糖尿病防治新进展

1、糖尿病防治新糖尿病防治新进展进展江苏省中医院内分泌科江苏省中医院内分泌科 余江毅余江毅 内容提要l2型糖尿病遗传学型糖尿病遗传学:基因与环境的协同作用基因与环境的协同作用l糖尿病的诊断及分型注意点糖尿病的诊断及分型注意点l高血糖的毒性作用高血糖的毒性作用l胰岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞跃历史的再次飞跃l新药新策略层出不穷新药新策略层出不穷l 2型糖尿病遗传学型糖尿病遗传学 基因与环境的协同作用基因与环境的协同作用 claude bernard prize2006 easd瑞典兰德大学糖尿病研究中心瑞典兰德大学糖尿病研究中心 leif groopleif groop教授教授38th cl

2、aude bernard lecture2 2型糖尿病的基因复杂性型糖尿病的基因复杂性 从恶梦到曙光从恶梦到曙光gys1 (glycogen synthase gene) 多态性多态性groop lc, et al. new engl j med 328: 11-14, 1993糖原合成酶基因有2种多态性a1和a2，是xbal 限制性内切酶酶切多态性，107个2型糖尿病患者中a1a2+a2a2基因型有32人（30%），而非糖尿病对照组（无糖尿病家族史）164人中仅有14人（8%）groop lc, et al. new engl j med 328: 11-14, 1993 orho-mela

3、nder diabetologia 42; 1138-45,1999gys1的多态性的多态性可能与代谢综合征以及心肌梗死有关可能与代谢综合征以及心肌梗死有关尸检骨骼肌标本a1a1组和a1a2组的骨骼肌中gs(糖原合成酶)含量差异不大突变存在于gys1的第14内含子突变met416val电刺激后 a1a1组的gs蛋白含量上升约23%，a1a2组反而下降 这种差异导致个体的器官或组织不能适应变化的环境，有效地参与血糖控制和 能量调节，可能与胰岛素抵抗（血糖调节障碍）和心肌梗塞（能量调节障碍）有关（不含（不含a2 ）（含（含a2）relative units per nanogram of dna电

4、刺激后gys1的的xbal限制性多态性限制性多态性groopgroop认为认为大多数人大多数人(85%)(85%)可以通过锻炼可以通过锻炼来预防心血管疾病来预防心血管疾病有有gys1gys1基因基因xbalxbal限制性多态限制性多态性的人则不然性的人则不然kir 6.2 ek和和kk 基因型胰岛素分泌下降基因型胰岛素分泌下降3512141816non-riskee2022riskek/kk2624p=0.04p=0.00910152520non-riskee30riskek/kkdesposition index (insulinogenic index/homa ir)insulinoge

5、nic index(mu/mmol)disposition index (mu2)kcnj11 为kir 6.2 亚单位的编码基因胰岛素分泌机制胰岛素分泌机制代谢代谢游离游离ca+葡萄糖葡萄糖k k+ +k katpatp 通道通道atpatpadpadpcaca+vdccvdcc(+)(+)-细胞细胞胰岛素释放胰岛素释放 去极化去极化(-)(-)唐力唐力受体受体hu s et al. j pharmacol exp ther 2000;293:444-52. (-)(-)内容提要l2型糖尿病遗传学型糖尿病遗传学:基因与环境的协同作用基因与环境的协同作用l糖尿病的诊断及分型注意点糖尿病的诊断及

6、分型注意点l高血糖的毒性作用高血糖的毒性作用l胰岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞跃历史的再次飞跃l新药新策略层出不穷新药新策略层出不穷糖尿病的诊断及分型注意点糖尿病的诊断及分型注意点中国糖尿病防治指南中国糖尿病防治指南糖尿病的诊断糖尿病的诊断l糖尿病的诊断由血糖水平确定，其判为正常或异常糖尿病的诊断由血糖水平确定，其判为正常或异常的分割点则是人为制定，主要是依据血糖水平对人的分割点则是人为制定，主要是依据血糖水平对人类健康的危害程度类健康的危害程度l随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿随着血糖水平对人类健康影响研究的深化，对糖尿病诊断标准中的血糖水平分割点会不断进行修正病诊断标准中

7、的血糖水平分割点会不断进行修正l中华医学会糖尿病分会（中华医学会糖尿病分会（chinese diabetes chinese diabetes society, cds)society, cds)推荐在中国人中采用世界卫生组织推荐在中国人中采用世界卫生组织（world health organization,who)1999world health organization,who)1999年提出的年提出的糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准糖尿病诊断新标准糖尿病诊断新标准 1.1.糖尿病症状糖尿病症状+ +任意时间血浆葡萄糖水平任意时间血浆葡萄糖水平 11.1mmol/l(200mg/dl)11.1

8、mmol/l(200mg/dl) 或或2.2. 空腹血浆葡萄糖空腹血浆葡萄糖(fpg)(fpg)水平水平7.0mmol/l (126mg/dl)7.0mmol/l (126mg/dl) 或或3. 3. 口服葡萄糖耐量试验（口服葡萄糖耐量试验（ogttogtt）中，）中，2hpg2hpg水平水平 11.1mmol/l(200mg/dl)11.1mmol/l(200mg/dl)儿童的糖尿病诊断标准与成人一致儿童的糖尿病诊断标准与成人一致诊断新标准的解释诊断新标准的解释l糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或ogttogtt中中2 2小小时血糖值时血糖值l空腹指至少空腹指至

9、少8 8小时内无任何热量摄入小时内无任何热量摄入l任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时任意时间指一日内任何时间，无论上次进餐时间及食物摄入量间及食物摄入量logttogtt是指以是指以7575克无水葡萄糖为负荷量，溶于水克无水葡萄糖为负荷量，溶于水内口服内口服 ( (如用如用1 1分子结晶水葡萄糖，则为分子结晶水葡萄糖，则为82.582.5克克) )口服口服ogttogtt试验试验l早餐空腹取血早餐空腹取血( (空腹空腹8-148-14小时后），取血后于小时后），取血后于5 5分钟内服完溶于分钟内服完溶于250-300ml250-300ml水内的无水葡萄糖水内的无水葡萄糖7575克（如用克

10、（如用1 1分子结晶水葡萄糖，则为分子结晶水葡萄糖，则为82.582.5克）克）l试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运试验过程中不喝任何饮料、不吸咽、不做剧烈运动，无需卧床动，无需卧床l从口服第一口糖水时计时，于服糖后从口服第一口糖水时计时，于服糖后3030分钟、分钟、1 1小时、小时、2 2小时及小时及3 3小时取血（用于诊断可仅取空小时取血（用于诊断可仅取空腹及腹及2 2小时血）小时血）口服口服ogttogtt试验试验l血标本置于含血标本置于含0.1ml0.1ml氟化钠（氟化钠（6%6%）/ /草酸钠（草酸钠（3%3%）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置于）（烘干）抗凝管中，搓动混匀后置

11、于0-40-4l立即或尽早分离血浆及测定血糖（不应超过立即或尽早分离血浆及测定血糖（不应超过3 3小小时）时） 口服口服ogttogtt试验试验l试验前试验前3 3日每日碳水化合物摄入量不少于日每日碳水化合物摄入量不少于150150克克l试验前停用影响试验前停用影响ogttogtt的药物如避孕药、利尿剂、的药物如避孕药、利尿剂、-肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸肾上腺能阻滞剂、苯妥因纳、烟酸3-73-7天，服用天，服用糖皮质激素者不作糖皮质激素者不作ogttogtt高血糖的诊断 ogtt是诊断igt和2型糖尿病最敏感的检测手段u将漏诊约将漏诊约50%50%的新发糖尿病患者的新发糖尿病患者u将漏诊

12、约将漏诊约75%75%的的igrigr人群人群u老年人群中漏诊情况可能更严重老年人群中漏诊情况可能更严重忽视忽视ogttogtt血糖测定血糖测定静脉血浆（含水静脉血浆（含水93%93%）糖值）糖值 静脉全血（含水静脉全血（含水73%73%） 糖值糖值全血标本室温放置全血标本室温放置1 1小时，血糖值下降小时，血糖值下降全血标本室温放置全血标本室温放置4 4小时，血糖值下降小时，血糖值下降全血标本全血标本0-40-4放置放置6 6小时，血糖值下降小时，血糖值下降立即离心后血浆标本室温放置立即离心后血浆标本室温放置6 6小时，血糖值下小时，血糖值下降降15%15%3-6%3-6%10-30%10-

13、30%0.3-3%0.3-3%0%0%l推荐测定静脉血浆葡萄糖，采用葡萄糖氧化推荐测定静脉血浆葡萄糖，采用葡萄糖氧化酶法测定酶法测定血糖测定血糖测定糖尿病诊断注意点糖尿病诊断注意点l在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标在无高血糖危象时，一次血糖值达到糖尿病诊断标准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一准者必须在另一日按诊断标准内三个标准之一 复复测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防测核实。如复测未达糖尿病诊断标准，则需在随防中复查明确中复查明确l急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂急性感染、创伤、循环或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应时血糖

14、增高，不能依此诊断为糖尿病，须在应 激激过后复查过后复查糖尿病前期糖尿病前期糖调节受损（糖调节受损（igrigr） 糖调节受损糖调节受损（impaired glucose regulationimpaired glucose regulation，igr)igr)l任何类型糖尿病（任何类型糖尿病（dmdm）的糖尿病前期状态）的糖尿病前期状态7.06.17.8 11.1负荷后2小时血糖 mmol/l糖调节受损糖调节受损糖尿病糖尿病空腹血糖 mmol/ll糖调节受损（糖调节受损（igrigr）有两种状态：空腹血糖受损（）有两种状态：空腹血糖受损（impaired fasting glucose,i

15、fg)impaired fasting glucose,ifg)及糖耐量受损及糖耐量受损(impaired glucose tolerance,igt(impaired glucose tolerance,igt，原称糖耐量，原称糖耐量减退或糖耐量低减减退或糖耐量低减) )。ifgifg及及igtigt可单独或合并存在可单独或合并存在ifgifg+igtigt7.06.17.8 11.1dm空腹血糖 mmol/l负荷后2小时血糖 mmol/l糖尿病的分型糖尿病的分型糖尿病分型糖尿病分型l临床阶段临床阶段 正常血糖正常血糖正常糖耐量阶段正常糖耐量阶段 高血糖阶段高血糖阶段糖调节受损糖调节受损糖尿

16、病糖尿病l病因分型病因分型 1 1型糖尿病：两个亚型型糖尿病：两个亚型 2 2型糖尿病型糖尿病 其他特殊类型糖尿病：八个亚型其他特殊类型糖尿病：八个亚型 妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病妊娠糖尿病（妊娠糖尿病（gdmgdm）l妊娠中初次发现的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者妊娠中初次发现的糖尿病（妊娠前已知有糖尿病者称之为糖尿病合并妊娠）称之为糖尿病合并妊娠）l75g ogtt75g ogtt中所见任何程度的糖耐量异常（中所见任何程度的糖耐量异常（dm/igrdm/igr）l产后产后6 6周需复查周需复查ogtt,ogtt,重新确定诊断重新确定诊断 正常正常 ifgifg或或igtigt 糖尿病糖尿病重新

17、分型重新分型modymody型糖尿病临床诊断标准型糖尿病临床诊断标准l常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均常染色体显性遗传，父母、同胞及子女三代中均有糖尿病患者有糖尿病患者l家族内至少有一个患者起病于家族内至少有一个患者起病于2525岁以前岁以前l确认为糖尿病后初两年无需用胰岛素治疗确认为糖尿病后初两年无需用胰岛素治疗线粒体基因突变糖尿病线粒体基因突变糖尿病l母系遗传母系遗传 女性患者传递给下代，男性患者不传递给下女性患者传递给下代，男性患者不传递给下代代l起病早起病早l常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害常伴神经性耳聋，尚可有其他器官损害l病程中常最终需用胰岛素治疗病程中常最终需用胰岛素

18、治疗l1 1型糖尿病型糖尿病自身免疫中介性（自身免疫中介性（1a1a型）型） 起病急（幼年多见）或缓（成人多见）起病急（幼年多见）或缓（成人多见） 易发生酮症酸中毒，需应用胰岛素以达充分代易发生酮症酸中毒，需应用胰岛素以达充分代谢控制或维持生命谢控制或维持生命 针对胰岛针对胰岛细胞的抗体如细胞的抗体如icaica、iaaiaa、gadgad、ia-ia-2 2常阳性常阳性 可伴其他自身免疫病如可伴其他自身免疫病如gravesgraves病、桥本氏甲状病、桥本氏甲状腺炎等腺炎等1 1型糖尿病型糖尿病 1 1型糖尿病型糖尿病特发性（特发性（1b1b型）型） 酮症起病，控制后可不需胰岛素数月酮症起病

19、，控制后可不需胰岛素数月至数年至数年 起病时起病时 hba1chba1c水平无明显增高水平无明显增高 针对胰岛针对胰岛细胞抗体阴性细胞抗体阴性 控制后胰岛控制后胰岛细胞功能不一定明显减细胞功能不一定明显减退退2 2型糖尿病型糖尿病l最多见：占糖尿病者中的最多见：占糖尿病者中的90%90%左右左右l中、老年起病：近来青年人亦开始多见中、老年起病：近来青年人亦开始多见l肥胖者多见：常伴血脂紊乱及高血压肥胖者多见：常伴血脂紊乱及高血压l多数起病缓慢，半数无任何症状，在筛查中发现多数起病缓慢，半数无任何症状，在筛查中发现l发病初大多数不需用胰岛素治疗发病初大多数不需用胰岛素治疗伴糖尿病的遗传综合征伴糖

20、尿病的遗传综合征 细胞遗传缺陷细胞遗传缺陷 胰岛素作用遗传缺陷胰岛素作用遗传缺陷 2 2型糖尿病型糖尿病 1 1型糖尿病型糖尿病 非常见免疫中介型非常见免疫中介型 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 内分泌腺病内分泌腺病 药物药物 胰外分泌病胰外分泌病 感染感染糖尿病分型及病因机制的关系糖尿病分型及病因机制的关系遗传因素环境因素iii-hiii-aiii-biiiiii-giviii-diii-eiii-ciii-f胰岛素分泌及/或作用不足内容提要l2型糖尿病遗传学型糖尿病遗传学:基因与环境的协同作用基因与环境的协同作用l糖尿病的诊断及分型注意点糖尿病的诊断及分型注意点l高血糖的毒性作用高血糖的毒性作用l胰

21、岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞跃历史的再次飞跃l新药新策略层出不穷新药新策略层出不穷 2003年11月ada修订ifg的诊断标准ifh 单纯性空腹高血糖单纯性空腹高血糖chi-ifg 单纯性空腹血糖受损单纯性空腹血糖受损ifg+igtiph单纯性单纯性负荷后负荷后高血糖高血糖i-igt单纯性单纯性糖耐量糖耐量低减低减fpg (mmol/l)2hr ppg(mmol/l)7.06.17.8 11.1复复合合性性高高血血糖糖5.6目前糖尿病诊断标准仅反映微血管并发症的发病情况 fpg(mg/dl) 87- 90- 93- 96- 98- 101- 104- 109- 120- 2hpg (m

22、g/dl) 75- 86- 94- 102- 112- 120- 133- 154- 195- hba1c(%) 4.9- 5.1- 5.2- 5.4- 5.5- 5.6- 5.7- 5.8- 6.2- diabetes care 1997, 20: 1183diabetes care 1997, 20: 1183 fpg 2hpg hba1cada 2004年年banting 奖奖michael a. brownlee, md纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院糖尿病研究纽约阿尔伯特爱因斯坦医学院糖尿病研究中心主席中心主席主要成就：l对于糖基化终末产物生成机制及作用进行细致研究，提出：对于糖基化终末产

23、物生成机制及作用进行细致研究，提出：age介导的基因表达的病生理改变主要通过特异性介导的基因表达的病生理改变主要通过特异性age受体发受体发生作用生作用lage可在细胞内形成，影响蛋白质功能及基因表达。可在细胞内形成，影响蛋白质功能及基因表达。l发现氨基胍可抑制发现氨基胍可抑制age的生成的生成l提出糖尿病并发症发病的统一机制学说提出糖尿病并发症发病的统一机制学说banting lecturethe pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism糖尿病并发症的病理生理学：统一机制糖尿病并发症的病理生理学：统一机制高血糖导

24、致组织损害的高血糖导致组织损害的4大途径大途径l多元醇途径激活多元醇途径激活lage增加增加lpkc激活激活l己糖胺途径激活己糖胺途径激活多元醇途径醛糖还原酶以多元醇途径醛糖还原酶以nadph为辅酶，将反应性氧化产物（为辅酶，将反应性氧化产物（ros）产生的醛还原为）产生的醛还原为乙醇，将葡萄糖还原为山梨醇。如果细胞内醛糖还原酶活性过高，耗尽了还原型谷胱甘乙醇，将葡萄糖还原为山梨醇。如果细胞内醛糖还原酶活性过高，耗尽了还原型谷胱甘肽（肽（gsh），则氧化应激反应被放大。），则氧化应激反应被放大。山梨醇脱氢酶（山梨醇脱氢酶（sdh）以）以nad为辅酶，将山梨醇转变为果糖。为辅酶，将山梨醇转变为果

25、糖。age途径途径：细胞内细胞内age前体共价修饰蛋白，改变其功能；细胞外基质蛋白被修饰后前体共价修饰蛋白，改变其功能；细胞外基质蛋白被修饰后与其它基质蛋白和整合素发生异常交联；与其它基质蛋白和整合素发生异常交联；血浆血浆age前体与前体与age受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因表达受体结合，改变内皮细胞、系膜细胞和巨噬细胞的基因表达pkc激活：高血糖增加了二酯酰甘油（激活：高血糖增加了二酯酰甘油（dag)含量，激活含量，激活pkc 、，产生一系列效应，产生一系列效应己糖胺途径激活：己糖胺途径激活：6磷酸果糖在谷氨酰胺：磷酸果糖在谷氨酰胺：6磷酸果糖氨基转移酶（磷酸果糖氨基转移酶

26、（gfat）的作用下转变成）的作用下转变成6磷酸葡糖胺磷酸葡糖胺。在。在o-乙酰葡糖胺转移酶（乙酰葡糖胺转移酶（ogt)作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上作用下细胞内丝氨酸和苏氨酸残基被加上n乙酰葡乙酰葡糖胺（糖胺（glcnac）。过多的）。过多的glcnac可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，可与转录因子的丝氨酸、苏氨酸磷酸化位点结合，促进促进pai-1、tgf 1 1的产生的产生共同机制共同机制线粒体超氧化物生成过多线粒体超氧化物生成过多l葡萄糖诱导的反应性氧化产物（葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ros)产自线粒体电子转运系统产自线粒体电子转运系统血糖的影响血糖的影响- 细胞凋亡细

27、胞凋亡ltunel-阳性表达阳性表达 对照组胰岛整体组织暴露于对照组胰岛整体组织暴露于99mg/dl 葡萄糖葡萄糖 x 5天天 = 100% 正常正常表达表达 实验组胰岛整体组织暴露于实验组胰岛整体组织暴露于200mg/dl 葡萄糖葡萄糖 x 5天天 和基线相比，胰岛和基线相比，胰岛 细胞细胞dna断裂增加了断裂增加了2.4倍倍 偶尔表现出的在双体细胞中偶尔表现出的在双体细胞中tunel阳性结果暗示着有丝分裂阳性结果暗示着有丝分裂后的细胞凋亡后的细胞凋亡l分子证据支持非免疫介导（细胞因子）的分子证据支持非免疫介导（细胞因子）的fas (cd-95) 受体诱导受体诱导maedler k, spi

28、nas ga, lehmann r, sergeev p, weber m, fontana a, kaiser n, donath my.glucose induces -cell apotosis via upregulation of the fas receptor in human islets. diabetes 50:1683-1690, 2001.hba1c 与血糖波动的关系与血糖波动的关系?plasma glucoseplasma glucosetimedel prato s. 1999patient apatient b100300glucose (mg/dl)细胞外高糖环

29、境对培养的骨骼肌细胞的细胞外高糖环境对培养的骨骼肌细胞的pi3k表达的影响表达的影响14 day incubation14 day incubationpi3k personal data - unpublished餐后代谢反应（总血糖水平餐后代谢反应（总血糖水平hba1c）蛋白糖化蛋白糖化氧化应激氧化应激no利用利用qtcb细胞功能细胞功能血糖血糖动脉硬化动脉硬化脂质氧化脂质氧化内皮细胞功能异常内皮细胞功能异常动脉粥样硬化、血栓形成、猝死动脉粥样硬化、血栓形成、猝死餐后高血糖和高血脂对cvd的影响高血糖：高血糖： 氧化应激氧化应激蛋白糖化蛋白糖化高血脂：高血脂：毒性物质毒性物质ffa激活凝血

30、系统激活凝血系统内皮功能失常内皮功能失常血管应激血管应激1 1型糖尿病型糖尿病 (%)(%)2 2型糖尿病型糖尿病 (%)(%) 心血管疾病心血管疾病15155858 脑血管疾病脑血管疾病3 31212 肾脏病变肾脏病变55553 3 dm dm性昏迷性昏迷4 41 1 恶性肿瘤恶性肿瘤0 01111 感染感染10104 4(pickup & williams, 1999)心血管疾病心血管疾病 是是2 2型糖尿病早亡的主要原因型糖尿病早亡的主要原因内容提要l2型糖尿病遗传学型糖尿病遗传学:基因与环境的协同作用基因与环境的协同作用l糖尿病的诊断及分型注意点糖尿病的诊断及分型注意点l高血糖的毒性作

31、用高血糖的毒性作用l胰岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞跃历史的再次飞跃l新药新策略层出不穷新药新策略层出不穷 胰岛素的发展史1920193019401950196019701980199020001923 动物胰岛素1973 单组分胰岛素1987 人胰岛素1996 胰岛素类似物1938 nph insulin1953 长效胰岛素 动物胰岛素制剂及缺陷动物胰岛素制剂及缺陷l常用制剂：常用制剂： 短效、中效、长效短效、中效、长效l制剂的缺陷：制剂的缺陷： 纯度重结晶法单峰胰岛素纯度重结晶法单峰胰岛素 抗原性抗原性抗药性、低血糖抗药性、低血糖人胰岛素人胰岛素 酸性溶液酸性溶液注射疼痛注射疼痛磷酸

32、缓冲液，变为中性磷酸缓冲液，变为中性 目前常用的人胰岛素制剂目前常用的人胰岛素制剂l餐时餐时 短效人胰岛素短效人胰岛素例如诺和灵例如诺和灵 rl基础基础 中效人胰岛素中效人胰岛素例如诺和灵例如诺和灵 nl预混制剂预混制剂 例如诺和灵例如诺和灵30r、50 r 人胰岛素制剂的不足人胰岛素制剂的不足 短效胰岛素短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（血浆胰岛素浓度（pmol/l）10234时间（小时）时间（小时）生理性胰岛素分泌生理性胰岛素分泌短效胰岛素作用短效胰岛素作用 短效胰岛素的局限性短效胰岛素的局限

33、性吸收缓慢吸收缓慢 较长的作用时间较长的作用时间 注射时间依从性差注射时间依从性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险增加低血糖的危险 中效人胰岛素的缺陷中效人胰岛素的缺陷l中效胰岛素中效胰岛素 为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定 有峰值，易发生低血糖有峰值，易发生低血糖 nph的吸收变异性导致的吸收变异性导致gir的不稳定的不稳定 葡萄糖输注率葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验（0.4u/kg/d）同一患者同一患者 预混人胰岛素预混人胰岛素l结合了短效和中效胰岛素的优点：结合了短效和中效胰岛

34、素的优点： 同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 减少每天注射次数减少每天注射次数 对于有一定胰岛功能的对于有一定胰岛功能的2型糖尿病患者提供了一个方便型糖尿病患者提供了一个方便的胰岛素注射途径的胰岛素注射途径l也具备两者的缺点：也具备两者的缺点： 作用时间与进餐的配合作用时间与进餐的配合 低血糖低血糖生理胰岛素模式生理胰岛素模式:基础胰岛素基础胰岛素餐时相关的胰岛素峰值餐时相关的胰岛素峰值生理胰岛素作用模式生理胰岛素作用模式可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不可溶胰岛素与正常的胰岛素峰值不能匹配能匹配可溶人胰岛素可溶人胰岛素可以模拟基础和餐时胰岛素分泌可以模拟基础和餐时胰岛

35、素分泌但这些加起来仍不能重新构建出生但这些加起来仍不能重新构建出生理的胰岛素作用模式理的胰岛素作用模式 双相人胰岛素双相人胰岛素 30r中效胰岛素可以替代基础胰岛素但中效胰岛素可以替代基础胰岛素但是是存在变异性大，有峰值的缺点存在变异性大，有峰值的缺点nph 生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂生理性胰岛素曲线与目前人胰岛素制剂皮下组织皮下组织mol/l扩散扩散毛细血管膜毛细血管膜103104105108adapted from brange j et al. diabetes care 1990;13:923六聚体六聚体双体双体单体单体 胰岛素皮下注射后的解聚胰岛素皮下注射后的解聚 可溶性人胰

36、岛素的自我聚合可溶性人胰岛素的自我聚合: 单体单体 -双体双体 - 六聚体六聚体whittingham jl et al. biochemistry 1998;37:115162条条b链链2029位氨基酸间相互作用形成双体位氨基酸间相互作用形成双体中性溶液中及锌离子中性溶液中及锌离子s 人胰岛素的氨基酸位点人胰岛素的氨基酸位点a-chainb-chaina1b1a21b30kaarsholm & ludvigsen. receptor 1995;5:1-8.sssss:自身分泌胰岛素的保留氨基酸自身分泌胰岛素的保留氨基酸:受体结合位点氨基酸受体结合位点氨基酸胰岛素类似物胰岛素类似物速效胰岛素类

37、似物速效胰岛素类似物l赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（lisprolispro，优泌乐），优泌乐）: b: b链链2828、2929位脯氨酸、赖氨酸的次位脯氨酸、赖氨酸的次序颠倒序颠倒l门冬胰岛素门冬胰岛素(aspart(aspart，诺和锐，诺和锐) )。 b b链链2828位点的脯氨酸由天门冬氨酸替位点的脯氨酸由天门冬氨酸替代。代。l赖谷胰岛素赖谷胰岛素(glulisine),: aventis,(glulisine),: aventis,用赖氨酸替代用赖氨酸替代b3b3位天冬酰胺位天冬酰胺, ,谷谷氨酸替代氨酸替代b29b29位赖氨酸位赖氨酸, ,长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 lglargi

38、neglargine（甘精胰岛素）（甘精胰岛素）: :胰岛素胰岛素a a链链2121位门冬氨酸换为甘氨酸位门冬氨酸换为甘氨酸, ,并在并在b b链链c c末端加末端加2 2分子精氨酸分子精氨酸ldetemir: detemir: 去除普通人胰岛素去除普通人胰岛素b30b30位的氨基酸，在位的氨基酸，在b29b29位点赖氨酸上连位点赖氨酸上连接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。接一个游离脂肪酸链。经修饰后可与血浆白蛋白结合而延长其作用。 速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 很小的改变导致了快速起效很小的改变导致了快速起效速效胰岛素是使单体间的反应产生变异由此引起：速效胰岛素

39、是使单体间的反应产生变异由此引起： 解聚反应速度加快解聚反应速度加快: 六聚体六聚体 - 双体双体 - 单体单体更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下更快的解离速度导致了解离后的小单位更快的在皮下组织扩散组织扩散速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密速效胰岛素类似物二聚体结合不紧密单体间单体间b链相互接触部位的变异导致快速解离链相互接触部位的变异导致快速解离氨基酸氨基酸人胰岛素人胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素 诺和锐诺和锐赖脯胰岛素赖脯胰岛素 b28proasplysb29lyslysprot50% 2 hour1 hour1 hour120 29129 20brange j, et al. d

40、iabetes care. 1990;13:923-954.峰时峰时 = 40-50 min峰时峰时 = 80-120 min常规人胰岛常规人胰岛素素门冬胰岛素门冬胰岛素 (诺和锐诺和锐)毛细血管膜毛细血管膜门冬胰岛素的解聚和吸收 如何通过改变结构，如何通过改变结构，使得胰岛素的作用时间延长？使得胰岛素的作用时间延长？ l 结合更大的蛋白，如白蛋白结合更大的蛋白，如白蛋白l 自我聚合成大的聚合体自我聚合成大的聚合体:l 二者的结合二者的结合长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物l诺和平（诺和平（detemir）l甘精胰岛素（甘精胰岛素（glargine）detemir 胰岛素胰岛素 第一个白蛋白结合

41、的胰岛素类似物第一个白蛋白结合的胰岛素类似物十四烷酸（豆蔻酸）十四烷酸（豆蔻酸）detemir吸收时间延长的机制吸收时间延长的机制:自我集合及白蛋白结合自我集合及白蛋白结合血液循环血液循环六聚体二联体六聚体二联体六聚体六聚体双体双体单体单体 白蛋白结合白蛋白结合皮下组织皮下组织长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物glarginelnh2端增加2个精氨酸(arg),致等电点由5.4提高到6.7l 在a链a21位置电荷中性的甘氨酸(gly)取代天冬氨酸(asn)，致六聚体更加稳定l 少量锌(30mg/l)加入配方，导致在皮下形成结晶，延缓吸收l在微酸环境内(ph4.0)可溶，但在中性的皮下组织内沉淀，

42、从而延缓吸收胰岛素作用胰岛素作用胰岛素胰岛素胰岛素受体胰岛素受体胰岛素受体酪氨酸激酶胰岛素受体酪氨酸激酶下游靶目标下游靶目标代谢效应代谢效应有丝分裂效应有丝分裂效应igf-i receptor igf受体受体超过生理的胰岛素浓度超过生理的胰岛素浓度igf-1 igf-1 受体亲和力和促有丝分裂效应受体亲和力和促有丝分裂效应kurtzhals p et al. diabetes 2000;49:999人胰岛素人胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素赖脯胰岛素赖脯胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素诺和平诺和平igf-1受受体结合力体结合力促有丝分裂效应促有丝分裂效应 (saos/b10 cells)10010081

43、9156 16641 5116 158 2266 10783 13 11比率比率:igf-1r/ir亲和力亲和力10.91.97.50.9胰岛素类似物的优势胰岛素类似物的优势l速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便速效胰岛素类似物可以达到更好的餐后血糖的控制并提供更方便灵活的给药时间灵活的给药时间l预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后预混胰岛素类似物保留了速效胰岛素类似物的快速起效和对餐后血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提血糖有效控制的特点，更少的夜间及严重低血糖发生率，同时提供基础胰岛素分泌供基础胰岛素分泌l可溶性长效胰岛素可提供平

44、稳的基础胰岛素水平可溶性长效胰岛素可提供平稳的基础胰岛素水平内容提要l2型糖尿病遗传学型糖尿病遗传学:基因与环境的协同作用基因与环境的协同作用l糖尿病的诊断及分型注意点糖尿病的诊断及分型注意点l高血糖的毒性作用高血糖的毒性作用l胰岛素类似物胰岛素类似物-历史的再次飞跃历史的再次飞跃l新药新策略层出不穷新药新策略层出不穷肠促胰岛素肠促胰岛素( incretin)lgip 糖依赖性胰岛素释放肽糖依赖性胰岛素释放肽 ( glucose-dependent insulinotropic peptide)glp-1 胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽-1 ( glucagons-like peptide-1)

45、gip(抑胃液肽）的作用抑胃液肽）的作用l抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌l葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用葡萄糖依赖性的胰岛素刺激作用l调节脂肪代谢调节脂肪代谢l促进促进细胞增生和存活细胞增生和存活 l与与glp-1作用不同的是作用不同的是, gip不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空不能抑制胰高血糖素分泌和胃排空 研究显示研究显示: 糖尿病动物模型及患者糖尿病动物模型及患者gip分泌虽轻度受损，而分泌虽轻度受损，而gip的的作用作用消失或严重受损。大大限制了消失或严重受损。大大限制了gip治疗糖尿病的临床应用前景治疗糖尿病的临床应用前景。 天然天然glp-1迅速被迅速被dpp-所降解，半衰所降解，半衰期只有

46、期只有12分钟分钟然而持续皮下注射持续皮下注射glp-1作用持久的作用持久的glp-1类似物类似物(受体激动剂受体激动剂, 肠促胰岛素类似物肠促胰岛素类似物)抑制抑制glp-1降解降解(dpp-抑制剂抑制剂)如何开发利用如何开发利用glp-1l巨蜥唾液中所含的巨蜥唾液中所含的exendin 4,与与glp-1有有53%同源同源, 与与glp-1受体结受体结合后作用完全相同合后作用完全相同l对对dpp-敏感敏感glp-1受体激动剂受体激动剂 fda已批准已批准exenatide注射剂用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖注射剂用于二甲双胍和磺脲类药物控制血糖不理想的型糖尿病患者的血糖控制。不理想的型糖

47、尿病患者的血糖控制。 白蛋白结合的白蛋白结合的glp-1类似物类似物l诺和诺德公司诺和诺德公司 , liraglutide(nn2211)lbiorexis, glp-1-转铁融合蛋白转铁融合蛋白liraglutide是长效是长效glp-1衍生物衍生物药代动力学改善通过药代动力学改善通过: -皮下吸收缓慢皮下吸收缓慢-自我交联自我交联 -代谢稳定代谢稳定-与白蛋白结合与白蛋白结合 -血浆半衰期长血浆半衰期长 -对对dpp-稳定稳定liraglutide 在型糖尿病患者在型糖尿病患者每日次注射作用持续每日次注射作用持续24小时小时degn et al. diabetes 2004exubera已

48、在欧洲申请上市已在欧洲申请上市 内克塔治疗内克塔治疗(nektar therapertics)公司公司/辉瑞公司辉瑞公司/安万特安万特(aentis)公司公司系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂系一作用迅速的胰岛素干粉吸入剂,正在研究用于正在研究用于1型和型和2型糖尿病的治疗。型糖尿病的治疗。l正面正面 吸入胰岛素可以有效的控制餐后血糖吸入胰岛素可以有效的控制餐后血糖 到目前为止没有明确的副作用的资料到目前为止没有明确的副作用的资料l负面负面 剂量大（剂量大（283；849），生物利用度低约（），生物利用度低约（10） 安全性安全性ada评论：虽然肺的表面积很大，但是肺并不是设计用来吸收评论：虽然肺

49、的表面积很大，但是肺并不是设计用来吸收药物用的；抗体问题（可以引起胰岛药物用的；抗体问题（可以引起胰岛b细胞破坏，循环及局部免疫复合细胞破坏，循环及局部免疫复合物沉积，增加胰岛素剂量）物沉积，增加胰岛素剂量） 费用：是目前皮下胰岛素的费用：是目前皮下胰岛素的35倍倍口服胰岛素口服胰岛素l可能性：可能性： 方便方便 是人们喜欢的给药方式是人们喜欢的给药方式 经肝门静脉起效（没有周围高胰岛素血症）经肝门静脉起效（没有周围高胰岛素血症）l障碍障碍 消化道的降解消化道的降解 吸收率低吸收率低lhim-2口服制剂口服制剂: 诺贝克斯公司目前在美国进行的口服胰岛诺贝克斯公司目前在美国进行的口服胰岛素期素期

50、临床研究显示临床研究显示: 胰岛素吸收迅速胰岛素吸收迅速,cmax出现在出现在30分钟分钟内。剂量内。剂量-反应曲线反应曲线(胰岛素血浓度与血中葡萄糖浓度降低胰岛素血浓度与血中葡萄糖浓度降低)可重复可重复, 与皮下注射胰岛素等价。与皮下注射胰岛素等价。lemisphere口服胰岛素口服胰岛素胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂l不具有不具有ppar-ppar-亲和力亲和力的新噻唑烷二酮类的新噻唑烷二酮类: blx-1002: blx-1002具有酪氨酸和烷二酮部分，具有酪氨酸和烷二酮部分，但对但对ppar-ppar-、受体并无亲和力。受体并无亲和力。blx-1002blx-1002在胰岛素抵抗在胰岛素抵抗

51、db/dbdb/db动物中非常有动物中非常有效。并能降低血糖水平，降低血清效。并能降低血糖水平，降低血清tgtg、ffaffa及总胆固醇水平，不表现为任何的肝、及总胆固醇水平，不表现为任何的肝、心脏、体重的增加。心脏、体重的增加。 期临床试验发现期临床试验发现blx-1002blx-1002在正常人和糖尿病受试者安全性和耐受性好，无体重增在正常人和糖尿病受试者安全性和耐受性好，无体重增加、体液潴留及肝毒性，对治疗胰岛素抵抗和相关并发症有用。加、体液潴留及肝毒性，对治疗胰岛素抵抗和相关并发症有用。lppar /ppar /双激动剂双激动剂tesaglitazartesaglitazar，mura

52、glitazar: muraglitazar: 正处于临床研究中，由于正处于临床研究中，由于pparppar可以调节脂肪代谢、减少血液中脂肪酸含量，所以可以调节脂肪代谢、减少血液中脂肪酸含量，所以ppar/ppar/双激活剂可以双激活剂可以避免单纯避免单纯pparppar激活剂所固有的不良反应。许多研究发现在激活剂所固有的不良反应。许多研究发现在2 2型糖尿病患者，型糖尿病患者，tesaglitazartesaglitazar呈剂量依赖性地改善血糖和血脂异常，从而减少大血管及微血管并发呈剂量依赖性地改善血糖和血脂异常，从而减少大血管及微血管并发症症 lppar ppar 激动剂激动剂gw501

53、516:gw501516:已被证明在已被证明在2 2型糖尿病动物模型中减弱高糖血症、胰型糖尿病动物模型中减弱高糖血症、胰岛素抵抗和高脂血症；在分离的鼠骨骼肌中，岛素抵抗和高脂血症；在分离的鼠骨骼肌中，b.brunmairb.brunmair等的研究【等的研究【3 3】表明】表明gw501516gw501516明显增加游离脂肪酸（明显增加游离脂肪酸（ffaffa）的氧化。）的氧化。lppar-ppar-，三相激动剂三相激动剂: : 目前正在研制一种新的胰岛素增敏剂，具有目前正在研制一种新的胰岛素增敏剂，具有pparppar、pparppar、pparppar三重激活活性。既能提高机体对胰岛素的敏

54、感性，又可以通过调三重激活活性。既能提高机体对胰岛素的敏感性，又可以通过调节游离脂肪酸和甘油三酯的含量来降低白色脂肪的沉积，因此，可望具有既减少心节游离脂肪酸和甘油三酯的含量来降低白色脂肪的沉积，因此，可望具有既减少心血管并发症的发生又不诱导肥胖的作用。血管并发症的发生又不诱导肥胖的作用。 ampk 激活剂激活剂 (单磷酸腺苷（单磷酸腺苷（amp）激活的蛋白激酶）激活的蛋白激酶 )aicar (5氨基咪唑氨基咪唑4甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸)lampk激活激活 刺激葡萄糖摄取刺激葡萄糖摄取 抑制糖异生抑制糖异生 诱导脂肪酸氧化诱导脂肪酸氧化l类腺苷作用可以类腺苷作用可以 诱导血管扩张诱导血管扩张

55、 增加心率增加心率处于临床研究阶段处于临床研究阶段 降血糖降血糖降血脂降血脂潜在的扩血管作用潜在的扩血管作用糖异生抑制剂糖异生抑制剂lmb05032是糖异生关键酶（果糖是糖异生关键酶（果糖1，6二磷酸酶）的特异性抑制二磷酸酶）的特异性抑制剂，在剂，在2型糖尿病动物中发现可降低血糖。然而，其安全性和有型糖尿病动物中发现可降低血糖。然而，其安全性和有效性尚未在人类试验中评价。效性尚未在人类试验中评价。普兰林肽普兰林肽(胰淀素类似物胰淀素类似物)l普兰林肽可作为胰淀素缺乏的普兰林肽可作为胰淀素缺乏的1型和型和2型糖尿病患者胰岛素治疗的型糖尿病患者胰岛素治疗的辅助用药。胰淀素为辅助用药。胰淀素为37个氨基酸组成的神经内分泌激素个氨基酸组成的神经内分泌激素,与胰岛与胰岛素一起由胰腺素一起由胰腺b细胞共分泌细胞共分