注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案0.10

1、注射剂洗烘灌封联动线清洁验证方案文件编码起草人日 期复核人日 期批准人日 期验证小组会签验证立项申请表立项部门注射剂车间申请日期立项题目洗烘灌封联动线清洁验证要求完成日 期验证原因系统设备首次投入使用类另S清洁验证验证要求及目的：通过对洗烘灌封联动线设备设施的清洁效果验证，证明经按照AQCL20/6型立式超声波清洗机清洁SOP、KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机清洁SOP、AGFG16/12型安瓿灌封机清洁SOP进行清洁操作后，外观检查（目测）、终洗 水检测、总有机碳检验、微生物限度、内毒素检查、药物残留检查等方法来考查 生产清洁后的配液系统设备设施的清洁效果，验证其清洁规程的可操作性及

2、清确 定洁有效期，以确认该设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会造成污染或交叉污染。立项部门负责人（签名）：生产部意见质量部意见指定编制验证方案的部门及人员编制验证方案及完成日期：洗烘灌封联线清洁验证方案起草、审核、批准、发布完成日期验证完成要求及日期1、通过验证证实洗烘灌封联动线各设备清洁规程的有效性和可靠性，对清洁文件 存在的缺陷在验证过程中予以完善。2、验证完成日期：前。验证领导小组组长（签名）：年月日备注：验证方案目录1 概述2 目的3 验证小组、成员及职责4 风险评估结论5 确认内容6 偏差及处理7 变更及处理8 验证结论9 再验证周期10 附件1. 概述1.1注射剂车间为我公司新

3、建车间，有一条中药注射剂生产线，专用于土贝母皂苷注射液 的生产，本产品为最终灭菌的小容量注射剂产品。本次验证前，需确保注射剂车间的厂房与设施、空调净化系统、公用工程系统确认完成。注射剂车间洗烘灌封联动线清洁验证属于生产线 设备购置后的首次验证。采用模拟产品同步验证的方式进行验证。1.2洗烘灌封联动线描述：1.2.1注射剂车间洗灌封联动线组成包括：AQCL20/6型立式超声波清洗机1 台,KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机1台，AGFG16/12型安瓿灌封机。用于注射剂的生产。1.3注射剂洗烘灌封联动线的清洁、灭菌效果验证分为以下几个阶段1.3.1第一阶段为生产前清洁效果验证：生产前对安瓿

4、灌封机清洁后，取样进行生产前清洁效果验证。1.3.2第二阶段为生产后清洁灭菌效果验证：生产后首先按照SOP进行清洁灭菌，然后取样进行生产后清洁灭菌效果的验证。1.3.3第三阶段为清洁灭菌后放置时限验证：与第二阶段同步，在清洁后放置12、24小时，分别取样进行清洁灭菌后放置时限的验证。1.4本次验证所涉及的设备清单如下:序号设备名称设备确认状态1AQCL20/6型立式超声波清洗机已确认2KSZ620/60-L型隧道式灭菌干燥机已确认3AGFG16/12型安瓿灌封机已确认1.5结合注射剂车间产品特性，在洗灌封联动线清洁过程中，以注射用水为清洁剂，采用分步清洗的方式清洁。取样过程取清洗后的最终冲洗水

5、或棉签擦拭样作为检测对象。1.6编制依据：1.6.1药品生产质量管理规范（2010年修订）；1.6.2药品GMP旨南（2011年08月第一版）；163中国药典2015年版；164药品生产验证指南2003年版。1.7验证计划：本次验证计划于 2016年10月开始验证方案的起草和审核，2016年11月 08日前完成记录、报告的整理。2、目的2.1通过对注射剂车间洗烘灌封联动线清洁效果的确认，按照操作规程对注射剂洗烘灌封 系统进行清洁后，产品的生产不会受到洗烘灌封联动线的污染。2.2根据验证的结果检查并确认文件的有效性、可操作性、科学性、重现性符合生产工艺和生产规模的要求，相应的清洁操作程序符合生产

6、操作要求，必要时进行修改。3、验证小组、成员及职责3.1验证小组、成员及职责见下表:人员所属部门/职位职务职责质量部/质量管理负责人验证领导小 组组长负责验证方案和报告的审核、批准；负责确认 / 验证证书的批准；负责验证实施过程中偏差、变 更的审批。生产部/生产管理负责人组员负责确认/验证方案、报告的审核。工程部/工程师验证工作小 组组长负责确认/验证方案的审核，并组织相关部门人 员进行会审、培训，并按批准的验证方案实施；质量部/质量控制科科长组员参与方案的起草和审核；负责确认过程中样品的 检验，出具检验记录。质量部/质量保证科科长组员参与方案的起早和审核；负责确认过程中的监 控、取样、记录。

7、负责验证文件的归档保存。注射剂车间主任组员负责验证工作过程中数据的收集，报告的整理， 并经相关部门审核，完成确认报口。注射剂车间技术贝组员负责确认/验证方案的起草、初审；负责方案执 行过程中的具体操作相关数据的收集整理注射剂车间操作人员组员负责组织方案执行过程中的具体操作及记录4、风险评估结论4.1本方案主要验证注射剂车间洗烘灌封联动线清洗、灭菌及灭菌后存放时限的符合性和 重现性，注射剂车间洗烘灌封联动线的清洗、 灭菌及灭菌后存放经过严格的风险评估，确认了验证范围和验证项目。风险分析如下：序 号风 险 项 目原因/工艺失 败现有控制风险风险评分风 险 等 级风险降低措施（新工艺、新 技术、新控

8、制）重性可能性可 检 测 性1清 洁 区 域难清洁区域 清洁效果不 符，造成清洁 失败。注射剂洗烘灌封 联动线采用在线 清洗和拆卸清洗 相结合的方式进 行清洗，整个系统 无清洁死角；3126中对清洁规程进行全程监督， 确保清洁按照清洁规程进 行。2清洁剂清洁剂不能 有效去污，清洁效果达不 到要求。依据注射剂车间 产品特性，注射剂 洗烘灌封联动线 选择注射用水作 为清洁剂。清洁效 果得到保证。且杜 绝带入其他活性 成分。2124低清洁规程抽查3待 清 洁 时 间待清洁时间 过短，不符合实际生产情 况。依据车间的实际 生产情况，将待清 洁时间确定为30 分钟。保证一般设 备维修、故障处理 的时间。

9、3126中按照清洁规程进行清洁后， 确定清洁时间的合理性待清洁时间 过长，造成清 洁难度增大，清洁效果不 符合要求。在规定的时间内 必须进行清洁，保 证清洁效果。3126中按照清洁规程进行清洁后， 确定清洁时间的合理性4清洗方法选择的清洁 方法在清洗 过程中容易 受到人为影 响，不能保证 清洗效果。注射剂洗烘灌封 联动线采用在线 清洁和拆卸清洗 相结合、注射用水 循环清洗的方式 清洁。所有严格按 照SOP进行操作， 将人为影响因素 控制到最低程度。3319中作为验证控制主要项目，根 据结果进行判断。清洗方法规 定不明确，清 洗过程多变，清洗效果不 能得到保证。有设备清洁SOP 并以操作权限管

10、理设备，生产过程 中的清洗操作严 格按照清洁 SOP 进行，确保清洗的 质量。3126中清洁规程监督规程执行情况清洗剂温度 过低，不能有效溶解被清 洁物质。采用循环保温的 注射用水作为清 洁剂，制水站采用 温度探头确保注 射用水循环过程 中的温度。确保清 洁过程中的注射 用水温度不低于 60C。3113低清洁过程进行抽查5监 测 项 目监测项目过 少，清洁效果 难以无法判 断。依据注射剂洗烘 灌封联动线的特 点和清洁剂的特 点，选择性状、PH 值、内毒素、TOC 微生物限度等作 为监测项目。判断 注射剂洗烘灌封 联动线的清洁和 火困效果。3126中作为验证项目，在验证过程 中进行逐一确认6检

11、查 标 准检杳标准太 高，清洁效果 难以达到。延 误生产时间。选择以清洁剂注 射用水的质量标 准作为清洁效果 的判断标准。确保 清洁的质量。3113低验证过程进行判断检杳标准太 低，清洁后污染源不能去 除。选择以清洁剂注 射用水的质量标 准作为清洁效果 的判断标准。确保 清洁和火菌的质 量。3126中验证过程进行判断4.1.1根据风险评估的内容，确定本次验证的项目包括：注射剂洗烘灌封联动线生产前清洁效果的确认、注射剂洗烘灌封联动线生产后清洁效果确认和清洁有效期的确认。5、验证内容5.1厂房与设施、公用工程、设备确认情况：本次验证所使用的厂房与设施、公用工 程、相关设备均经过确认，确认清单见下表

12、：序 号文件名称文件编号确认时间确认结果是否接受1厂房设施及净化空调 系统确认口是口否2纯化水系统确认口是口否3注射用水及纯蒸汽系 统确认口是口否4压缩空气系统确认口是口否5工业蒸汽系统确认口是口否6注射剂洗烘灌封联动 线确认口是口否结论：检查人/日期：复核人/日期：5.2参与人员培训：在验证开始前，对参与本次验证的人员进行培训，参与人员培训签到表见卜表：*公 口培训记录时间培训内容（主讲）培训地点参 加 培 训 人 员记录人5.3取样器具的的准备和处理：取样器具的准备和处理见下表:序号验证项目取样器具取样器具处理是否接受1注射剂洗烘 灌封联动线 生产前的清 洗效果验证理化250ml锥形瓶清洗

13、合格的锥形瓶口是 口否微生物限 度、细菌内士. 士毒糸250ml锥形瓶、100ml锥形瓶250ml 锥形瓶 121C、30min湿热火菌处 理；100ml锥形瓶 250C不低于30min干热火菌口是 口否2注射剂洗烘 灌封联动线 生产后的清 洁效果验证理化250ml锥形瓶清洗合格的锥形瓶口是 口否微生物限 度、细菌内士. 士毒糸250ml锥形瓶、100ml锥形瓶250ml 锥形瓶 121C、30min湿热火菌处 理；100ml锥形瓶 250C不低于30min干热火菌口是 口否3清洁维持时 限微生物限度无菌棉签按照公司规定进行 制备或购买口是 口否结论：检查人/日期：复核人/日期：5.4检验方法

14、：本次验证所用的检验方法清单见下表:序号检验方法名称检验方法来源参考标准1目视检查法2pH测定法中国药典中国药典二部注 射用水3制药用水总有机碳测 定法中国药典中国药典二部注 射用水4咼效液相检查法中国药典中国药典四部5非无菌产品微生物限 度检查：微生物计数 法中国药典中国药典二部注 射用水6内毒素检查法中国药典中国药典四部结论：检查人/日期：复核人/日期：5.5验证过程5.5.1取样计划：注射剂洗烘灌封联动线灭菌清洁效果和维持时限验证的取样内容、取样方法、取样频率、取样数量、检查/检测方法如下表所示:序 号取样内 容取样方法取样频率取样数量检测/检杳 方法1注射剂 洗烘灌 封联动 线生产 前

15、的清 洁效果 验证生产前按照规 程对安瓿灌封 机进行生产前 清洗，取最终 冲洗水进行检 测用注射用水模拟 产品生产3批，安瓿灌封机清洗后 首先取最终冲洗 水进行验证，然后 进行目检；每批一 次每批理化250ml*2 瓶；微生物限度250ml*2 瓶；细菌内毒素100ml*2 瓶外观目检：目 视检查法；总 有机碳：制药用 水总有机碳测定 法；微生物限 度：非无菌产品 微生物限度检 查：微生物计数 法；细菌内毒 素：细菌内毒素 检查法；药物 残留：咼效液相 色谱法；pH值： pH值测定法；2注射剂 洗烘灌 封联动 线生产 后的清 洁效果 验证安瓿灌封机取 工艺验证期间 各品种每批生 产完成后的最

16、终冲洗水进行 检测；超声波 清洗机和隧道 式灭菌干燥机 取各取样部位 棉签擦拭样进 行检测用注射用水模拟 产品生产3批，每 批一次每批理化250ml*2 瓶； 微生物限度250ml*2 瓶；细菌内毒素100ml*2 瓶；棉签擦拭各 取样点取样 一次外观目检：目 视检查法；总 有机碳：制药用 水总有机碳测定 法；微生物限 度：非无菌产品 微生物限度检 查：微生物计数 法；细菌内毒 素：细菌内毒素 检查法；药物 残留：咼效液相 色谱法；pH值：pH值测定法；3清洁后 维持时 限验证在注射剂洗烘 灌封联动线生 产后清洗元成 的 12h、24h 用 棉签擦拭法取 样检测系统的 微生物负荷水 平用注射用

17、水模拟 产品生产3批，每 批一次各取样点*1 次微生物限度：非 无菌产品微生物 限度检查：微生 物计数法；5.5.1.1棉签擦拭取样法：每个部位选择 1个点，25cmV点，每点先用1支无菌棉签蘸取无菌氯化钠蛋白胨缓冲液横方向呈致密 S型擦拭，另1支竖方向呈致密S型擦拭；再取2支 不蘸无菌氯化钠蛋白胨缓冲液无菌棉签，对取样点再擦拭一次1支横方向呈致密S型擦拭，另一支竖方向呈致密S型擦拭。每支棉签擦拭完后立即用无菌镊子折断投入盛有250ml无菌氯化钠蛋白胨缓冲液的锥形瓶中，将瓶迅速摇晃3mi n,作为微生物限度供试液。取样后需对微生物取样部位用洁净抹布蘸取注射用水进行清洁。5.5.1.2棉签擦拭示

18、意图:个卜V/V!U5.5.2检查项目及合格标准序号检杳项目合格标准1目检设备内外表面洁净，无可见残留痕迹；2终洗水目检终洗水无色澄清3pH值4总有机碳应小于L5微生物限度薄膜过滤法：小于10cfu/100ml棉签擦拭：小于10cfu/25cm26内毒素检查终洗水内毒素量应小于ml7药物残留最终冲洗水中土贝母皂苷浓度不大于10X 106表面擦拭土贝母皂甘浓度不大于 5ug/cm5.5.3验证步骤：5.5.3.1生产前清洁效果验证:5.531.1取样：根据验证计划，在模拟产品生产期间，采用非连续生产的模式进行生产，取本产品工艺验证期间安瓿灌封机每次生产前清洁后的最终冲洗水，进行目检性状、PH值的

19、检测、总有机碳、微生物限度、细菌内毒素、药物残留等的检测，依次判断非连续 生产模式下生产前清洁效果；取样点为两组分液器各选择一个针头，将生产前清洁后的最 终冲洗水加入缓冲罐进行灌装，取灌装后的冲洗水安瓿瓶，倒入锥形瓶内。5.5.3.1.2 样品编号：非连续生产模式下注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验证的 样品编号规则。第一个字母代表非连续生产注射剂洗烘灌封系统生产前清洁效果验证，字 母为B。第二个数字代表验证批次，总共为 3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表 所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为B-1-Q01.取样区域取样位置取样点编号安瓿灌封机（目检）分液器Q01柱塞泵Q

20、02安瓿灌封机（最终冲洗水）灌装取样点一Q03灌装取样点二Q045.532生产后的清洁效果验证：5.5.3.2.1 取样：按照以下要求取样后进行 性状、PH值、总有机碳、微生物、细菌内 毒素、药物残留等 的检测，依次判断生产后清洁效果；5.5.3.2.1.1清洗机的取样：根据验证计划，在土贝母皂苷注射液（2ml）工艺验证期间，在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，具体取样部位见下表。5.5.3.2.1.2烘干灭菌机的取样：在各取样部位用棉签擦拭法进行取样，具体取样部位见下表。5.5.3.2.1.3安瓿灌封机的取样：取生产后清洁灭菌后的最终冲洗水或棉签擦拭样进行 检测。5.5.322 样品编号：编号

21、规则。第一个字母代表洗烘灌封联线生产后清洁效果验证， 字母为A。第二个数字代表验证批次，总共为 3批。最后加取样点编号，取样点编号如下 表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为 A-1-H01.取样取样位置取样点编号超声波清洗机（棉签法取 样）上水箱内壁H01下水箱内壁H02网带H03下水箱过滤网表面H04隧道式灭菌干燥机 （棉签法取样）网带（进瓶处）H05网带（出瓶处）H06安瓿灌封机（棉签擦拭取 样）分液器H07柱塞泵H08安瓿灌圭寸机（最终冲洗 水取样）灌装取样点一H09灌装取样点二H105.533清洁后维持时限验证：5.5.331取样：根据验证计划，在模拟产品生产期间同步

22、进行清洁后维持时限的验 证，在生产后清洗完成后，在放置时间对应的时间点用棉签擦拭取样检测微生物限度（分别在放置12小时、24小时进行取样）。5.5.3.3.2 样品编号：编号规则。第一个字母代表洗烘灌封联线清洁后维持时限验证，字母为T。第二个数字代表验证批次，总共为 3批。最后加取样点编号，取样点编号如下表所示；如注射剂洗烘灌封系统取样点第一批取样样品编号为T-1-W01.取样区域取样位置取样点编号超声波清洗机上水箱内壁W01下水箱内壁W02网带W03金属网过滤器表面W04隧道式灭菌干燥机网带（进瓶处）W05网带（出瓶处）W06安瓿灌封机分液器W07柱塞泵W086、偏差及处理6.1对本次验证过

23、程中的偏差及处理进行汇总，清单见下表:序号偏差项目号描述需要米取的行动签名统计人/日期：复核人/日期：7、变更及处理对本次验证过程中的变更及处理进行汇总.其变更按照下表进行登记序号变更项目号描述需要米取的行动签名统计人/日期：复核人/日期：8验证结论：验证结果数据汇总后，根据验证结果及验证过程中的变更偏差，对本次验 证进行评价，确定本次验证过程是否按方案执行、验证数据是否真实可靠、验证过程偏差、 变更是否调查清楚并在可接受范围内，最终，确定本次验证是否合格，合格后发放验证合 格证书。9、再验证周期：根据验证结果评估再验证周期。10、附件：本次验证过程中的检查记录名单如下表，检查记录附于表后。序号名称编号备注1目测检测结果记录附件1.2总有机碳检测结果记录附件2.3微生物限度检测结果记录附件3.4细菌内毒素检测结果记录附件4.5药物残留检测结果记录附件5.6清洁有效期微生物限度检测结果记录