2020肿瘤相关巨噬细胞在妇科恶性肿瘤中的研究进展

1、2020肿瘤相关巨噬细胞在妇科恶性肿瘤中的研究进展（完整版）肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）种重要的炎性反应细 胞，具有高度的可塑性z在肿瘤组织免疫功能的调节中发挥重要作用。TAMs 在肿瘤发展的不同阶段具有不同的表型。在女性的主要恶性肿瘤中，包括卵 巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌（EC） , TAMs对癌细胞的进展和远处扩散起 着重要作用，因此靶向TAMs可能成为治疗妇科常见癌症的重要策略。本文 对TAMs在妇科恶性肿瘤中的相关硏究进展进行综 述。01巨噬细胞简介巨噬细胞是人类免疫系统体液免疫固有的免疫细胞，在自身免疫 炎症反应 和肿瘤免疫中发挥重要作用。巨噬细胞参与维持组织内稳

2、态细菌防御和控 制免疫反应等生理过程。巨噬细胞是一组非常多样的细胞，它 们不断地改变 功能状态，因此也显示出标记物的表达水平改变，在未来的硏究中或许需要 多个表达标记物来区分更多的巨噬细胞亚群如M2& M2bx M2c和M2d亚 型。巨噬细胞具有高度的可塑性和异质性，大多数巨噬细胞可以根据具激活 状态分为两种表型。经典激活的巨噬细胞（型）表达一系列促炎和免疫刺激 效应分子，例如白介素叩和肿瘤坏死因子比它们具有很强的抗肿瘤活性。这与替代活化的巨噬细胞（M2型）相反，后者具有促进肿瘤的表型，并表 达多种抗炎效应分子，处于卵巢癌晚期的患者的5年生存率很低z只有25%O 因此找到针对卵巢癌高效的治疗手

3、段迫在眉睫。2.1 TAMs促进卵里癌的转移卵巢癌的转移可以通过几个不同的途径进行，包括种植途径 血源途径和淋 巴途径。然而，与其他文献记载的主要通过血源途径传播的癌症不同，种植 转移是卵巢癌最主要的转移途径。TAMs被认为是卵巢癌患者组织和腹水中 最丰富的侵入性免疫细胞，与卵巢癌转移密切相关。肿瘤 细胞随TAMs以更 直接的方式以及更快的速度迁移，这一过程是通过增强的旁分泌生长因子实 现的，包括癌细胞产生的集落刺激因子1(CSF-1 )，内皮细胞释放的肝细胞生长因子和TAMs产生的表皮生长因子 (EGF)oTAMs支持癌细胞扩散的另一种方式是通过促进球体的形成。TAMs 位于卵巢癌球体中心，

4、通过分泌EGF上调肿瘤细胞上的细胞间细胞粘附分 子-1和TAMs的”卩2整联蛋白，从而促逬肿瘤细胞 与TAMs之间的结 合，最终导致形成的球状体出现在卵巢癌种植转移的早期阶段。在Kaitlin等 人的研究中，巨噬细胞分泌的外泌体通过激活JAK2/STAT3信号促进MMP- 9介导的球体扩散。在M2型巨噬细胞共 培养体系中，随着EGF浓度的增 加，卵巢癌细胞具有更强的迁移能力，但通过EGF抑制剂和促进抑制转移 的长链非编码RNA过度表达可以逆转这些效应。在卵巢癌转移过程中，P- 选择素在间皮细胞表面过度表达，使得癌细胞在腹水流动下滚动增加，癌细 胞与间皮细胞间粘附增加。P- 选择素的过度表达是由

5、巨噬细胞通过CCR5/PI3K信号途径分泌的巨噬 细胞 炎性蛋白介导的。2.2 TAMs在卵里癌治疗上的应用TAMs参与卵巢癌治疗的各个方面，例如放射疗法，化学疗法和免疫疗 法。具有可识别标记的巨噬细胞亚群可能成为卵巢癌免疫疗法的治疗靶 标。在卵巢癌中，针对TAMs的治疗方法主要包括TAMs耗竭和对TAMs 进行重编程。靶向CSF1-CSF1R轴可以是一种有效的TAMs耗竭方法。 将M2型TAMs复极化为M1型作为巢癌治疗策略的硏究已成为时下热 点。例如，腹腔注射紫杉醇联合MicroRNA125b可以通过阻止腹水形 成和 降低血管内皮生长因子水平来巩固紫杉醇的抗卵巢癌作用，并且可以使巨噬 细胞

6、重新极化为免疫激活表型。在低分化浆液性卵巢癌中，莲子胚生物碱通 过损伤mTOR/p70S6K途径抑制M2巨噬细胞极化，导致 抗血管生成作 用。植物源性产物如9-轻基斑螫素-6-酮和脱氧血吸虫素，被发现能抑制 卵巢癌中M2巨噬细胞的极化。此外，通过阻断巨噬细胞介导的上皮-间充 质转化（EMT ）对于抑制卵巢癌的扩散至关重要。LIU等证明顺钳刺激的 经典激活的巨噬细胞（CAMs）通过增加CCL20的产生来促进卵巢癌细胞 的迁移，并激活卵巢癌细胞上的受体CCR6,触发EMT,通过药理阻断 CCL20和诱导CCR6失活能有效地消除CAMs诱 导的卵巢癌细胞迁移， 提示CCL20-CCR6轴可能是减少晚

7、期卵巢癌化疗引起转移的潜在治疗靶 标。宫颈癌与TAMs宫颈癌仍然是最常见的妇科恶性肿瘤之一，全球每年宫颈癌新増病例超过50万例z死亡病例超过30万。鳞状细胞癌是宫颈癌的主要组织学类 型，占 宫颈癌病例的80%90%。95%的宫颈癌是由人乳头瘤病毒（HPV）持续 感染引起的。虽然在过去的几十年里，诊断和治疗都有所改善，但 仍有相 当数量的病人在晚期被诊断，不能获得满意的临床结果。因此，进一步探索 更有效的宫颈癌诊断生物标志物和治疗靶点具有重要意义。3.1宫颈癌发展过程中TAMs的变化TAMs与宫颈癌发生发展密切相关。从慢性宫颈炎发展到到侵袭性宫颈癌,TME中巨噬细胞和新生血管的表达同步增加。在肿

8、瘤细胞的发展过 程中，TAMs与肿瘤血管生成密切相关。M1型巨噬细胞存在于宫颈癌肿瘤基质中, 在肿瘤细胞的影响下，M1型标记物如IL6、TNF心QiNOS的表达下降，有 向M2表型转化的趋势。M2型TAMs最常见的标记是CD163+ , CD206 +和IL-10o在宫颈癌中，TAMs的表型由宫颈癌细胞分泌的乳酸调节。TAMs向M2表型的极化与放化疗不良反应相关，并降低晚期宫颈癌患者的存活率。M2型TAMs 土曾力口 CD163和IL-10的表 达。CD1 63彳乍为理想的TAMs标 记，在预测子宫颈癌的恶性转化和转移 潜力方面优于CD68o IL10是与宫 颈癌的发生和发展密切相关的免疫抑制

9、因子，以多种方式抑制免疫系统对肿 瘤的杀伤作用，促进肿瘤的发生，发展和转移。TAMs在宫颈癌TME中的转 化属于免疫类型的转化，这在宫颈癌的预后中起着关键作用。3.2TAMS在宫颈癌治疗上的应用 通过抑制TAMs向M2肿瘤表型极化以及提高巨噬细胞的抗肿瘤能力近 几 年已成为治疗多种肿瘤的一种潜在的免疫治疗策略，包括宫颈癌。（1）针 对TAMs分化的疗法：硏究发现从宫颈癌患者中获得的腹膜巨噬细胞 在接 受sizofiran和rlFNy的治疗后显示出强大的肿瘤杀伤能力，并抑 制了前列 腺素2的分泌。人工合成长肽可诱导t细胞产生细胞因子促使巨噬细胞极化 为抗肿瘤表型，从而有助于宫颈癌组织收缩。CHE

10、N等发现低氧条件下子宫 颈TME促使募集的巨噬细胞转化为M2表型，缺氧显 著增加了神经纤毛蛋 白（Nrp-1 ）的表达以及体内巨噬细胞的浸润,Nrp-1在低氧TME中诱导TAMs 极化为促肿瘤表型，进而促进宫颈癌发展。阻断Nrp1表达可阻碍巨噬细胞 募集并向M2表型极化，通过干扰Nrp-1的表达可能成为宫颈癌的潜在治疗 策略。（2）提高巨噬细胞抗肿瘤活性的方法：单核细胞趋化蛋白3 （ MCP- 3）是一种从骨肉瘤细胞中纯化的宫颈癌趋化因子，在缺乏活化T细胞的情 况下，hH1/MCP3感染 的He”细胞与活化的巨噬细胞大量浚润，导致受体 小鼠肿瘤生长明显 减慢，表明MCP-3可能激活巨噬细胞的吞

11、噬功能。新合 成的氟哼诺酮衍生物6-M-8-硝基4-氧代4-二氢嗟啦3-按酸盐能诱导原 代264.7巨噬细胞释放具有抗癌和/或抗感染活性的促炎和抗炎TH1、TH2 和TH17细胞因子，这种衍生物显著抑制了 HeLa细胞生长。LIN等发现聚核糖肌苜酸（poly （|：C）通过激活NFKB途径促进宫颈癌细胞分泌IL-6,宫颈癌上清液中IL6水平的升高调节了 THP-1衍生的巨噬细胞的 分泌情 况，并促进了巨噬细胞的募集，表明poly （I： C）作为佐剂可以増强子宫颈癌的局部炎症反应，提示poly （l:C）可能调节宫颈癌细胞对TAMs的作用, 逬而増强宫颈癌抗肿瘤免疫能力。04子宫内膜癌与TAM

12、s2019年在美国EC成为女性重要的发病和死亡原因，估计新增病例61880 例，死亡12160例。子宫内膜癌是妇科第四常见的癌症,终生发病率为2.7%o 慢性炎症参与TME的组织重塑，从而促进EC中肿瘤的 生长 侵袭和血管 生成，子宫内膜的周期性损伤和修复过程被认为是慢性炎症反应，因此，子 宫内膜持续的炎症微环境对EC的发展起着决定性的作用。TAMs的浸润与 EC的肿瘤进展和不良预后有关，只有更好地了解TAMs在EC中潜在的病 理生理，才能寻找新的、更具体的生物标志 物来指导EC的治疗。关于EC , TA Ms被发现与一些不利的组织学和临床特征相关。与良性组织 相比，EC显示出更高的CD68

13、+和CD163 +巨噬细胞密度。具体来说，CD163 + M2巨噬细胞与微血管密度、血管生成、淋巴血管间隙侵犯、淋 巴结转移 有关，与恶性程度高、组织学分级高、Ki67和p53表达增加呈正相关。在 子宫内膜腺癌中，TAMs与孕酮受体的表达呈负相关，并与子宫内膜腺癌细 胞对雌二醇的敏感性和成瘾性增强呈负相关。TAMs作为EC的治疗靶点的硏究正在迅速兴起。LI等人发现在EC的TME 中，含胶原蛋白的三螺旋重复序列1 ( CTHRC1 )整合素3-Akt信 号通路不 仅促进肿瘤的肌层漫润，而且通过上调巨噬细胞中的Fractalkine趋化因子受体的表达促进M2样巨噬细胞的募集，更深入的了解CTHRC

14、1促进M2样巨噬细胞募集并激活子宫内膜细胞癌变的分子机制将 为EC的治疗方法提供新的策略。JING等发现巨噬细胞中的雌激 素受体参 与产生大量CCL18 ,CCL18的表达通过激活细胞外信号调节激 酶1/2途径 促进EC细胞的侵袭，而抑制CCL18则消除了这些作用。此 外zTAMs来 源的CCL18通过激活EC的Pl3K/AKT/mTOR信号通路上 调运动蛋白超家 族5B的表达以促进EMT,雌激素受体阳性的TAMs可 能成为EC的潜在治 疗靶点。肿瘤细胞表达CD47，它可以与巨噬细胞上表达的信号调节蛋白 a(SIRPa)相互作甩 向巨噬细胞传递”别吃我啲 信号。CD47在各种肿瘤中 的表达增加以逃避免疫攻击，在共培养实验 中抗CD47阻断抗体能促进巨 噬细胞对EC细胞的吞噬作用，阻断CD47可抑制体内EC肿瘤的生长，增 加具有抗肿瘤能力的巨噬细胞在TME中的浸润，阻止CD47-SIRPa相互作 用可能有助于开发新的EC治疗方法。总结与展望本文对TAMs的功能和特性进行了简要介绍,TAMs在多种肿瘤的发展、转 移和侵袭中发挥了重要作用。笔者主要针对它