更换品种下一品种不包含或不完全包含上一品种全部成分、同品种连续生产三天、停产48小时及以上，生产第二组产品前的清洁。厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第11页共26页4.7.1.841 更新生产及

28、设备状态标识牌内容至清洁状态。4.7.1.842 重复 4.7.1.8.3.1 至 4.7.1.8.3.4 的操作。4.7.1.843 在浓配罐参加1000L注射用水，参加9ml浓盐酸，参加0.2Kg依地酸二钠，搅拌溶解，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，开启浓配罐的卫生泵，将浓配罐中的盐酸溶液打入稀配罐约500L。关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，分别开启浓配、稀配的循环喷淋系统，用盐酸溶液循环清洗30分钟，关闭浓配、稀配的循环系统。开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的盐酸溶液打入稀配罐，将盐酸溶液从灌注机灌注头处排放。分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，将残存的清洗水排放，关

29、 闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.4.4 用注射用水在线清洁 6次配料灌封系统，每次在浓配罐参加 500L注射用水，开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，开启浓配罐至稀配罐之间的所有阀门，将浓配罐中的清洗水打入稀配罐，关闭浓配罐至稀配罐之间的所有阀门。开启稀配罐的自循环喷淋及滤芯循环系统，循环清洗5-10分钟，将稀配罐中的清洗水从灌注机灌注头处排放，分别开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口， 将残存的清洗水排放，关闭配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口。4.7.1.8.4.5 清洗完毕开启配料罐、钛棒罐、滤芯罐的排放口，闭配料罐上的呼吸器阀门，开启配料罐及 滤芯

30、罐上的压缩空气阀门，将配料罐及过滤器中残存的水分吹至无水分流出，灌注机高位槽中的清洗水排 放干净。关闭配料罐及过滤器的放液阀，关闭压缩空气阀门。4.7.1.846检测浓配罐、稀配罐、钛棒罐、滤芯罐排放口及灌注机灌封头处的清洗水PH值、电导率与相应管道注射用水 PH值、电导率相同，细菌内毒素、总有机碳、不溶性微粒、可见异物符合规定。4.7.1.8.4.7 用洁净布蘸取纯化水、消毒剂擦拭各配药罐和输送管道外壁及其附件等，用洁净布蘸取消毒 液擦拭灌注机外壁及灌注机台面。4.7.1.8.4.8 更新生产及设备状态标识牌内容。4.7.2 取样4.7.2.1 取样工具：经清洗灭菌的具塞250ml输液瓶。4

31、.722取样点的选择：在清洁过程中，排液口的阀门处、灌封头处较难清洁，以上述点为取样点。取样地点分别为：卫生泵泵头、浓配罐、稀配罐、钛棒罐、滤芯罐、灌注机排放口。4.7.2.3 取样方法的选择4.7.2.3.1 淋洗水法4.7.2.3.2 外表擦拭法4.7.2.3.3 模拟清洁回收率应大于90%4.7.2.3.4 淋洗水法回收率实验4.7.2.3.4.1 准备一洁净的316L不锈钢板，用1.0ml的移液管吸取葡萄糖注射液(500ml : 50g)1.0ml，均匀涂抹于不锈钢板上，涂抹面积25cm2，自然晾干，7小时后进行清洁。4.7.2.3.4.2 用注射用水淋洗不锈钢外表2次，每次15ml，

32、收集淋洗水。4.0 用0.1mol/L 氢氧化钠溶液淋洗不锈钢外表1次，每次 15ml，收集淋洗水。厂木一*限公司*Pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第12页共26页4.1 用注射用水淋洗不锈钢外表2次，每次15ml，收集淋洗水。4.2 用O.1mmol/L盐酸溶液淋洗不锈钢外表1次，每次15ml，收集淋洗水。4.7.2.3.4.6 用注射用水淋洗不锈钢外表6次，每次15ml，收集淋洗水。4.7.2.3.4.7 将淋洗水合并，定容至 200ml，

33、精密量取1.0ml，参加50ml容量瓶中，参加新鲜的注射用水， 定容，摇匀，精密量取 1.0ml，参加100ml容量瓶中，参加新鲜的注射用水，定容，摇匀，作为样品溶液。4.7.2.3.4.8 取1.0ml葡萄糖注射液(500ml : 50g )，参加100ml容量瓶中，参加新鲜的注射用水，定容，摇匀，精密量取1.0ml，参加100ml容量瓶中，参加新鲜的注射用水，定容，摇匀，精密量取1.0ml，参加100ml容量瓶中，参加新鲜的注射用水，定容，摇匀，作为对照溶液。4.7.2.3.4.9 依照?Sievers 500RL总有机碳(TOC)分析仪操作规程?进行操作，分别检测淋洗水样品及 对照溶液的

34、TOC含量。淋洗水样品TOC : *ppb 对照溶液 TOC : *PPb*回收率=X100%=95.5%*4.7.2.3.5 配料罐首次清洁验证，黑光灯实验说明，喷淋球能全部覆盖配料罐的内外表，本次验证不采用 外表擦拭法。4.7.2.3.6 通过上述实验，采用淋洗水法回收率清洁，回收率大于90% ,本次清洁验证取样采用淋洗水法。4.7.2.3.7 取样方法：取样前排放清洗水30秒以上，用取样瓶接取样点之水，冲洗瓶内2次，每取样点装取所需水量10瓶(250ml/瓶)，立即加塞密封。4.7.3 检测方法4.7.3.1 目测法4.7.3.2 PH值测定法4.7.3.3 电导率测定法4.7.3.4

35、微生物限度检测法4.7.3.5 可见异物检测法4.7.3.6 不溶性微粒检测法4.7.3.7 内毒素检测法4.7.3.8 清洗水中药物活性成分残留检测方法及标准确实定4.7.3.8.1 活性成份残留量计算本次验证选取品种葡萄糖注射液(500ml : 50g )为能量及体液补充剂，没有明确治疗剂量设定，不含有高活性、高敏感性成分，故不计算日最低治疗剂量千分之一限度，直接采用10ppm的限度标准作为活性成份残留量检测的标准厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本

36、号/修订次：01/00第13页共26页根据残留限度标准计算取样淋洗水中活性成份浓度限度淋洗水中活性成份浓度限度10ppm x下批品种生产最小批量x回收率取样淋洗水总量x平安因子10ppm x *x*=4.0ppm*注：清洁后生产产量最大、批量最小的氯化钠注射液250ml : 2.25g ，最小批量*瓶*L 4.7.3.8.2 对照品溶液的制备：精密称取无水葡萄糖原料40mg/湿品含量x 0.91 含葡萄糖40mg ，置100ml容量瓶中，加注射用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1.0ml，置100ml容量瓶中，加注射用水稀释至刻度，摇匀，配制成 4.0ppm的溶液，备用。4.7.3.8.3 取样及

37、检测方法配液灌封系统清洁消毒后，在浓配罐参加注射用水约500L ,开启浓配罐的自循环喷淋及钛棒循环系统，循环清洗5-10分钟，翻开浓配罐至稀配罐的阀门，将浓配罐中注射用水打入稀配罐约250L。分别开启浓配罐、稀配罐自循环喷淋系统，循环清洗5-10分钟，再将浓配罐中清洗水打入稀配罐，清洗水从灌注机灌注机灌注头处排放。各取样点取样前排放清洗水30秒以上，用无菌输液瓶从各取样点取清洗水10瓶/取样点，每瓶250ml，密封。立即检测性状、可见异物、PH、电导率，并送化验室检测不溶性微粒、微生物限度、细菌内毒素、TOC。其中TOC检测分别取淋洗水样品及对照品溶液，用新鲜注射用水稀释 40倍5200 依照

38、?Sievers 500RL总有机碳TOC 分析仪操作规程?进行操作，检测淋洗水样品及对照品溶液的TOC含量。4.7.4 可接受标准控制工程接受标准物理指标目测配液系统内外表光洁，无可见残留物清洗水性状无色的澄明液体清洗水PH同相应管道注射用水 PH清洗水电导率同相应管道注射用水电导率清洗水可见异物不得检出微生物限度需氧菌总数w 2CFU/100ml内毒素 10um微粒不得过20粒/ml厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第14页共

39、26页 25um 微粒不得过 2粒/ml清洗水检测结果汇总表见工作表5。4.7.5 结论确认人：日期：复核人：日期：4.8 偏差处理验证过程中发现的所有偏差，记录在生产过程偏差处理表中，由QA人员进行审批和批准解决方案及其实施结论。发现偏差或疑心可能存在偏差时，应立即对可疑偏差记录进行调查，直至确认该偏差发生的位置和原因， 再对偏差进行分析。该偏差是否为正常情况所允许的，在可接受范围内的，是否对验证结果有影响。如对 验证结果有影响，那么需要对该偏差进行修正，再对修正过的验证结果进行评估，对于无法修正的或修正后 也无法评估影响的偏差，甚至更严重的情况那么需要重新实施验证。对于验证实施过程中发现的

40、偏差必须进行记录和分析。并将偏差描述及纠正措施等记录于工作表6 “偏差报告。5验证周期5.1此次验证有效期为 3年。5.2发生以下情况时需进行再验证，验证合格前方可继续使用。引入新产品或取消现有产品。5.2.2 设备、生产工艺或清洁规程变更。5.2.3 清洁/污染设备保存时间变更。5.2.4 清洁剂变更。5.2.5 产品处方变更。厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第15页共26页6工作表目录描述页数工作表1人员确认1工作表2文件确

41、认1工作表3仪器仪表确认1工作表4生产设施、设备确认1工作表5清洗水检测结果汇总表3工作表6滤芯起泡点检测结果汇总表1工作表7葡萄糖注射液模拟清洁记录1工作表8偏差报口1本次确认活动填写工作表共9页厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第16页共26页工作表1人员确认目的参与此方案的操作人员及 QA、QC人员均都已经过培训， 熟悉此方案的内容， 且直接与药品接触的人员均已经过健康体检，具有职工健康档案。步骤确认所有执行本方案的人员均在

42、?人员培训登记表?中签字并进行了方案的 培训并确认直接与药品接触人员的健康档案是否符合要求。是否有员工健康档案是否已经过培训是否是 否结论合格不合格确认人/日期复核人/日期备注：厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第17页共26页工作表2文件确认序号文件名称文件编号是否可用与已批准1大容量注射剂*线配药及灌封输药系统清洁消毒标准操作规程*是口 否口2大容量注射剂*线*型洗灌封一体机清洁标准操作规程*是口 否口3大容量注射剂*线过滤器

43、材清洁火菌标准操作规程*是口 否口4大容量注射剂*线配药罐标准操作与维护保养规程*是口 否口5大容量注射剂*线*型洗灌封一体机标准操作与维 护保养规程*是口 否口6内毒素检查法标准操作规程*是口 否口7微生物限度检查标准操作规程*是口 否口8pH测定法标准操作规程*是口 否口9可见异物检查标准操作规程*是口 否口10FE30电导率仪操作规程*是口 否口11*线FE20酸度计标准操作规程*是口 否口12Sievers 500RL 总有机碳TOC分析仪操作规程*是口 否口所有的参考文件是否是适用的和已批准的是否确认人/日期复核人/日期备注：厂木一*限公司*pharmaceutical Co., L

44、td文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第18页共26页工作表3仪器仪表确认目的确保本次验证中所涉及设备上的仪器仪表及检验用仪器仪表已经行了校验，且 是在经过允许的校验有效期内步骤检查仪器仪表校验记录及其校验合格证，确定仪器仪表是否经过校验，且都在 校验期内、校验结果为合格仪表名称量程/精度是否有校验合格证是否在效期内*浓配罐滤芯压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*浓配罐滤芯后压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*浓配罐滤芯压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*浓配罐滤芯后压力表0-1

45、MPa/2.5是 否是 否*-*稀配罐精滤压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*稀配罐精滤后压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*稀配罐精滤压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*稀配罐精滤后压力表0-1MPa/2.5是 否是 否*洗灌封机注射用水压力表0-0.6MPa/2.5是 否是 否*洗灌封机注射用水温度表0-120 C /1.5是 否是 否*洗灌封机压缩空气滤后压力表0-1.6MPa/2.5是 否是 否仪器名称型号是否有校验合格证是否在效期内微粒分析仪GWJ-16是 否是 否酸度计FE20是 否是 否电导率仪FE30是 否是 否总有机碳检测仪Sievers 500RL是 否是 否结论合格不合格确认人及日期复核人及日期备注：厂木一*限公司*pharmaceutical Co., Ltd文件名称：大容量注射剂含冲洗剂*线配液、灌封系统清洁 验证报告部门大容量注射剂含冲洗剂*线文f牛编.号:VR *版本号/修订次：01/00第19页共26页工作表4生产设施、设备确认验证名称验证报口编号是否可用大容量注射剂纯化水制备系统性能确认报告*是 否大容量注射剂*生产线纯化水系统储存与分配性 能确认报告*是 否大容量注射剂*生产线注射用水储存与分配系统性能确认报告*是 否大容量注射剂压缩空气系统性能确认报告*是 否大容量注射剂*线注塑空调机组性能再确认报告*是 否大容量注射剂