ASCO晚期非小细胞肺癌研究进展PPT课件

1、一线治疗第1页/共77页比较厄洛替尼与卡铂联合吉西他滨一线治疗比较厄洛替尼与卡铂联合吉西他滨一线治疗EGFR突变阳性的中国晚期突变阳性的中国晚期NSCLC患者的患者的III期研究：期研究：OPTIMAL的总生存结果的总生存结果Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.第2页/共77页OPTIMAL：研究设计与最初报告的结果Zhou CC, et al. Lancet Oncol 2011; 12:735-742.厄洛替尼(n=83)卡铂+吉西他滨(n=82) 复发或晚期IIIB/IV期NSCLC EGFR基因敏感突变 既往未化疗 ECOG PS 0-2 N

2、=165主要终点PFSR男性：40%吸烟：30%腺癌：87%中位中位PFS (月月)厄洛替尼厄洛替尼13.1吉西他滨吉西他滨+卡卡铂铂4.6HR=0.1695%CI=0.10-0.26P0.000110080604020005101520厄洛替尼 (n=82)吉西他滨联合卡铂 (n=72)时间 (月)PFS (%)第3页/共77页OPTIMAL：OS (2012年)Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.051015202530354000.20.40.60.81.0时间 (月)OS (%)厄洛替尼 (n=82)：中位22.69个月吉西他滨/卡铂 (n=

3、72)：中位28.85个月HR=1.0495%CI=0.69-1.58P=0.6915第4页/共77页OPTIMAL：化疗组后续接受TKI的OS分析00.20.40.60.8010201.04030时间 (月)OS接受TKI (n=51)：中位31.44个月不接受TKI (n=21)：中位11.66个月P90天)培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2 d1+西妥昔单抗起始400mg/m2后250mg/m2/w,每3周方案，最多6个周期培美曲塞500mg/m2或多西他赛75mg/m2 d1，每3周方案，最多6个周期 接受1次或1次以上含铂化疗失败的复发/进展的晚期NSCLC (N=93

4、8) KPS:60100RKim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.培美曲塞组 (n=605)；多西他赛组 (n=333)化疗每周期3周方案，最多6个周期第36页/共77页SELECT：基线特征培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗(n=301)培美曲塞培美曲塞(n=304)P值值性别：男性性别：男性/女性女性 (%)42.5/57.538.2/61.80.2823平均年龄平均年龄 (岁岁)62.864.00.1390种族种族 (%)0.6881 白白/黑黑89.0/8.387.2/7.9 亚亚/西西 /其他其他1.0/1.3/0.32.0/2.6/0.3K

5、PS：60-70/80-100 (%)15.6/83.716.1/83.60.7507病理诊断：非鳞病理诊断：非鳞/鳞癌鳞癌 (%)74.8/25.276.6/23.40.0555吸烟状态：正吸烟状态：正/曾曾/不不 (%)34.2/59.5/6.031.3/62.2/5.6 0.7400Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第37页/共77页SELECT：PFS (独立评审评估)时间 (月)培美曲塞 (n=304)：中位2.76个月培美曲塞+西妥昔单抗 (n=301)：中位2.89个月PFSHR=1.025495%CI=0.8699-1.2087P=0

6、.75600.00.20.40.60.81.00122436486072Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第38页/共77页SELECT：OS0.00.20.40.60.81.00122436486072时间 (月)OS培美曲塞 (n=304)：中位7.79个月培美曲塞+西妥昔单抗 (n=301)：中位6.93个月HR=1.014895%CI=0.8568-1.2020P=0.8636Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第39页/共77页SELECT：最佳肿瘤缓解情况 (独立评审评估)培美曲塞培美曲塞+西妥昔

7、单抗西妥昔单抗(n=301)培美曲塞培美曲塞(n=304)P值值ORR (%)6.64.30.2000 CR (%)0.00.0NA PR (%) 6.64.30.2000DCR (%)52.248.00.3097Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第40页/共77页SELECT：EGFR阳性与PFS (独立评审评估)0.00.20.40.60.81.00122436486072时间 (月)培美曲塞 (n=196)：中位2.99个月培美曲塞+西妥昔单抗 (n=200)：中位3.02个月PFSHR=1.016595%CI=0.8307-1.2438P=0

8、.8644Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第41页/共77页SELECT：所有3/4/5级不良事件毒性毒性培美曲塞培美曲塞+西妥昔单抗西妥昔单抗 (n=292)培美曲塞培美曲塞(n=289)P 贫血贫血 (%)6.85.20.4862背痛背痛 (%)5.11.70.0380脱水脱水 (%)5.12.40.1265呼吸困难呼吸困难 (%)11.012.10.6980疲劳疲劳 (%)11.38.00.2059全身肌肉无力全身肌肉无力 (%)5.55.21.0000肺部感染肺部感染 (%)6.86.91.0000中性白细胞数减少中性白细胞数减少 (%)9

9、.69.00.8866痤疮样皮疹痤疮样皮疹 (%)10.60.00.0001栓塞事件栓塞事件 (%)5.82.80.1003Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract 7502.第42页/共77页SELECT：研究结论 在培美曲塞基础上增加西妥昔单抗未能改善既往含铂治疗复发或进展的NSCLC患者的PFS或OS 根据组织学或EGFR染色强度进行分析后也没有发现培美曲塞基础上增加西妥昔单抗能够提高疗效 西妥昔单抗组不良事件/严重不良事件更多，然而，与现有数据一致，没有发现新的不良事件 正在计划开展H-评分分析Kim ES, et al. 2012 ASCO Abstract

10、 7502.第43页/共77页评估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞联合评估培美曲塞或舒尼替尼或培美曲塞联合舒尼替尼二线治疗晚期舒尼替尼二线治疗晚期NSCLC的的II期随机研究：期随机研究：CALGB 30704Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第44页/共77页CALGB 30704：研究设计培美曲塞500mg/m2 d1 (n=41)舒尼替尼37.5mg/d d1-21 (n=46) IIIB/IV期NSCLC 一线化疗后进展 PS 0-1 N=128培美曲塞+舒尼替尼 (n=41)R 主要终点：18周PFS率 次要终点：缓解率、OS、毒性 分层因

11、素： PS：0 vs. 1 分期：IIIB vs. IV 性别：女 vs. 男Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.目标入组225例患者，但由于获益率降低，研究早期即被中止第45页/共77页CALGB 30704：基线特征培美曲塞培美曲塞(n=41)舒尼替尼舒尼替尼(n=46)培美曲塞培美曲塞+舒尼替尼舒尼替尼(n=41)男性男性 (%)545454PS 0 (%)323534IV期期 (%)888393组织学类型组织学类型 腺癌腺癌 (%)665766 鳞癌鳞癌 (%)101515Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstrac

12、t 7513.第46页/共77页CALGB 30704：PFS中位PFS (月)P=0.3Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第47页/共77页CALGB 30704：OS中位OS (月) 培美曲塞 vs. 舒尼替尼：HR=0.65; 95%CI=0.38-1.13 培美曲塞 vs. 舒尼替尼+培美曲塞：HR=0.47; 95%CI=0.27-0.82 三组间双侧P=0.0179Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第48页/共77页CALGB 30704：毒性*排除疾病相关死亡培美曲塞培美曲塞(n=41

13、)舒尼替尼舒尼替尼(n=46)培美曲塞培美曲塞+舒尼替尼舒尼替尼(n=41)血液学毒性血液学毒性3级级5854级级0195级级000总计总计12%21%36%非血液学毒性非血液学毒性3级级621214级级2335级级*011总计总计20%58%63%Heist RS, et al. 2012 ASCO Abstract 7513.第49页/共77页CALGB 30704：研究结论 培美曲塞单药的安全性既优于舒尼替尼单药，也优于舒尼替尼联合培美曲塞 与含舒尼替尼的两组相比，培美曲塞单药组的OS显著更长，培美曲塞联合舒尼替尼组的OS最差Heist RS, et al. 2012 ASCO Abst

14、ract 7513.第50页/共77页吉西他滨吉西他滨/铂类一线治疗期间结合厄洛替尼治铂类一线治疗期间结合厄洛替尼治疗疗晚期晚期NSCLC的一项安慰剂对照的一项安慰剂对照III期研究：期研究：FASTACT-IIMok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.第51页/共77页FAST-ACT II：研究设计治疗治疗后筛选安慰剂厄洛替尼 150mg/d初治IIIB/IV期 NSCLCECOG PS0-1 (N=451)R11PDn 吉西他滨 (D1、D8)n 顺铂或卡铂 (D1)4周期，最多6周期n 安慰剂 (D15-D28)n 吉西他滨 (D1、D8)n 顺铂或卡

15、铂 (D1)4周期，最多6周期n 厄洛替尼150mg/d (D15-D28)PD根据分期、组织学吸烟状态与化疗方案分层研究后 主要终点：PFS 次要终点：ORR、OS、生活质量、安全性 、生物标记物分析Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.吉西他滨 1250mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂 AUC 5第52页/共77页FAST-ACT II：PFS (主要终点)Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.独立评审评估时间 (月)PFS厄洛替尼 (n=226)：中位10.0个月安慰剂 (n=223)：中位7.4个月HR=0

16、.5895%CI=0.46-0.72P0.00011.00.80.60.40.2 00481216202428第53页/共77页FAST-ACT II：PFS分层分析Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.0.20.40.61.00.57(0.46-0.70)0.48(0.36-0.61)0.94(0.61-1.43)0.33(0.23-0.47)0.81(0.63-1.05)0.72(0.49-1.07)0.52(0.41-0.66)0.52(0.26-1.03)0.57(0.46-0.71)0.50(0.39-0.64)0.90(0.60-1.33)0.

17、80(0.56-1.15)0.87(0.58-1.31)0.39(0.28-0.53)0.56(0.45-0.69)0.67(0.30-1.50) 全组 (n=451)65岁 (n=349)65岁 (n=102)女性 (n=179)男性 (n=272)ECOG PS 0 (n=118)ECOG PS 1 (n=333)IIIB期 (n=45)IV期 (n=406)腺癌 (n=342)非腺癌 (n=109)正吸烟 (n=131)曾吸烟 (n=101)不吸烟 (n=219)吉西他滨/卡铂 (n=413)吉西他滨/顺铂 (n=35)厄洛替尼更好安慰剂更好HR (95%CI)第54页/共77页FAST

18、-ACT II：肿瘤缓解情况研究者评估研究者评估GCE (n=226)GCP(n=225)CR (%)11PR (%)4217ORR (%)43*18SD (%)3862DCR (%)8180PD (%)1617未评估未评估 (%)44独立评审评估独立评审评估GCE (n=226)GCP(n=225)CR (%)00PR (%)43.815.6ORR (%)43.815.6SD (%)40.370.7DCR (%)84.186.2PD (%)9.37.1未评估未评估 (%)6.66.7Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.* 在出现客观缓解患者中，厄洛替尼

19、组的中位缓解持续时间显著长于安慰剂组 个月 个月 HR=0.32; 95%CI=0.21-0.50; P0.0001第55页/共77页FAST-ACT II：安全性GCE(n=226)GCP(n=222)任何所有级别不良事件任何所有级别不良事件 (%)100100 任何治疗相关的所有级别不良事件任何治疗相关的所有级别不良事件 (%)9796 3级治疗相关不良事件级治疗相关不良事件 (%)5549 5级不良事件，任何原因级不良事件，任何原因 (%)53任何严重不良事件任何严重不良事件 (%)3034 任何治疗相关的严重不良事件任何治疗相关的严重不良事件 (%)1622因不良事件导致的剂量调整因不

20、良事件导致的剂量调整/中断中断 (%)6163 因治疗相关不良事件导致的剂量调整因治疗相关不良事件导致的剂量调整/中断中断 (%)5756因不良事件导致的治疗中止因不良事件导致的治疗中止 (%)75 因治疗相关不良事件导致的治疗中止因治疗相关不良事件导致的治疗中止 (%)25Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.第56页/共77页FAST-ACT II：不良事件Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.GCE (n=226)GCP (n=222)所有所有 (%) 3级级 (%)所有所有 (%) 3级级 (%)血液毒性血液毒

21、性中性粒细胞减少中性粒细胞减少50305026发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少1122白细胞减少白细胞减少188238血小板减少血小板减少23152414贫血贫血24125010非血液毒性非血液毒性皮疹样事件皮疹样事件726401腹泻腹泻313171丙氨酸氨基转移酶升高丙氨酸氨基转移酶升高7081口腔炎口腔炎12040乏力乏力251271恶心恶心401410呕吐呕吐311311便秘便秘210210甲沟炎甲沟炎5000类类ILD事件事件1110第57页/共77页FAST-ACT II：生活质量Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.0.50.60.81

22、.01.10.73 (0.59-0.90)P=0.00350.77 (0.61-0.96)P=0.01810.79 (0.63-0.99)P=0.0364至生活质量QOL恶化时间至生活质量TOI恶化时间至症状进展时间厄洛替尼更好安慰剂更好N=451HR (95%CI)第58页/共77页FAST-ACT II：研究结论 FASTACT-2研究达到了主要终点，证明一线含铂两药化疗期间结合厄洛替尼治疗较单纯化疗显著延长晚期NSCLC患者的PFS 这些结果得到独立评审评估分析的验证 厄洛替尼显著提高客观缓解率 OS数据尚不成熟但可能受到吉西他滨/顺铂组较多患者后续交叉接受厄洛替尼治疗的影响 在所有生活

23、质量指标上，厄洛替尼组均有显著的生活质量获益 正在对包括EGFR突变与ERCC1 IHC状态在内的生物标记物进行分析，这将有助于我们更深入地了解最能从该种治疗模式中获益的患者人群Mok T, et al. 2012 ASCO Abstract 7519.第59页/共77页比较口服长春瑞滨联合顺铂或培美曲塞联合顺铂比较口服长春瑞滨联合顺铂或培美曲塞联合顺铂一线治疗转移性或局部晚期一线治疗转移性或局部晚期NSCLC非鳞癌患者的非鳞癌患者的前瞻性前瞻性II期研究：期研究：NAVoTRIAL01研究的初步结果研究的初步结果Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 75

24、75.Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.第60页/共77页NAVoTRIAL01：研究设计NVBo 80mg/m2 D1/D8 (第一周期60mg/m2)+顺铂 80mg/m2 D1; q3w4培美曲塞500mg/m2 d1+顺铂75mg/m2 d1; q3w4主要终点DCR2:1RNVBo维持治疗培美曲塞维持治疗未进展 分层因素： 分期：IIIB /IV /复发 非鳞癌：组织学 或细胞学 性别 吸烟状态 研究中心N=155(n=102)(n=53)Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.NVBo

25、=口服长春瑞滨第61页/共77页NAVoTRIAL01：PFSBennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.ITT (N=151)NVBo+顺铂顺铂 (n=100)培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂(n=51)中位中位PFS (月月)4.2 (3.6-4.7)4.2 (3.2-5.6)6/12/18个月个月PFS率率 (%)33.0/10.3/5.527.5/7.4/2.5NVBo=口服长春瑞滨05101520250.00.20.40.60.81.0时间 (月)PFS第62页/共77页NAVoTRIAL01：OSBennouna J, et al. 2012 A

26、SCO Abstract 7575.NVBo=口服长春瑞滨时间 (月)OS05101520250.00.20.40.60.81.0第63页/共77页NAVoTRIAL01：不良事件 联合治疗阶段Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.NVBo+顺铂顺铂 (n=100)培美曲塞培美曲塞+顺顺铂铂(n=49)血液学毒性血液学毒性 (%)3/4级级3/4级级贫血贫血 9.0/-4.1/4.1白细胞减少白细胞减少16.0/10.06.1/4.1中性粒细胞减少中性粒细胞减少20.0/24.012.2/6.1血小板减少血小板减少-/-2.0/4.1发热性中性粒

27、细胞减发热性中性粒细胞减少少2.02.0非血液学毒性非血液学毒性 (%)3/4级级3/4级级乏力乏力6.0/1.03.9/-胃肠道障碍胃肠道障碍10.0/1.03.9/-恶心恶心5.0/-/-NVBo+顺铂顺铂 (n=100)培美曲塞培美曲塞+顺顺铂铂(n=51)非血液学毒性非血液学毒性 (%)3/4级级3/4级级呕吐呕吐7.0/-2.0/-口腔炎口腔炎-/-2.0/-便秘便秘1.0/-/-呼吸、胸部障碍呼吸、胸部障碍-/-2.0/2.0肺出血肺出血-/-2.0/-深静脉栓塞深静脉栓塞-/-2.0/-肺栓塞肺栓塞-/-/2.0肾衰肾衰2.0/-/-NVBo=口服长春瑞滨第64页/共77页NAV

28、oTRIAL01：不良事件 维持治疗阶段Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.NVBo+顺铂顺铂 (n=53)培美曲塞培美曲塞+顺铂顺铂(n=33)血液学毒性血液学毒性 (%)3/4级级3/4级级贫血贫血 4.0/1.04.1/-白细胞减少白细胞减少1.0/1.08.2/2.0中性粒细胞减少中性粒细胞减少6.0/5.018.4/2.0发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少3.8-非血液学毒性非血液学毒性 (%)3/4级级3/4级级乏力乏力6.0/1.03.9/-胃肠道障碍胃肠道障碍1.9/-3.0/-粘膜炎粘膜炎1.9/-3.0/-NVBo=口

29、服长春瑞滨第65页/共77页NAVoTRIAL01：不良事件 维持治疗阶段 口服长春瑞滨联合顺铂与培美曲塞联合顺铂治疗非鳞癌NSCLC在ORR/DCR取得了相似的疗效，且两组3/4度毒性能耐受，尚需进一步的研究证实。 在目前的经济条件下，这两种含铂方案都可以用于晚期非鳞癌NSCLC患者 口服长春瑞滨联合铂类可以成为晚期非鳞癌NSCLC患者的一个治疗选择，其口服给药更为方便Bennouna J, et al. 2012 ASCO Abstract 7575.第66页/共77页比较培美曲塞单药比较培美曲塞单药vs培美曲塞联合卡铂治疗培美曲塞联合卡铂治疗PS 2的晚期的晚期 NSCLC的随机的随机I

30、II期研究期研究Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.第67页/共77页研究设计培美曲塞 500mg/m2q3w4 (n=102)培美曲塞+卡铂AUC 5q3w4 (n=103) 晚期非鳞癌NSCLC ECOG PS 2 既往未接受化疗 足够器官功能 N=205 主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、安全性R 分层因素： 分期：IIIB/IV 年龄：70岁/70岁 体重减轻：5% /5% (%)53.951.4组织学：腺组织学：腺/鳞鳞/未知未知 (%)80.4/10.8/4.981.6/2.9/5.8*吸烟状态：正吸烟状态：正/曾曾/不不

31、 (%)10.8/66.7/22.517.5/60.2/22.3合并疾病合并疾病 (%) 高血压高血压45.144.7 COPD17.611.7 糖尿病糖尿病7.812.6*Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.第69页/共77页研究结果：肿瘤缓解情况Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.培美曲塞培美曲塞 (%)培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂 (%)CR02.5PR10.521.5SD42.660.8PD47.115.2ORR (CR+PR)10.524.0*培美曲塞组33.3%的患者，培美曲塞联合卡铂组23.3% 的患者无法评估疗效*第70页/共77页研究结果：毒性Lilenbaum R, et al. 2012 ASCO Abstract 7506.3/4级毒性级毒性 (%)培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞+卡铂卡铂贫血贫血 (P=0.066)3.911.7血小板减少血小板减少 01.0中性粒细胞减少中性粒细胞减少 (P=0.119)1.05.8发热性中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少(P=0.683)2.91.9恶心恶心/呕吐呕吐02.9腹泻腹泻21呼吸困难呼吸困难10.85.85级事件级事件 (P=0.121)03.9* 肾衰竭；脓毒症