第三章官能团保护相转移VIP

1、农 药 合 成第三章第三章 官能团的形成和转换官能团的形成和转换制药一一 官能团的保护官能团的保护 在有机合成中，若分子中存在多个化学性质相同或相近的官能团，且只希望其中的某个官能团发生反应，其它不受影响。可采用两个策略： 利用选择性的反应试剂和条件把不希望发生反应的官能团保护起来，达到目的后再去除保护基，恢复原来官能团。保护基应符合些列条件： 1. 试剂易得、稳定、低毒、廉价2. 选择性高、收率高3. 没有手性中心、不生成新手性中心4. 相对稳定5. 易于分离、纯化 一一 官能团的保护官能团的保护 （一）羟基的保护（一）羟基的保护 羟基易被氧化、酰化、酯化，仲叔醇常易脱水，在进行有关反应时，

2、如要保留羟基就要先将其保护起来。 1 醚类保护基 有甲醚类、叔丁醚类、苄醚类、三苯甲基醚类、三甲基硅基醚类等。 1 醚类保护基 roh+ch2 brnaoh / thfhbr or h2/pdroch2苄醚 醇与氯苄、溴苄及粉状氢氧化钠（钾）一起加热，生成苄醚，用酸水解或催化加氢脱保护。1 醚类保护基 ohoch2oooch2h2/ pdoohohohch2brnaoh苄醚roh+( ph )3cclroc （ph）3pydinehbr/ ch3cooh1 醚类保护基 醇与三苯氯甲烷，在吡啶或二甲基甲酰胺中反应生成三苯甲基醚，由于三苯甲基体积很大，可选择性的保护伯羟基。 可用80%乙酸，hcl

3、/chcl3，hbr/ch3cooh脱保护。三苯甲基醚oohhoch3oohohph3ccl3/dmf25oc,12hoohhoch3oohocph388%1 醚类保护基 仲醇反应慢，40-45，约24h，产率为70%。三苯甲基醚rosime3rohme3sicl,et2nh,thf25ock2co3orch3cooh/ ch3ohroh1 醚类保护基 醇与三甲基氯硅烷在吡啶、二乙胺等碱性条件下反应生成三甲基硅醚，可用k2co3或ch3cooh/醇溶液脱保护。 三甲基硅醚ho ( ch2 )5coohme3sicl( c2h5 )3n( ch3 )3sio ( ch2 )5cooh( ch3)

4、2cd( ch3 )3sio ( ch2 )5coch3socl2( ch3 )3sio ( ch2 )5cocl( ch3 )3sio ( ch2 )5chch3ohch3ohho ( ch2 )5chch3oh1 醚类保护基 三甲基硅醚2 酯类保护基 rohac2opydinerocch3oh3o+rohroh+clcooc2h5rocooc2h5zn/ ch3coohroh 醇和酰氯、酸酐或氯甲酸酯作用生成酯，可在酸性或碱性条件下脱保护。 3 缩醛、缩酮类保护基 roh+oh+oroh3o+roh 二氢吡喃在酸性条件下与醇发生反应生成四氢吡喃醚（缩醛），酸性条件可脱保护。 酸催化通常用无

5、水hcl，对甲苯磺酸等。 四氢吡喃醚3 缩醛、缩酮类保护基 hccch2ohhoocccch2oh+oh+och2ochcrmgbroch2ocbrmgc1co22h3o+四氢吡喃醚4 酚羟基的保护 ohphch2clk2co3och2phh2/ pdohohch3so2clpydineoso2ch3naoh/ h2ooh通常转变成羧酸酯或磺酸酯，在强碱作用下脱保护。 甲基磺酸酯4 酚羟基的保护 ch3oso2phkmno4coso2phoohh+cohoohch3oh+phso2clnaoh苯基磺酸酯（二）羰基的保护（二）羰基的保护 coohhotsohcooh3o+co 羰基的保护方法主要

6、是形成缩醛和缩酮。常用的醇有甲醇、乙醇、乙二醇。催化剂主要有hcl，对甲苯磺酸。 酸性条件下水解可脱保护。羰基化合物的活泼次序：脂肪醛芳香醛烷基酮不饱和酮芳基酮。ohchoohhotsohohcooh 利用羰基化合物的活性活性差异可达到选择性保护的目的。cro3ocoohh3o+ocho（二）羰基的保护（二）羰基的保护 h2nch2ooh3o+h2nch2o 利用羰基化合物的活性活性差异可达到选择性保护的目的。cnoohhotsohcnooh（二）羰基的保护（二）羰基的保护 （二）羰基的保护（二）羰基的保护 o（三）（三） 氨基的保护氨基的保护 rnh2ch3coclrnhcch3oh2ooh

7、- ( h+)rnh2 胺类化合物易氧化，烷基化及酰化，常用的保护方法有：转化为酰胺、铵盐、苄氨、氨基甲酸酯等。 胺同酸酐、酰氯、磺酰氯反应生成酰胺，酸性或碱性水解脱保护。nh2ac2onhacnh3nhacso2nh2h2ooh- ( h+)nh2so2nh2hso3clnhacso2cl（三）（三） 氨基的保护氨基的保护 rnh2h+rnh3+oh-rnh2rchch2ohnh2rchcoohnh3+kmno4h2so4 铵盐对kmno4稳定。（三）（三） 氨基的保护氨基的保护 rnh2+phch2brrnhch2phh2/ ptrnh2rnh2+clcooc2h5rnhcooc2h5zn

8、/ch3ohrnh2（三）（三） 氨基的保护氨基的保护 （四）羧基的保护（四）羧基的保护 rcooh+r1ohh+rcoor1h3o+rcooh（五）潜官能团（五）潜官能团 官能团保护存在问题：费时、耗资、影响收率 为了弥补官能团保护的不足，人们选择了潜官能团的方法。 所谓“潜官能团”是指如果分子本身包含一个反应活性低的官能团，此官能团在适当阶段，通过某种专一性的反应，可转化为反应性较高的官能团。otbuokbromcpbanaio4oo（五）潜官能团（五）潜官能团 二二 相转移催化简介相转移催化简介 化学反应发生的基本条件是反应物分子彼此接触、碰撞； 大多数有机化学反应在均相中进行，有些反应

9、需在非均相条件下进行；（一）概述（一）概述 非均相条件下，反应进行缓慢甚至根本无法进行；可搅拌，采用极性质子溶剂；均不理想。 20世纪60年代中后期，一种作为克服非均相体系溶解度的新方法，即相转移催化法（phase-transfer catalysis, ptc）应运而生。（一）概述（一）概述 在两相体系中加入少量相转移催化剂，它可以将反应物通过两相界面从一相转移至另一相。相转移催化反应的优点：（1）无需昂贵无水或非质子溶剂；（2）使反应条件温和，增加反应速度，操作简便；（3）能进行别的条件下不能进行的反应；（4）可通过控制反应条件来实现反应的选择性。（一）概述（一）概述 目前，相转移催化剂共

10、有三大类型： 鎓盐类： 冠醚类： 聚乙二醇类：oooooor4n+,( ch3)3p+ph18冠6h （och2ch2）noh（一）概述（一）概述rx+mnuqxrnu+mxqx+mnumx+qnuqx+rnurx+qnu有机相 水相 有机相 水相反应过程：水相界面有机相（一）概述（一）概述（二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂1 鎓盐类相转移催化剂 其中最常用的是季铵盐，其次是季磷盐，如溴化四丁铵（tbab：tetrabutylammonium bromide）、溴化三乙基苄基铵（bteab：benzyltrietyl- ammonium bromide）、溴化三乙基十六烷基铵

11、（ctepb）。r3nrxr3prx1 鎓盐类相转移催化剂 季铵盐应用最广；烃基不宜过大或过小；烃基的总碳数应大于12，烃基上碳原子的数目一般为12-25；季铵盐中常见阴离子有氯离子、硫酸氢根离子等；r3nrx（二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂1 鎓盐类相转移催化剂 制备方法： 以伯、仲和叔胺为原料与氯代烷反应；以低级胺如三甲胺、三乙胺或吡啶与氯代烷反应；叔胺或铵盐与环氧乙烷反应(ch3)3nc16h33cl（二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂2 冠醚 冠醚亦称环聚醚，具有络和金属离子的能力；在相转移反应中，可以将水相中的离子对转移到有机相；而且可以在固液体系

12、中进行，将固态的离子对转移到有机相。 冠醚能与盐形成配合物，金属离子冠醚配合物裸阴离子，增加反应活性 。 （二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂冠醚作催化剂的先决条件： （1）能与固体试剂形成配合物；（2）配合物能溶于有机溶剂，亲脂性较大的冠醚将成为更为有效的ptc；（3）形成的金属离子冠醚配合物裸阴离子能够和有机相中的反应物反应。 毒性较大、价格昂贵、不易回收，应用受到限制。（二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂3 聚乙二醇及醚 廉价、稳定、无毒；有催化作用，效果不如冠醚；kooooorhoh 络合能力与聚醚链的长短有关，可以取代冠醚作工业用相转移催化剂。（二）几

13、种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂主要有以下几种类型：（1）聚乙二醇（2）聚乙二醇单醚hoch2ch2o ) (hnc12h25och2ch2o ) (hn,och2ch2o ) (hnc8h17（二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂（3）聚乙二醇双醚（4）聚乙二醇单醚单酯ch3och2ch2o ) (ch3nc6h5och2ch2o ) (c6h5nch3och2ch2o ) (si(ch3)3nch3och2ch2o ) (coch3n（二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂 相对分子量对反应的活性影响很大，ptc常用分子量在400-800之间； 聚乙二

14、醇由于分子内容易形成氢键闭环，络和能力高；（二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂4 负载型相转移催化剂 又称三相相转移催化剂，即将相转移催化剂负载到不容性聚合物上，得到不容性固体催化剂，用于加速水相有机相之间的反应。 优点：操作方便、容易分离、回收简洁。（二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂 分类： 1 不容性季铵盐和季磷盐：pch2n r3 xsio2(ch2)3p(n bu)3br（二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂zhibao 8周pch2n(et)(ch2)9oooooooopch2n(et)(ch2)9nnoooo 2 不容性冠醚和穴醚：（

15、二）几种主要相转移催化剂（二）几种主要相转移催化剂（三）相转移催化剂在合成中的应用（三）相转移催化剂在合成中的应用 1 c烃化反应c6h5chcnc2h588%c6h5ch2cn+c2h5brnaoh/h2otebac6h5ch2cn+(clch2ch2)2onaoh/h2otebac6h5ocnc79%腈化物的烃化反应 1 c烃化反应腈化物的烃化反应clchcnch(ch3)2clch2cl+nacnbu4nbrnaoh/h2oclch2cnnaoh/h2obu4nbr ,(ch3)2chbr（三）相转移催化剂在合成中的应用（三）相转移催化剂在合成中的应用 1 c烃化反应醛、酮、酯、砜的烃化

16、反应ch3(ch2)3chchoc2h5+ch2chch2clnaoh/h2otebach3(ch2)3 c choc2h5ch2chch2ch2cch3o+brch2ch2brnaoh/h2otebaccch3o（三）相转移催化剂在合成中的应用（三）相转移催化剂在合成中的应用 1 c烃化反应ch3cch2coch2oo+ch3iet3nch2c6h5clnaoh/h2och3cchcoch2ooch3醛、酮、酯、砜的烃化反应（三）相转移催化剂在合成中的应用（三）相转移催化剂在合成中的应用 1 c烃化反应c6h5ch2sooon+rxet3nch2c6h5clccl4c6h5 c sooonrr醛、酮、酯、砜的烃化反应（三）相转移催化剂在合成中的应用（三）相转移催化剂在合成中的应用 2 o烃化反应nch2ch