长效支气管扩张剂在COPD中治疗

1、浙江省台州医院呼吸内科浙江省台州医院呼吸内科 冯加喜冯加喜199020202005年城市居民主要疾病 死亡构成占总死亡数(%)农村居民主要疾病 死亡构成占总死亡数(%)1恶性肿瘤22.7呼吸系统疾病(主要是copd)23.52脑血管病22.2脑血管病21.23心脏病17.9恶性肿瘤20.14呼吸系统疾病(主要是copd)12.6心脏病11.8有毒颗粒和气体 肺脏炎症氧化物抗氧化物宿主因素抗蛋白酶蛋白酶修复机制气道高分泌蛋白酶蛋白酶/抗蛋白酶抗蛋白酶系统失衡学说系统失衡学说氧化损伤学说氧化损伤学说 炎症学说炎症学说刺激迷走神经乙酰胆碱释放肺结构破坏平滑肌收缩copd的发病机制ref：global

2、 initiative for chronic obstructive lung disease 在在copdcopd，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素。，胆碱能张力可能是气道狭窄的唯一可逆因素。 - peter j. barnesalveolar macrophagecigarette smokeand other environmentalnoxious agentsneutrophil chemotatic factors,cytokines (il-6)mediators (ltb4)neutrophilproteases- 1-antitrypsin,slpi,timpspro

3、teaseinhibitorscd8+lymphocyteneutrophil elastase,cathepsins,matrix metalloproteinasesmucus hypersecretion(chronic bronchitis)alveolar wall destruction(emphysema)modified from barnes p. thorax 1998; 53: 137 - 147abnormal tissuerepairantioxidantsantioxidants热量摄入热量摄入基础代谢率基础代谢率中间代谢中间代谢人体成份的改变人体成份的改变copd

4、:bmi与病死率ucopenhagen :2,132 subjects with copd u20年随访(19751995年)ucopd相关性死亡率的相关因素分析(相对危险度,rr)u低bmi提示copd预后不良.copyright 2002 american heart associationengstrom, g. et al. circulation 2002;106:2555-2560engstrom, g. et al. circulation 2002;106:2555-2560心血管事件的发生与肺功能分层相关心血管事件的发生与肺功能分层相关症症 状状咳咳 嗽嗽 咯咯 痰痰气气 急

5、急危险因素危险因素 吸烟吸烟职业职业室内外空气污染室内外空气污染肺功能检查肺功能检查copd的诊断的诊断am j respir crit care med vol 171. pp 591-597, 2005chest 2004; 126:1855-1860lung volumes in obstructive diseaselung volumes in obstructive diseasenormalnormalcopdcopdrvrvrvrvtlctlcfrcfrcroom toroom tobreathebreatheroom toroom tobreathebreathetlctlc

6、frcfrcvolumevolumecopd的临床分级与生存率copyright 2003 bmj publishing group ltd.mannino, d m et al. thorax 2003;58:388-393figure 1 kaplan-meier curve for death among 5542 participants stratified by degree of lung function impairment (number available for follow up at each time intervalis shown in table 4). f

7、rom the national health and nutrition examination survey 1971-5 and follow up to 1992.gold指南：copd治疗目标ref：gold workshop report (2006)natural history of copdnever smokednever quitquit before symptomaticquit after symptomaticfev120406080ageadd regular treatment with one or more long-acting bronchodilat

8、ors (when needed); add rehabilitationadd inhaled glucocorticosteroids if repeated exacerbations active reduction of risk factor(s); influenza vaccinationadd short-acting bronchodilator (when needed)add long term oxygen if chronic respiratory failure. consider surgical treatments 稳定期药物的治疗 gold 2006 治

9、疗的第一步connett je, et al. am j epidemiol. 2003;157:973-979. scanlon pd, et al. am j respir crit care med. 2000;161:381-390.sc=smoking cessation; cs=continued smoking.84828078767472700123456mean annual fev1 % predictedyear of follow-upwomen scmen scmen cswomen cs女性比男性更易受香烟的影响051015202540男性男性女性女性prescot

10、t et al 1997吸烟指数住院相对危险因素住院相对危险因素copd常用的支气管扩张剂常用的支气管扩张剂4642.55.0万托林100200沙丁胺醇正常正常copd乙酰胆碱迷走神经张力增高迷走神经张力增高 抗胆碱能药抗胆碱能药 resistance 1 / radius4气道迷走神经张力在已存在气道狭窄的在已存在气道狭窄的copd患者中，迷走张力患者中，迷走张力进一步加重了气流受限进一步加重了气流受限因此，抗胆碱药治疗可比因此，抗胆碱药治疗可比在正常情况下产生更强的在正常情况下产生更强的支气管扩张作用支气管扩张作用节前神经纤维节前神经纤维副交感神经节副交感神经节节后神经节后神经纤维纤维ac

11、h气道平滑肌气道平滑肌烟碱类受体烟碱类受体 (+)m3-受体受体(+):引起平滑肌收缩和粘引起平滑肌收缩和粘液分泌液分泌m2-受体受体():抑制乙酰胆碱释放抑制乙酰胆碱释放m1-受体受体(+):加速神经纤维传导加速神经纤维传导选择性拮抗选择性拮抗m1和和m3受体，而不影响受体，而不影响m2受受体体理想的抗胆碱能药：理想的抗胆碱能药：抗胆碱药药理作用barnes pj. eur respir rev (1996)噻托溴铵选择性更强u噻托溴铵对毒蕈碱受体各亚型有动力选择性u噻托溴铵与m1和m3-受体的解离时间较异丙托溴铵长100倍u噻托溴铵的长效性源于其与m3-受体的缓慢解离 噻托溴铵解离半衰期（

12、小时） 异丙托溴铵解离半衰期（小时）m114.60.11m23.60.035m334.70.26ref：the pharmacological properties of tiotropium.chest2000,117,63s-66s*时间：（用药后小时）与安慰剂相比fev1平均差值改变（ml）一项为期一项为期6周、安慰剂对照、随机、双盲的平行分组研究周、安慰剂对照、随机、双盲的平行分组研究*l与安慰剂相比，噻托溴铵持续与安慰剂相比，噻托溴铵持续24小时显著改善肺功能小时显著改善肺功能l每天一次，使用方便每天一次，使用方便ref：the time of dose and pattern of

13、 bronchodilation of tiotropium in stable copd. eur respir j.2000;16(suppl 31):56s-800-600-400-2000200400600difference from placebo fevfvcicfrcrvtlc0.05 versus placeboodonnell et all erj 2004 (in press).*噻托溴铵对肺功能的影响噻托溴铵对肺功能的影响1odonnell et al. in press, 2004噻托溴铵的临床疗效优于异丙托溴铵噻托溴铵持久卓越的肺功能改善improved healt

14、h outcomes in patients with copd during one year treatment with tiotropium. eur respir j.2002;19:209-216 在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵显著持久的改善肺功能噻托溴铵显著减轻呼吸困难症状l噻托溴铵比异丙托溴铵显著减少呼吸困难症状噻托溴铵比异丙托溴铵显著减少呼吸困难症状l显著减少短效显著减少短效2受体激动剂的使用受体激动剂的使用improved health outcomes in patients with copd during one year treatment wi

15、th tiotropium. eur respir j.2002;19:209-216 在两项为期一年的与异丙托溴铵的对照研究中，噻托溴铵缓解呼吸困难显著更优噻托溴铵减少copd急性加重的发作l 噻托溴铵显著减少噻托溴铵显著减少copd急性加重的发作急性加重的发作l并且减少口服皮质类固醇激素的使用并且减少口服皮质类固醇激素的使用improved health outcomes in patients with copd during one year treatment with tiotropium. eur respir j.2002;19:209-216 在两项为期一年的与异丙托溴铵的对

16、照研究中，噻托溴铵显著减少急性发作噻托溴铵显著改善生活质量l 噻托溴铵对健康相关生活质量的改善噻托溴铵对健康相关生活质量的改善持续一年，明显优于异丙托溴铵持续一年，明显优于异丙托溴铵improved health outcomes in patients with copd during one year treatment with tiotropium. eur respir j.2002;19:209-216 在两项与异丙托溴铵的对照研究中， 噻托溴铵显著提高健康相关的生活质量噻托溴铵显著提高运动耐量l与安慰剂相比，噻托溴铵显著延长运动耐受时间与安慰剂相比，噻托溴铵显著延长运动耐受时间m

17、altais et al. chest 2005;128:1168-78 噻托溴铵每日一次治疗copd患者后8小时内对于受症状限制的活动能力的改善噻托溴铵：新一代抗胆碱药选择性作用于支气管选择性作用于支气管平滑肌上平滑肌上m3/m1受体受体支气管扩张时间支气管扩张时间长达长达24小时小时研究understanding potential long-term impacts on function with tiotropium trial tashkin d. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54.全球有全球有例患者例患者tashkin d .p ，et

18、,al n engl j med 2008;359:1543-54uplift研究病人入选标准 u符合gold的copd诊断标准u年龄40岁ufev170%预计值（应用支气管扩张剂后）ufev1/fvc 70% u哮喘u过去4周内有aecopd或呼吸道感染u有肺切除术史u吸氧12小时/天u有其它影响研究结果的伴随病tashkin d. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54uplifttashkin d. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54uplifttashkin d. p ，et,al n engl j med

19、 2008;359:1543-54tashkin d. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54. 年下降ml5542423914.4%16.3%1.9%tashkin d. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54tashkin d. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54tashkin d. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54tashkin d. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54tashkin d

20、. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54tashkin d .p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54tashkin d. p ，et,al n engl j med 2008;359:1543-54噻托溴铵肺功能改善更显著a 6-month placebo-controlled study comparing lung function and status changes in copd patients treated with tiotropium or salmeterol.chest.2002;122:47

21、-55 在一项为期6个月的与沙美特罗的对照研究中，噻托溴铵显著持久的改善肺功能donohue, j. f. et al. chest 2002;122:47-55在一项为期6个月的与沙美特罗的对照研究中，噻托溴铵降低sgrq积分更明显donohue, j. f. et al. chest 2002;122:47-55 1207 patients, double blind, randomized trial, qd tiotropium vs. bid salmeterol vs. placeboconclusions: tiotropiumfewer exacerbationsincreas

22、ed time to first exacerbationfewer admissionsincreased qolbrusasco et al. thorax 58:399:2003van noord, j. a. et al. chest 2006;129:509-517 的随机、开放、交叉、多中心研究(n95)van noord, j. a. et al. chest 2006;129:509-517联用对联用对fev1fev1的改善更有效的改善更有效van noord, j. a. et al. chest 2006;129:509-517联用改善肺的充气过度联用改善肺的充气过度van

23、 noord, j. a. et al. chest 2006;129:509-517减少急救药物的使用减少急救药物的使用uin the treatment of copd, there is benefit from adding formoterol once or twice daily to tiotropium once daily in terms of improvement in airflow obstruction, resting hyperinflation, and the use of rescue salbutamol u6周，多中心、随机、双盲、安慰剂对照u研究

24、对象：中度copd，729例u治疗方法 组tio 18 g qd+ formoterol 12 g bid 组salmeterol, 50 g bid + fluticasone500 g bidu结果： 对肺功能的改善方面tio + formoterol 组的疗效优于salmeterol+ fluticasone组 rabe k. f chest. 2008; 134:255-262 u随机，双盲、安慰剂对照，多中心u时间：2003年10月至 2006年1月u对象：499例中重度copd病人aaron, s. d. et. al. ann intern med 2007;0:0000605-

25、200704170-00152-e-45013395226-2周周预选期预选期449449例例双盲治疗期双盲治疗期tio18 g一天一次+舒利迭舒利迭50/500g一天两次，145tio18 g一天一次+沙美特罗沙美特罗50g一天两次一天两次148tio18 g一天一次+ 安慰剂组安慰剂组156156aaron, s. d. et. al. ann intern med 2007;0:0000605-200704170-00152-e-45研究设计aaron, s. d. et. al. ann intern med 2007;0:0000605-200704170-00152-e-45联合治

26、疗不能降低联合治疗不能降低aecopdaecopd发生发生aaron, s. d. et. al. ann intern med 2007;0:0000605-200704170-00152-e-45对改善生活质量及肺功能的影响对改善生活质量及肺功能的影响aaron, s. d. et. al. ann intern med 2007;0:0000605-200704170-00152-e-45安全性安全性 + + - +/- +/- + + - + + + + ？ + +chest. 2004;125:249-259 uiu iiu iiiu u ivuu.inhaled therapygold stageas needed short-acting bronchodilator(eg, ipratropium, albuterol, or combination)t