抗原识别课件

1、抗原识别课件1抗抗 原原 识识 别别 第九章第九章医学免疫学免疫研究室 抗原识别课件2抗原识别课件3识别“自己” (recognition of self )v识别自己对自身成分不发生反应v机制一：缺乏对自身细胞的识别（即对自身细胞忽视）v机制二：自身非感染细胞上存在抑制性结构/受体， NK细胞通过识别MHC类分子激活其表面的杀伤抑制受体（killer inhibitory receptors, KIR），阻止NK细胞对自身非感染细胞的杀伤作用。抗原识别课件4识别“非己” (recognition of non-self )v识别非己对非正常的自身成分发生反应v机制一：当细胞衰老或死亡时，可被

2、吞噬细胞识别的细胞表面分子暴露出来，吞噬细胞可通过识别这些分子将其吞噬。 v机制二：受病毒感染的细胞，其抑制性MHC分子的表达减少，激活杀伤激活受体（killer activatory receptors, KAR），诱导NK细胞杀伤被感染的细胞。 抗原识别课件5抗原识别课件6抗原识别的方式天然免疫应答模式识别受体甘露糖受体Toll受体CD14清除受体特异性免疫应答BCRTCR识别抗原高度特异的表位病原体共有的特征性分子识别抗原识别课件7第一节 天然免疫系统的非己识别v主要依靠细胞表面的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRR）识别某些微生物相关的分子模

3、式，启动一系列炎症反应，以清除入侵的病原微生物。v模式识别受体：包括Toll受体、甘露糖受体、CD14 和清除受体等。抗原识别课件8抗原识别课件9肺部巨噬细胞吞噬大肠杆菌（电镜）抗原识别课件识别识别“非己非己”的细胞表面受体的细胞表面受体名 称结合的配体细 胞 分 布甘露糖受体甘露糖样/岩澡糖样结构巨噬细胞，内皮细胞，树突状细胞CD14LPS（脂多糖）巨噬细胞清除受体糖或脂巨噬细胞Toll受体LPS，肽聚糖，葡聚糖磷壁酸，阿拉伯甘露糖脂抗原提呈细胞（APCs），B细胞，巨噬细胞抗原识别课件11Toll样受体(TLRs) vToll蛋白或Toll样受体家族是细胞表面的跨膜信号受体，能有选择地识别

4、微生物成分，是重要的天然免疫受体。v目前在人类已发现有10个TLRs，在小鼠有9个TLRs,它们均由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成。 抗原识别课件12抗原识别课件13Toll样受体的协同受体l在许多情况下， TLRs 要识别配基或启动信号级联需要协同受体的存在，如：CD14 和 MD-2 等。lCD14：是LPS的高亲和力受体，但缺乏信号传导功能。而作为LPS的低亲和力受体的TLR4却可以传导刺激信号。二者结合即可形成具备高亲和力结合和信号传导功能的受体复合体。lMD-2：通过与TLR4结合来提高TLR4对LPS的敏感性，并可增加TLR4受体的稳定性。 抗原识别课件14抗原识别课件15TLR

5、2、TLR4 的功能与分布v目前认为TLR2、TLR4与脂多糖（LPS）信号传递关系密切。vTLR2主要表达于单核细胞、巨噬细胞，识别革兰氏阳性菌（G+）胞壁成分如肽聚糖、磷壁酸，分枝菌属的阿拉伯甘露糖及细菌和其它微生物脂蛋白中的脂肪酰化基团。vTRL4除表达于单核细胞、巨噬细胞外，在树突状细胞、 T细胞、某些小肠上皮细胞系及B细胞上也有表达。TLR4一般只识别革兰氏阴性菌（G-）的胞壁成分LPS。 抗原识别课件16Toll蛋白家族的配体 v属于病原相关分子模式（pathogen associated molecular patterns，PAMPs），它是多种微生物所共有的一类分子结构；v多

6、属于糖脂化合物，如G+ 菌的肽聚糖、磷壁酸，分枝菌属的阿拉伯甘露糖脂，G- 菌的LPS及其它微生物脂蛋白中的脂肪酰化基团等均属于PAMPs。 抗原识别课件17Toll样受体的配基目前在已发现的10个TLRs中，有7个已找到其相应的配基：TLRs配基TLR2LPS、肽聚糖、胞壁酸TLR3病毒双链 RNATLR4 LPSTLR5细菌鞭毛蛋白TLR7 、 TLR8一些人工合成的抗病毒小分子TLR9细菌CpG DNA抗原识别课件18Toll样受体的作用机制lTLRs通过识别病原体上的特征性分子，感知病原微生物的存在，并通过胞内的IL-1R同源结构向胞内传递信号，激活NF-B（基因结合核因子）等转录因子

7、，从而激活细胞，产生多种细胞因子参与免疫炎症反应。l多种微生物脂蛋白可通过M的TLRs，激活诱导一氧化氮合酶（iNOS）的转录活性，产生NO触发胞内杀菌机制。 抗原识别课件19TLRs在诱导特异性免疫应答中的作用激活初始T细胞：M和DC可通过其表面的TLRs识别病原微生物的特殊分子模式（如LPS、磷壁酸等），诱导激活初始T细胞所必须的协同刺激分子B7和IL-1的表达。诱导细胞介导的免疫应答：某些病原体及多种微生物脂蛋白可通过与M表面的TLRs的作用诱导IL-12的产生。IL-12可激活NK细胞产生IFN- ，IFN-又能诱导M产生IL-12，如此相互作用，形成正反馈，诱导细胞介导的免疫应答。抗

8、原识别课件20甘 露 糖 受 体 (mannose receptor)v是一分子量为180kDa的跨膜受体。v表达部位： 巨噬细胞； 树突状细胞； 内皮细胞。v有8个糖识别结构域（carbohydrate recognition domains，CRDs），其中一些识别结构域具有不同的识别基序，识别配体的数目和范围相当广泛。v结合的配体：甘露糖/岩藻糖样结构。抗原识别课件21甘露糖受体的功能v介导非特异性免疫：表达于巨噬细胞表面的甘露糖受体作为前线受体，不仅与微生物相互作用，而且能介导吞噬细胞吞噬、破坏微生物。v诱导特异性免疫：吞噬细胞通过表面的甘露糖受体与微生物结合，将微生物内化并在核内体中

9、将其降解，产生的肽段与MHC类分子结合，表达于抗原递呈细胞（APC）表面，供特异性免疫系统对其识别，诱导T、B细胞介导的特异性免疫应答。 抗原识别课件22CD14v两种存在形式：膜结合CD14（mCD14）、可溶性CD14（sCD14）。vmCD14是分子量为5860kD的糖蛋白，通过糖基磷脂酰激醇（GPI）锚固物附着在成熟的髓源性细胞表面（不插入细胞浆内）。v sCD14是一种分子量约为48kD50kD的单链蛋白质，无GPI尾部结构，游离存在于人和动物的血清中。 抗原识别课件23CD14的功能v介导细胞对LPS（脂多糖）的反应 ：mCD14介导髓源性细胞（如单核M 、中性粒细胞等）；sCD1

10、4介导不表达mCD14的细胞（如树突状细胞、内皮细胞、上皮细胞、平滑肌细胞等）。vM表面的CD14分子与G- 菌表面的LPS结合可破坏微生物，并诱导各种细胞因子的分泌，启动免疫应答。 抗原识别课件24清 除 受 体(Scavenger receptor)v又名：清道夫受体。v表达部位：巨噬细胞。v功能：识别细菌和酵母细胞壁的糖或脂类。 抗原识别课件25第二节 B细胞对抗原的识别抗原识别课件26一、B细胞受体复合体 （B cell receptor complex）抗原识别课件27B细胞的抗原受体v是膜表面Ig分子（mIg），也称BCR。不成熟B细胞表达mIgM，成熟B细胞表达mIgM和mIgD

11、。一个B细胞上约有104106个mIg分子。vmIg除具有与分泌型Ig相同的胞外区，还有跨膜区和胞内区。抗原识别课件28抗原识别课件29BCR需要合作伙伴v合作的原因：抗原与mIg的可变区特异结合，虽可产生第一活化信号，但由于mIg的胞浆区短，仅有3个氨基酸，不能依靠自身将信号转导入胞内。mIg须借助B细胞上的另两个跨膜多肽Ig （CD79）和Ig （CD79）来转导信号。v合作的形式：与Ig和Ig以非共价键的形式相连，构成B细胞受体复合体（B cell receptor complex）。抗原识别课件30抗原识别课件31细胞浆细胞外细胞膜抗原识别课件32Ig和Ig 的功能l帮助mIg传导活化

12、信号：当B细胞上mIg与Ag发生交联时，Ig 和和Ig 通过其胞浆区免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）的磷酸化使磷脂酶C （PLC ）活化。活化的PLC裂解磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）产生三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DAG）。DAG可激活蛋白激酶C，IP3可诱导胞内钙库Ca2+的释放 B细胞活化增殖。l辅助Ig组装及表达于胞浆膜上的必需成分：mIg合成后一般存在于胞浆内，只有与Ig、Ig连接后才能整合于胞膜内，表达至细胞表面。抗原识别课件33抗原识别课件34二、B细胞共受体 v 四名成员： CD21（又名：补体受体2，C3d受体，B2） CD32（又名：Fc RIIB ，为IgG Fc段的

13、一个受体） CD19（又名： B4，为信号分子） CD81（又名：TAPA-1）抗原识别课件35B细胞共受体复合物的功能vCD19是酪氨酸激酶的底物并与许多胞内蛋白质相联，介导细胞内信号传导，vCD81属于四跨膜区蛋白（tetraspanin）超家族成员，启动细胞粘附。vCD21和CD32的胞外区可分别与结合了抗体或补体成份的抗原相结合，从而把CD19/CD21/CD32/CD81复合物与BCR桥联起来，使CD19和CD81与BCR复合物接近，影响Ig/Ig复合物介导的信号转导。抗原识别课件36抗原识别课件37三、B细胞对抗原的识别v识别工具：主要是BCR可直接识别游离的可溶性抗原或细胞表面的

14、抗原。在高抗原浓度下，可以不需BCR，单凭有丝分裂原（mitogen）受体识别。另外，B细胞对TD抗原的识别需要Th细胞的参与 。v识别对象： 胸腺依赖性抗原（TD-Ag） ； 胸腺非依赖性抗原（TI-Ag ）：分成TI-1和TI-2两类。抗原识别课件38B细胞对TI-1抗原的识别 lTI-1抗原通常为B细胞丝裂原。最好的例子是脂多糖（LPS或内毒素），它是多种G-菌细胞壁的成分。l高浓度的TI-1抗原由B细胞表面的有丝分裂原（mitogen）受体识别，识别后可激活多个克隆的B细胞（此过程与mIg无关）。l低浓度的TI-1抗原由B细胞表面的BCR识别，识别后只有结合TI-1抗原的B细胞克隆能被

15、激活。抗原识别课件39丝裂原受体丝裂原受体B细胞受体细胞受体抗原识别课件40B细胞对TI-2抗原的识别 vTI-2抗原为细菌胞壁和夹膜多糖。vTI-2抗原具有高度重复的决定簇，呈线状排列，在体内不易降解，且对B细胞抗原受体亲和力强，可使B细胞受体mIg适度交联而产生活化信号，活化信号通过Ig和Ig传导入细胞内，使B细胞活化。抗原识别课件41TI-2抗原，有多个重复排列的抗原决定簇使受体交联抗原识别课件42B细胞对TD抗原的识别 v一部分由B细胞自己识别： TD抗原表面的B细胞表位通过BCR特异性识别；v一部分交给T细胞识别：B细胞通过细胞内的加工处理，将TD抗原的T细胞表位与MHCII类分子结

16、合，形成MHCII类分子-T细胞表位，表达于B细胞表面，供T细胞表面的TCR识别，进而激活T细胞。vB细胞依赖Th细胞而活化：活化的Th细胞通过其表面分子（如CD40L等）与B细胞表面的接触，向B细胞传递活化信号，或分泌细胞因子（如IL-4、IL-5等）作用于B细胞，辅助B细胞活化。抗原识别课件43抗原识别课件44B细胞对抗原的识别TI-1抗原TI-2抗原TD抗原抗原举例LPS多聚氨基酸多数天然蛋白质APC递呈 不需要 不需要 B细胞作为APC将抗原肽与MHC类 分 子 结 合 , 供CD4+T细胞识别 抗原识别受体B细胞表面的有丝分裂原受体BCR复合体BCRTh细胞辅助不需要不需要需要抗原识

17、别课件45第三节 T 细胞对抗原的识别抗原识别课件46一、T 细胞抗原受体（TCR）v功能：识别与MHC分子结合的抗原肽。v组成： 、 链（见于80%-90%外周T细胞）； 、链（见于1%-10%的外周T细胞）。 以上四种链又均由可变区和恒定区组成。抗原识别课件47TCR 链、 链v链、链可变区共同组成T细胞抗原结合部位（binding site）。v在链和链的可变区内又各有3个超变区（hypervariable region），也称互补决定区（complementary-determining region，CDR）。vCDR1和CDR2区与MHC分子结合；vCDR3变异最大，与抗原肽结合。

18、抗原识别课件48参与抗原识别参与抗原识别C C端端N端端TCRTCR结构模式图结构模式图抗原识别课件49TCR 链、链v识别抗原的方式：可通过TCR以MHC限制性方式识别抗原,也可以MHC非限制性方式识别未经加工处理的抗原成份。v识别的抗原：主要包括MHC和类分子、磷酸化抗原及热休克蛋白的同源分子等。v表达部位：表达 TCR的T细胞主要分布于皮下、肠道和呼吸道粘膜等处。v功能：参与形成免疫屏障、抗感染、抗肿瘤、免疫调节及免疫耐受等。 抗原识别课件50抗原识别课件51二、T 细胞受体复合物 （T cell receptor complex)v四个重要成员：TCR、CD3、CD4和CD8等。 抗原

19、识别课件52CD3v功能：与TCR以非共价键相连形成TCR/CD3复合体，当TCR识别抗原肽-MHC复合物后，信号通过CD3分子传递至细胞膜, 激活膜磷脂酶C，使PIP2被水解成IP3和DAG，再进一步激活基因的转译。抗原识别课件53CD4和和CD8lCD4分子（表达于Th细胞表面）：能与MHC类分子的非多态区结合，使Th只能识别MHC类分子递呈的抗原肽。lCD8分子（表达于Tc细胞表面）：能与MHC类分子的非多态区结合，使Tc只能识别MHC类分子递呈的抗原肽。lCD4分子与MHC类分子的结合及CD8分子与MHC类分子的结合加强了TCR与抗原肽的结合。抗原识别课件54抗原识别课件55三、T 细

20、胞对抗原的识别 v TCR识别抗原的特点： 只识别细胞表面的抗原, 而不能识别游离的抗原或细菌、病毒表面的抗原。 通常只能识别处理后与MHC分子结合的APC表面的抗原短肽。 抗原识别课件56抗原识别课件57T 细胞识别抗原的种类 内源性抗原 外源性抗原抗原识别课件58内源性抗原v是指抗原递呈细胞内基因编码产生的抗原，如当某些组织细胞发生病毒感染或癌变时，细胞内出现的病毒编码的抗原或癌变细胞产生的新抗原。抗原识别课件59T细胞对内源性抗原的识别v识别的“四部曲”： 降解：内源性抗原在细胞内蛋白酶体（proteosome）的 作用下降解为515个氨基酸的多肽片段； 转运：多肽片段通过抗原处理相关转运蛋白（TAP）进入 粗面内质网腔中； 结合：抗原肽与MHC类分子结合形成MHC-抗原肽复 合体； 呈递：MHC-抗原肽复合体被呈递到APC表面，供T细 胞识别。抗原识别课件60抗原识别课件61外源性抗原v是指抗原递呈细胞外产生的抗原，包括进入机体的细菌、细菌毒素、异种蛋白等。抗原识别课件62T细胞对外源性抗原的识别 v外源性抗原首先必须被抗原递呈细胞（巨噬细胞、树突状细胞、B细胞等）捕获，经细胞内多种溶酶体酶的消化，降解为抗原肽。胞浆内的抗原肽与MHC类分子结合表达于抗原递呈细胞表面，供T细胞识别。 抗原识别课件63抗原肽与MHC