第4章药物代谢

1、第四章第四章 药物代谢药物代谢概述概述n在长期的进化过程中，机体发展出一定的自身保护能在长期的进化过程中，机体发展出一定的自身保护能力，力， 能把外源性的物质能把外源性的物质-包括药物和毒物，进行化包括药物和毒物，进行化学处理，使其易于排出体外，以避免机体受到这些物学处理，使其易于排出体外，以避免机体受到这些物质的伤害。这种化学处理，是体内的酶催化反应。质的伤害。这种化学处理，是体内的酶催化反应。 n药物代谢药物代谢：n药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和胃肠道里发生。胃肠道里发生。n首过效应首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后，：当药物口

2、服从胃肠道吸收进入血液后，首先要通过肝脏，才能分布到全身。在首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和胃肠道和肝脏肝脏进行的药物代谢叫进行的药物代谢叫首过效应首过效应。n首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化学结构和药物分子的数量。学结构和药物分子的数量。第一节第一节 官能团化反应官能团化反应(functionalization reaction)21主要主要3主要反应类型：主要反应类型：一、一、 氧化作用氧化作用 很多药物都能被很多药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶肝微粒体混合功能氧化酶系统催系统催化。化。 此酶系含有三种功能成分：黄素蛋白类的此酶

3、系含有三种功能成分：黄素蛋白类的nadph、细胞色素细胞色素p450还原酶、血红蛋白类的细胞色素还原酶、血红蛋白类的细胞色素p450及及脂质。脂质。 其中其中细胞色素细胞色素p450（cytochrome p450,cyp）酶）酶最为重要最为重要 。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：。其催化羟基化反应的过程可用下式表示：rh + nadph + h+ + o2p450roh + nadp+ + h2o按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：. 芳环的氧化芳环的氧化普萘洛尔普萘洛尔 苯乙双胍苯乙双胍 r= h 原形药物原形药物 r= oh 代谢产物代谢产物

4、ronhch3ohch3nhnhnh2nhnhrn芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较芳环上取代基的性质对羟基化反应的速度有较大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化大的影响。如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生，如丙磺舒。不易发生，如丙磺舒。n当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代当药物结构中同时有两个芳环存在时，氧化代谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西谢多发生在电子云密度较大的芳环上。如地西泮。泮。丙磺舒丙磺舒 r= h 地西泮地西泮 r= oh 4-羟基地西泮羟基地西泮 snooch3ch3clrnnh3coohororrohrohohroso3hohrsgohrmohh2

5、oh2so4mrohsoohnhacgshm:生生物物大大分分子子gsh:谷谷胱胱甘甘肽肽硫硫醚醚氨氨酸酸结结合合物物重重排排 由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间体，也可以与生物大分子，如间体，也可以与生物大分子，如dna、rna的的亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生亲核基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。毒性。ohhoohonhohhonhnnno苯苯并并（）芘芘核核糖糖2. 烯烃的氧化烯烃的氧化n烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代间

6、体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结谢生成反式二醇化合物，而不会与生物大分子结合。合。 nonh2nonh2nonh2ohooh卡卡马马西西平平3. 烃基的氧化烃基的氧化 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁也可发生氧化。如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生基上可发生-氧化、氧化、-1氧化和苄位氧化。氧化和苄位氧化。h3ch3ccoohch3h3choh2ccoohch3h3ch3ccoohch3ohh3c

7、h3ccoohch3oh氧氧化化- -1 1氧氧化化苄苄位位氧氧化化布布洛洛芬芬 4脂环的氧化脂环的氧化nhsnhch3oonhsnhch3ooohoooo醋磺己脲醋磺己脲5. 胺的氧化胺的氧化n含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药含有脂肪胺、芳胺、脂环胺结构的有机药物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要物的体内代谢方式复杂，产物较多，主要以以n-脱烃基，脱烃基，n-氧化，氧化，n-羟化和脱氨基羟化和脱氨基等途径代谢。等途径代谢。 n仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。和仲胺，是药物代谢的主要途径。 ch3ohnnh2ch3ch3

8、ohnnch3ch3ch3ch3ohnnhch3ch3对对中中枢枢神神经经系系统统的的毒毒副副作作用用较较大大利利多多卡卡因因nnch3ch3nnhch3丙丙米米嗪嗪地地昔昔帕帕明明活活性性代代谢谢产产物物6. 醚及硫醚的氧化醚及硫醚的氧化oh3coohn ch3ohoohn ch3可可待待因因吗吗啡啡nnnhnnnnhnsch3sh6 6- -甲甲硫硫嘌嘌呤呤h3cnhhnch3osoh3cnhhnch3oooh3ch3c硫硫喷喷妥妥hnnshnhnch3ch3ncnhnnshnhnch3ch3ncno西西咪咪替替丁丁二、还原反应（二、还原反应（reduction）n醛或酮在酶催化下还原为相

9、应的醇，醇可进一步与醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的s(+)异构体异构体还原代谢后，生成还原代谢后，生成(3s,6s)-(-)美沙醇。美沙醇。2.硝基和偶氮化合物的还原硝基和偶氮化合物的还原n硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。如氯硝基和偶氮化合物通常还原成伯胺代谢物。如氯霉素（霉素（chloramphenicol）苯环上的硝基还）苯环上的硝基

10、还原代谢成芳伯胺。原代谢成芳伯胺。n硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝硝基的还原是一个多步骤过程，中间经历了亚硝基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，基、羟胺等中间步骤。还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会可致癌和产生细胞毒性。例如长期接触硝基苯会引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物引起正铁血红蛋白症，就是由体内还原代谢产物的苯羟胺所致。的苯羟胺所致。rno2rnonhohr nh2r三、水解反应（三、水解反应（hydrolysis）n含含酯和酰胺酯和酰胺结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等结构的药物易被肝脏、血液或肾脏等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚

11、）和胺等。水部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解解反应也可能在体内的酸催化下进行。酰胺水解的速度较酯慢。的速度较酯慢。 n水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。水解反应是酯类药物体内代谢的最普遍的途径。利用此特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟利用此特性，人们把一些含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并基的药物，作成酯。因此改变了药物的极性，并使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学使吸收、分布、作用时间和稳定性等药代动力学性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的性质得到改善。这些药物，称作原来的药物的前前药药！在体

12、内通过酶水解，释放出原药发挥作用。！在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用。 第二节第二节 结合反应结合反应 n药物分子药物分子或或经体内代谢的官能团化反应后的代谢经体内代谢的官能团化反应后的代谢物中的物中的极性基团极性基团，如羟基、氨基，如羟基、氨基(仲胺或伯胺仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合。这一过程称为结合。这一过程称为phase biotransformation) 一、葡萄糖醛酸结合（一、葡萄糖醛酸结合（glucuronic acid

13、 conjugation） oohohohohcoohoohoohohcoohp pohnhhnoohhxr药药物物oohohohcoohxru ud dp p- -葡葡醛醛酸酸转转移移酶酶ohoho-o-oo+udp葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸尿尿苷苷- -5 5- -二二磷磷酸酸- - - -d d- -葡葡醛醛酸酸( (u ud dp pg ga a) )（葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸的的活活化化形形式式）n含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的o-葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛，可生成酯型葡萄糖酸苷结合物

14、。可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。n含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢（氧化、含羟基、羧基的药物及可通过官能团代谢（氧化、还原、水解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物还原、水解）得到羟基和羧基的代谢产物的药物较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，该过程较多，且体内的葡萄糖醛酸的来源丰富，该过程是这些药物主要的代谢途径。是这些药物主要的代谢途径。hngluh2no2snns-gluohn-c3h7 磺胺磺胺-n-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 丙基硫氧嘧啶丙基硫氧嘧啶-s-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷 二、硫酸结合（二、硫酸结合（sulfate conjugation）n含有酚羟基、醇羟基、含有酚羟基、醇羟基、

15、n-羟基及芳香胺的药物或羟基及芳香胺的药物或代谢物可与硫酸结合。但因机体的硫酸源较少，代谢物可与硫酸结合。但因机体的硫酸源较少，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，且硫酸酯酶的活性强，形成的硫酸结合物易分解，故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普故与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。遍。 n该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结合物如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素的灭活及结构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的构与其相似药物如沙丁胺醇和异丙肾上腺素等的代谢。代谢。 沙丁胺醇硫酸酯沙丁胺醇

16、硫酸酯 异丙肾上腺素硫酸酯异丙肾上腺素硫酸酯hnhooohshoooh3cch3ch3hnhooohshoooch3ch3三、氨基酸结合（三、氨基酸结合（conjugation with amino acids）n含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨含有羧基的药物或代谢物可与体内氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。酸、谷氨酰胺等形成结合代谢物。 rcooh + atp + coarco-s-coa +amp乙乙酰酰合合成成酶酶rco-s-coa + rnh2rco-nhr + coashn n- -酰酰基基转转移移酶酶r = -ch2cooh甘甘氨氨酸酸r = -ch(ch2ch2

17、conh2)cooh 谷谷氨氨酰酰胺胺酰基辅酶a药物氨基酸酰基辅酶a（活化）n n- -脱脱烷烷基基代代谢谢nnch3ch3brnohbrnglybroo甘甘氨氨酸酸四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合四、谷胱甘肽或巯基尿酸结合l谷胱甘肽（谷胱甘肽（glutathion, gsh）是由谷氨酸、）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸半胱氨酸和甘氨酸组成的三肽，其中半胱氨酸的的巯基具有较强的亲核作用巯基具有较强的亲核作用，可与带强亲电基，可与带强亲电基团的药物或其代谢物结合，形成团的药物或其代谢物结合，形成s-取代的谷胱取代的谷胱甘肽结合物。甘肽结合物。hohnnhohooshonh2ohh

18、谷谷胱胱甘甘肽肽n谷胱甘肽（谷胱甘肽（ gsh ）与药物的结合过程如下：）与药物的结合过程如下：五、乙酰化结合（五、乙酰化结合（acetylation）n芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合。酰胺类药物在水解后，及芳硝基类药物在还原后所形成药物在水解后，及芳硝基类药物在还原后所形成的氨基，都可能进行乙酰化结合。的氨基，都可能进行乙酰化结合。 n乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰化反应在体内酰基转移酶的催化下进行，以乙酰辅酶乙酰辅酶a作辅酶，进行乙酰基的转移。作辅酶，进行乙酰基的转移。nn-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大乙酰化转移酶的活

19、性受遗传因素的影响较大，故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有较大差异。的人群中有较大差异。六、甲基化结合（六、甲基化结合（methylation）l甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿茶甲基化结合反应对一些内源性的活性物质如儿茶酚胺的灭活起着重大的作用。酚胺的灭活起着重大的作用。l药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基药物分子中的含氮、氧、硫的基团都能进行甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化反应，反应大多需在特异性或非特异性的甲基化转移酶催化下进行。如在镁离子和儿茶酚化转移酶催化下进行。如在镁离子和儿茶酚-3-o-甲

20、基转移酶甲基转移酶(comt)的催化下，可使儿茶酚的催化下，可使儿茶酚结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺结构的药物或代谢物甲基化。苯乙醇胺-n-甲基甲基转移酶（转移酶（pnmt）可催化内源性和外源性的苯乙）可催化内源性和外源性的苯乙醇胺类甲基化。醇胺类甲基化。n结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、结合反应需要消耗内源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，硫酸盐、氨基酸等。在较大剂量使用（误用）药物时，即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子即意味着药物代谢中需要比正常量多的内源性小分子化合物，超过了机体中这些小分子的供给能力，就会化合物，超过

21、了机体中这些小分子的供给能力，就会产生药物中毒。产生药物中毒。 第三节第三节 药物代谢研究在药物药物代谢研究在药物开发中的应用开发中的应用1. 利用药物的活性代谢物开发新药利用药物的活性代谢物开发新药n有些药物在体内的代谢产物仍具有活性，利用有些药物在体内的代谢产物仍具有活性，利用这些活性代谢物作为药物使用可以避免原来药这些活性代谢物作为药物使用可以避免原来药物的某些副作用。例如地西泮（物的某些副作用。例如地西泮（diazepam） 2. 利用代谢活化反应，进行前药设计利用代谢活化反应，进行前药设计n前药设计前药设计 (prodrug design) ，或药物的，或药物的潜伏化（潜伏化（dru

22、g latentiation）n例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羟例如利用阿司匹林的羧基和乙酰氨基酚的醇羟基进行酯化得消炎镇痛药贝诺酯基进行酯化得消炎镇痛药贝诺酯(benorilate)，口服后贝诺酯在体内水解成，口服后贝诺酯在体内水解成阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用，贝诺阿司匹林及对乙酰氨基酚产生治疗作用，贝诺酯对胃肠道的刺激作用比阿司匹林小。酯对胃肠道的刺激作用比阿司匹林小。3. 利用药物代谢，避免药物的积蓄副作用利用药物代谢，避免药物的积蓄副作用4. 利用首过代谢，避免局部用药的利用首过代谢，避免局部用药的全身副作用全身副作用n利用易被肝脏代谢失活的糖皮质激素，来控制哮利用易被肝脏代谢失活的糖皮质激素，来控制哮喘症状，可采用吸入给药，药物集中在肺部吸收。喘症状，可采用吸入给药，药物集中在肺部吸收。并与相应的受体结合，产生抗炎作用。吸入后滞并与相应的受体结合，产生抗炎作用。吸入后滞留在口腔和气管的大部分药物，通过胃肠道吸收留在口腔和气管的大部分药物，通过胃肠道吸收或通过肺进入血流的部分经过肝脏被代谢失活，或通过肺进入血流的部分经过肝脏被代谢失活，使其全身