第六章细胞的内膜系统与囊泡转运

1、第六章 内膜系统基础医学院 细胞生物学教研室林骏 讲师内膜系统内膜系统: :指细胞质内在结构、功能及发生上指细胞质内在结构、功能及发生上有一定联系的有一定联系的膜性结构膜性结构的总称。的总称。原核细胞原核细胞 质膜构成的单一区室质膜构成的单一区室真核细胞真核细胞 内膜内膜 各种细胞器各种细胞器功能：区室化，保证各种生化反应功能：区室化，保证各种生化反应所需的独特的环境。增加细胞内表所需的独特的环境。增加细胞内表面积，提高代谢和功能效率。面积，提高代谢和功能效率。成员：内质网、高尔基复合体、溶成员：内质网、高尔基复合体、溶酶体、过氧化物酶体及胞质内的囊酶体、过氧化物酶体及胞质内的囊泡。泡。核被膜

2、和内膜系统进核被膜和内膜系统进化的可能途径化的可能途径起源于质膜的内陷起源于质膜的内陷起源于内共生起源于内共生设想中的线粒体进设想中的线粒体进化起源化起源一、内质网一、内质网(endoplasmic reticulum,er)v粗面内质网：粗面内质网：封闭的扁平囊结构，与核膜外层相封闭的扁平囊结构，与核膜外层相连，外附核糖体。连，外附核糖体。v滑面内质网：滑面内质网：封闭的管状和泡状结构，表面光滑。封闭的管状和泡状结构，表面光滑。（一）内质网的类型与形态（一）内质网的类型与形态粗面内质网与滑面内质网的形态结构粗面内质网与滑面内质网的形态结构 （二）内质网的化学组成（二）内质网的化学组成细胞匀浆

3、细胞匀浆密度梯度超速离心密度梯度超速离心直径直径100nm的球囊的球囊状封闭小泡状封闭小泡 （微粒体，实为破微粒体，实为破碎的内质网碎的内质网） 1.脂类（约占脂类（约占1/3）：）： 磷酯含量丰富磷酯含量丰富,卵磷脂最多，约卵磷脂最多，约55%，鞘磷脂最少。，鞘磷脂最少。2.蛋白质（约占蛋白质（约占2/3）：）： （1）氧化反应电子传递酶；）氧化反应电子传递酶； （2）与脂质代谢相关的酶；）与脂质代谢相关的酶； （3）与碳水化合物代谢相关的酶，其中的）与碳水化合物代谢相关的酶，其中的葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶是是内质网的标志酶内质网的标志酶。 （二）内质网的化学组成（二）内质网的化学组成

4、v1.粗面内质网的功能：粗面内质网的功能： 与蛋白质的合成、加工修饰及转运密切相关。与蛋白质的合成、加工修饰及转运密切相关。vq1:哪些蛋白由粗面内质网上附着的核糖体合成？哪些蛋白由粗面内质网上附着的核糖体合成？ va:（1）外输性或分泌性蛋白）外输性或分泌性蛋白 （2）膜整合蛋白）膜整合蛋白 （3）驻留蛋白（留在内质网内的蛋白）驻留蛋白（留在内质网内的蛋白） （三）内质网的功能（三）内质网的功能vq2:游离核糖体是怎样附着到内质网上的？游离核糖体是怎样附着到内质网上的？va：信号肽假说信号肽假说 （g.blobel,1999年诺贝尔生理学或医学奖）年诺贝尔生理学或医学奖）信号肽的作用信号肽的

5、作用vq3:膜整合蛋白是怎样形成的？膜整合蛋白是怎样形成的？v（1）单次跨膜蛋白的形成：）单次跨膜蛋白的形成： 协同翻译插入机制（协同翻译插入机制（cotranslation insertion） 多肽链中含有一段由疏水氨基酸构成的多肽链中含有一段由疏水氨基酸构成的停止转移信号肽（停止转移信号肽（stop-transfer signal peptide）。）。在肽链穿膜过程中，当含停止转移信号在肽链穿膜过程中，当含停止转移信号的肽段进入转移子时，的肽段进入转移子时，穿膜停止，该肽段停留在穿膜停止，该肽段停留在脂质双分子层中，成为脂质双分子层中，成为单次跨膜的单次跨膜的-螺旋结构螺旋结构，形成氨

6、基端在内质网腔，形成氨基端在内质网腔，羧基端在胞质腔的羧基端在胞质腔的单次跨膜蛋白。单次跨膜蛋白。v 内信号肽机制内信号肽机制（internal signal peptide） 信号肽位于多肽链中，在多信号肽位于多肽链中，在多肽链穿膜过程中，肽链穿膜过程中，内信号内信号肽停留在脂质双分子层中肽停留在脂质双分子层中，成为单次跨膜的成为单次跨膜的-螺旋结螺旋结构，内信号肽不会被切除。构，内信号肽不会被切除。内信号肽两端的电荷性质内信号肽两端的电荷性质决定肽链的插入方向决定肽链的插入方向（含（含正电荷正电荷较多的那端较多的那端朝外朝外，含含负电荷负电荷较多的那端较多的那端穿穿膜膜）。（2）多次跨膜蛋

7、白的形成：）多次跨膜蛋白的形成： 与单次跨膜的基本原理相同，与单次跨膜的基本原理相同，内信号肽内信号肽与与停止停止转移信号肽转移信号肽在多肽链中多次出现，导致多肽链在多肽链中多次出现，导致多肽链多次穿过内质网膜，形成多次跨膜蛋白。多次穿过内质网膜，形成多次跨膜蛋白。vq4:新生肽链在内质网腔中怎样被加工修饰？新生肽链在内质网腔中怎样被加工修饰？va：（1）蛋白质的糖基化蛋白质的糖基化（n-连接糖基化）连接糖基化）asn=天冬氨酸天冬氨酸糖基：糖基：14寡糖寡糖连接位点：连接位点：asn-x-ser 或或asn-x-thr序列中的序列中的asn的的-nh2基团基团（x代表除代表除pro以外的所以

8、外的所有氨基酸）有氨基酸）ser=丝氨酸，丝氨酸，thr=苏氨酸，苏氨酸，pro=脯氨酸脯氨酸v（2）蛋白质折叠与装配蛋白质折叠与装配v内质网腔中的内质网腔中的氧化性谷胱甘肽（氧化性谷胱甘肽（gssg），），网膜腔面的网膜腔面的蛋白二硫键异构酶蛋白二硫键异构酶通过促进蛋白质二硫键形成，使蛋通过促进蛋白质二硫键形成，使蛋白质折叠。白质折叠。v结合蛋白结合蛋白bip、葡萄糖调节蛋白、葡萄糖调节蛋白94、钙网素、钙网素等等分子伴侣分子伴侣帮助蛋白质折叠，并能识别、滞留错误折叠的蛋白质帮助蛋白质折叠，并能识别、滞留错误折叠的蛋白质,也帮助形成驻留蛋白。也帮助形成驻留蛋白。vq5:粗面内质网如何转运蛋白

9、质？粗面内质网如何转运蛋白质？粗面内质网以粗面内质网以出芽出芽方方式形成膜性小泡式形成膜性小泡高尔基复合体高尔基复合体加工加工形成形成大浓缩泡大浓缩泡酶原颗粒酶原颗粒分泌至细胞外分泌至细胞外分泌颗粒分泌颗粒内含内含外输性蛋白外输性蛋白的膜泡的膜泡含含跨膜蛋白跨膜蛋白的膜泡的膜泡与细胞膜或其他与细胞膜或其他细胞器膜融合细胞器膜融合含含驻留蛋白驻留蛋白的膜泡的膜泡返回内质网返回内质网2.滑面内质网的功能：滑面内质网的功能：（1）参与脂质合成与转运）参与脂质合成与转运甘油甘油甘油一酯甘油一酯脂肪酸脂肪酸滑面内滑面内质网质网细胞质细胞质脂质合成脂质合成酶系酶系甘油三酯甘油三酯转位酶转位酶甘油三酯甘油三

10、酯甘油三酯甘油三酯高尔基高尔基复合体复合体膜脂膜脂脂蛋白脂蛋白磷脂转换蛋白磷脂转换蛋白溶酶体溶酶体线粒体线粒体过氧化物酶体过氧化物酶体粗面内粗面内质网质网蛋白蛋白 （2）参与糖原代谢（肝细胞）参与糖原代谢（肝细胞）糖原糖原葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖滑面内滑面内质网质网葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶细胞质细胞质 3.细胞解毒的主要场所（肝细胞）细胞解毒的主要场所（肝细胞）毒、药物毒、药物氧化及电子传递酶系氧化及电子传递酶系（羟化酶或加单氧酶系）（羟化酶或加单氧酶系）毒性降低或极性增加、毒性降低或极性增加、易于排泄的分子易于排泄的分子滑面内滑面内质

11、网质网细胞质细胞质 3.肌细胞肌细胞ca2+的储存场所（肌细胞）的储存场所（肌细胞）受到刺激时释放受到刺激时释放滑面内滑面内质网质网细胞质细胞质ca2+-atp酶酶钙结合钙结合蛋白蛋白ca2+ca2+ca2+ca2+ca2+ca2+ca2+ca2+ca2+v 4.滑面内质网的其他功能：滑面内质网的其他功能： 胃壁细胞分泌胃酸（胃壁细胞分泌胃酸（hcl），肝细胞合成、），肝细胞合成、分泌结合性胆红素。分泌结合性胆红素。小结小结本节课重点：本节课重点：1.什么是内膜系统？包含哪些细胞器？什么是内膜系统？包含哪些细胞器？2.内质网的形态结构特点？内质网的形态结构特点？3.内质网的功能？内质网的功能？

12、4.内质网的标志酶？内质网的标志酶？二、高尔基复合体二、高尔基复合体（一）高尔基复合体的形态结构（一）高尔基复合体的形态结构v光镜：光镜：网状结构（猫脊神经节硝酸银染色）网状结构（猫脊神经节硝酸银染色）1、扁平囊：、扁平囊： 顺面：凸面，靠近细胞核与内质网，又称形成面顺面：凸面，靠近细胞核与内质网，又称形成面 反面：凹面，靠近细胞膜，又称成熟面反面：凹面，靠近细胞膜，又称成熟面2、小囊泡：、小囊泡：由粗面内质网芽生而来，又称运输小泡由粗面内质网芽生而来，又称运输小泡3、大囊泡：、大囊泡：由扁平囊成熟面芽生而来，又称分泌泡由扁平囊成熟面芽生而来，又称分泌泡电镜观察：电镜观察：高尔基复合体具有极性

13、！高尔基复合体具有极性！1.蛋白质加工：糖基化、水解等蛋白质加工：糖基化、水解等2.蛋白质分拣、定向运输蛋白质分拣、定向运输3.参与形成溶酶体参与形成溶酶体（二）高尔基复合体的功能（二）高尔基复合体的功能v1.蛋白质的加工蛋白质的加工 （1）蛋白质糖基化）蛋白质糖基化 意义：意义：增加蛋白质的稳定性；增加蛋白质的稳定性； 蛋白质的分选标记；蛋白质的分选标记； 形成膜糖，稳定细胞膜，介导细胞识别形成膜糖，稳定细胞膜，介导细胞识别 （例如：红细胞膜表面的寡糖决定血型；（例如：红细胞膜表面的寡糖决定血型； 选择素特异性识别膜表面的糖基）选择素特异性识别膜表面的糖基）。 （二）高尔基复合体的功能（二）

14、高尔基复合体的功能蛋白质糖基化的类型：蛋白质糖基化的类型：n-连接糖基化连接糖基化（粗面内质网、高尔基复合体）粗面内质网、高尔基复合体） 糖碳原子上的糖碳原子上的羟基羟基与肽链与肽链天冬酰胺天冬酰胺残基上的残基上的-nh2脱水形成糖脱水形成糖苷键苷键o-连接糖基化连接糖基化（高尔基复合体）（高尔基复合体） 糖碳原子上的糖碳原子上的羟基羟基与肽链中与肽链中丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、羟赖丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、羟赖氨酸和羟脯氨酸氨酸和羟脯氨酸残基上的残基上的-oh脱水形成糖苷键。脱水形成糖苷键。 糖基转移酶糖基转移酶是高尔基复合体的是高尔基复合体的标志酶标志酶。（二）高尔基复合体的功能（二）高尔基复

15、合体的功能以丝氨酸、羟脯氨酸为例：以丝氨酸、羟脯氨酸为例：丝氨酸丝氨酸o-连接糖基化的连接位点连接糖基化的连接位点oh羟脯氨酸羟脯氨酸脯氨酸脯氨酸亮氨酸亮氨酸（-nh2）（-oh）天冬氨酸天冬氨酸v（2）蛋白质水解加工）蛋白质水解加工 某些蛋白质的某些蛋白质的n端或端或c端需要在高尔基体被切除才端需要在高尔基体被切除才能成为成熟的多肽。能成为成熟的多肽。 例如：例如：胰岛素原胰岛素原 水解水解 胰岛素胰岛素v（3）其它加工方式：）其它加工方式： 蛋白质磷酸化（溶酶体酸性水解酶蛋白质磷酸化（溶酶体酸性水解酶 ）、蛋白聚糖）、蛋白聚糖硫酸化等。硫酸化等。（粗面内质网）（粗面内质网）（高尔基体）（高

16、尔基体）v2.高尔基复合体是细胞内蛋白质分拣、运输的枢纽高尔基复合体是细胞内蛋白质分拣、运输的枢纽 粗面内质网粗面内质网运输小泡运输小泡高尔基复合体高尔基复合体溶酶体溶酶体分泌小泡分泌小泡（蛋白质合成、加工）（蛋白质合成、加工）（蛋白质进一步加工、（蛋白质进一步加工、分拣）分拣）分泌至细胞外分泌至细胞外（连续分泌）（连续分泌）暂存于细胞内暂存于细胞内（非连续分泌）（非连续分泌）（内质网驻留蛋白）（内质网驻留蛋白）（二）高尔基复合体（二）高尔基复合体的功能区隔的功能区隔1.顺面的网状结构顺面的网状结构 分选蛋白质和脂类，分选蛋白质和脂类，进行蛋白质糖基化、进行蛋白质糖基化、磷酸化和脂质酰基化。磷

17、酸化和脂质酰基化。2.中间膜囊中间膜囊: 蛋白质糖基化、多糖蛋白质糖基化、多糖及糖脂合成。及糖脂合成。3.反面的网状结构反面的网状结构: 蛋白质的修饰与分选。蛋白质的修饰与分选。 man 甘露糖，甘露糖，glcnac n-乙酰葡糖胺，乙酰葡糖胺，gal 半乳糖，半乳糖，nana 唾液酸唾液酸小结小结本节课重点：本节课重点：1.高尔基复合体的形态结构特点？高尔基复合体的形态结构特点？2.高尔基复合体的功能？高尔基复合体的功能？3.高尔基复合体的标志酶？高尔基复合体的标志酶？4.为什么说高尔基复合体具有极性？为什么说高尔基复合体具有极性？三、三、 溶酶体（溶酶体（lysosome)张海超张海超“开

18、胸验肺开胸验肺”事件事件尘肺病尘肺病长期接触长期接触粉尘粉尘肺纤维化肺纤维化溶酶体溶酶体？（一）溶酶体的形态特征（一）溶酶体的形态特征v电镜下呈单层膜包裹而成的囊球状结构，直径一般为0.2-0.8m，大小不一。1.溶酶体基质内含多溶酶体基质内含多种酸性水解酶，种酸性水解酶，酸性酸性磷酸酶磷酸酶是其标志酶。是其标志酶。3.溶酶体基质的溶酶体基质的ph值值约为约为3.5-5.5，其膜上，其膜上嵌有嵌有h+质子泵质子泵。4. 溶酶体的溶酶体的膜蛋白高膜蛋白高度糖基化度糖基化，有利于增，有利于增加膜稳定性加膜稳定性。自身膜自身膜蛋白降解蛋白降解（二）溶酶体的结构与化学组成（二）溶酶体的结构与化学组成三

19、三. 溶酶体的形成溶酶体的形成酶蛋白酶蛋白甘露糖甘露糖磷酸磷酸1.酶蛋白前体在酶蛋白前体在内质网网腔中加内质网网腔中加甘露糖基甘露糖基（n-连接糖基化）；连接糖基化）；2.甘露糖残基在甘露糖残基在高尔基复合体形高尔基复合体形成面囊腔中被磷成面囊腔中被磷酸化，形成酸化，形成甘露甘露糖糖-6-磷酸残基磷酸残基（m-6-p），此），此为溶酶体蛋白的为溶酶体蛋白的分选标记。分选标记。3.携带携带m-6-p标记标记的酶蛋白到达高尔基复合体成熟面，被位于囊腔面的酶蛋白到达高尔基复合体成熟面，被位于囊腔面的的m-6-p受体识别，触发囊泡形成、脱落受体识别，触发囊泡形成、脱落；4.囊泡与囊泡与内吞体内吞体融合

20、，形融合，形成成前溶酶体前溶酶体；5.前溶酶体腔内前溶酶体腔内ph值下降，受体脱落循环再用，值下降，受体脱落循环再用，溶酶溶酶体成熟体成熟。四四.溶酶体的分类溶酶体的分类(一一)按功能按功能1.1.初级溶酶体初级溶酶体2.2.次级溶酶体次级溶酶体 自噬溶酶体自噬溶酶体 异噬溶酶体异噬溶酶体3.3.三级溶酶体（后溶酶体三级溶酶体（后溶酶体/ /残残留小体）留小体）(二二)按形成按形成1.1.内体性溶酶体（内体性溶酶体（= =初级溶酶体）初级溶酶体）2.2.吞噬性溶酶体吞噬性溶酶体溶酶体对细胞内吞物质的消化：溶酶体对细胞内吞物质的消化： 外源异物（如细菌、营养物质）外源异物（如细菌、营养物质） 吞

21、噬吞噬 吞噬体吞噬体 初级溶酶体初级溶酶体 异噬溶酶体异噬溶酶体 酶消化酶消化 分解物入胞质分解物入胞质 未分解物未分解物 残留小体残留小体 外吐外吐衰老细胞器、大分子物质衰老细胞器、大分子物质 膜包裹膜包裹 内质网或高尔基体内质网或高尔基体 自噬体自噬体 初级溶酶体初级溶酶体 自噬溶酶体自噬溶酶体 分解物入胞质分解物入胞质 未分解物未分解物 残留小体残留小体 外吐外吐 溶酶体对细胞内物质的消化：溶酶体对细胞内物质的消化：自噬对细胞生命活动的意义自噬对细胞生命活动的意义? v酶系统的更新酶系统的更新: :细胞质中某些暂时不需要的酶系统细胞质中某些暂时不需要的酶系统, , 需要需要通过自噬作用进

22、行更新。通过自噬作用进行更新。 v旧细胞器的清除旧细胞器的清除: :细胞器都有一定的寿命细胞器都有一定的寿命, , 为了保证细胞为了保证细胞正常的代谢活动正常的代谢活动, , 必须不断地清除衰老的细胞器和生物大必须不断地清除衰老的细胞器和生物大分子。很多生物大分子的半衰期只有几小时或几天。肝细分子。很多生物大分子的半衰期只有几小时或几天。肝细胞中线粒体的寿命平均约胞中线粒体的寿命平均约1010天左右。天左右。 v参与细胞发育参与细胞发育: :如红细胞发育成熟后如红细胞发育成熟后, , 所有的细胞器都要所有的细胞器都要通过自噬作用被清除。通过自噬作用被清除。 v应激反应应激反应: :在细胞饥饿条

23、件下在细胞饥饿条件下, , 自噬作用也特别强自噬作用也特别强, , 主要主要是为细胞提供能量是为细胞提供能量, , 维持细胞的生命活动。维持细胞的生命活动。 v1.1.机体防御保护；机体防御保护；v2.2.清除衰老、损伤的细胞器及死亡细胞（如红细胞）；清除衰老、损伤的细胞器及死亡细胞（如红细胞）；v3.3.消化物质并提供营养；消化物质并提供营养；v5.5.参与某些腺体组织细胞分泌过程的调节，如甲状腺素；参与某些腺体组织细胞分泌过程的调节，如甲状腺素；v6.6.在个体发生发育中起重要作用，如受精、两栖类动物的在个体发生发育中起重要作用，如受精、两栖类动物的变态发育、骨组织发生与重建等。变态发育、

24、骨组织发生与重建等。五五.溶酶体的功能溶酶体的功能1.1.先天性溶酶体疾病先天性溶酶体疾病 多由于溶酶体内某种酶缺乏，导致相应多由于溶酶体内某种酶缺乏，导致相应底物蓄积或代谢障碍。底物蓄积或代谢障碍。 如：如：型糖原累积病、型糖原累积病、gauchergaucher病、神经病、神经鞘磷脂沉积病、鞘磷脂沉积病、tay-sachstay-sachs病、黏多糖沉病、黏多糖沉积病等。积病等。六六.溶酶体与疾病溶酶体与疾病2.2.溶酶体膜异常与疾病：溶酶体膜异常与疾病： 各种因素导致的溶酶体膜破裂，水解酶溢出，各种因素导致的溶酶体膜破裂，水解酶溢出，导致细胞、组织损伤及炎症。导致细胞、组织损伤及炎症。

25、矽肺：矽肺：空气中的矽空气中的矽(sio(sio2 2 ) )吸入肺部，被吸入肺部，被肺的吞噬细胞吞噬，肺的吞噬细胞吞噬，矽矽尘尘颗粒不能被溶酶体消颗粒不能被溶酶体消化，反而使溶酶体膜破化，反而使溶酶体膜破坏，释放出水解酶，导坏，释放出水解酶，导致细胞自溶，进而溶解致细胞自溶，进而溶解周围组织，释放出的矽周围组织，释放出的矽尘颗粒再次被吞噬细胞尘颗粒再次被吞噬细胞吞噬，重复上述过程。吞噬，重复上述过程。肺组织损伤刺激成纤维肺组织损伤刺激成纤维细胞增生并分泌胶原纤细胞增生并分泌胶原纤维，最终导致肺纤维化。维，最终导致肺纤维化。 痛风：痛风：尿酸盐沉积在关节、肾脏等组织，白细胞吞噬尿酸盐沉积在关节

26、、肾脏等组织，白细胞吞噬尿酸盐导致溶酶体破裂，引起局部组织炎症。尿酸盐导致溶酶体破裂，引起局部组织炎症。v休克：休克：在休克中，由于组织缺血、缺氧，影响了供在休克中，由于组织缺血、缺氧，影响了供能系统，造成膜的不稳定，引起溶酶体酶的外漏，能系统，造成膜的不稳定，引起溶酶体酶的外漏，造成细胞与机体的损伤。因此，在抢救休克病人时，造成细胞与机体的损伤。因此，在抢救休克病人时，临床上采用大剂量的糖皮质类固醇，以稳定溶酶体临床上采用大剂量的糖皮质类固醇，以稳定溶酶体膜膜。 v类风湿性关节炎：类风湿性关节炎：溶酶体膜脆性增加，其释放的酶溶酶体膜脆性增加，其释放的酶导致关节组织损伤和发炎。消炎痛和肾上腺皮

27、质激导致关节组织损伤和发炎。消炎痛和肾上腺皮质激素具有稳定溶酶体膜的作用，因此用于治疗类风湿素具有稳定溶酶体膜的作用，因此用于治疗类风湿性关节炎。性关节炎。四、过氧化物酶体四、过氧化物酶体 又称微体，是由一层又称微体，是由一层单位膜包裹形成的圆单位膜包裹形成的圆形或卵圆形小体，直形或卵圆形小体，直径约径约0.5m0.5m，内含氧，内含氧化酶类、化酶类、过氧化氢酶过氧化氢酶类（标志酶）类（标志酶）及过氧及过氧化物酶类。化物酶类。尿酸氧化酶结晶，类核体实尿酸氧化酶结晶，类核体实为过氧化物酶体中电子密度为过氧化物酶体中电子密度较高、规则的结晶状结构，较高、规则的结晶状结构，由尿酸氧化酶所形成。由尿酸氧化酶所形成。类核体类核体v过氧化物酶体的功能：过氧化物酶体的功能： 1.清除细胞代谢过程中产生的过氧化氢及其他有毒清除细胞代谢过程中产生的过氧化氢及其他有毒物质（例如酒精的氧化解毒）物质（例如酒精的氧化解毒） 2.调节细胞氧张力调节细胞氧张力 3.参与对脂肪酸等高能分子物质的分解转化参与对脂肪酸等高能分子物质的分解转化五、囊泡运输五、囊泡运输2013年度诺贝尔医学或生理学奖年度诺贝尔医学或生理学奖他们的杰出贡献：他们的杰出贡献：发现了调控细胞内发现了调控