第八章抗生素

1、一、来源一、来源二、应用二、应用抗细菌感染、抗肿瘤活性、抗细菌感染、抗肿瘤活性、免疫抑制和刺激植物生长作用免疫抑制和刺激植物生长作用三、分类三、分类一、分类一、分类nsoch3ch3hhrcohncooh1234567青霉素类青霉素类nsorcohnch2ahhcooh12345678 头孢菌素类头孢菌素类n-内酰胺抗生素是指分子中含有由四个原子环组成的-内酰胺环的抗生素n-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长n同时由于-内酰胺是由四个原子组成，其分子张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活 二、结构特点二、结构特

2、点碳青霉烯no1234567carbapenem非典型的非典型的nso1234567penem青霉烯氧青霉烷noo1234567oxypenamno1234monobactam单环的-内酰胺三、作用机制三、作用机制抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）线型高聚物在粘肽转肽酶的催化下，经转肽（交联）反应形成网状的细胞壁，反应形成网状的细胞壁， 竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制竞争性与酶活性中心进行共价结合，构成不可逆的抑制、青霉素类、青霉素类结构特点：结构特点：nohnhrcosmemecooh四氢噻唑四氢噻唑酰胺侧链酰胺侧链6-

3、apanoh2nhsmemecooh1234566-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸（一）青霉素钠（一）青霉素钠(benzylpenicilin sodium)(pg)nohnhsmemecoonao（1）有三个手性碳原子（）有三个手性碳原子（2s,5r,6r）1、结构特点、结构特点（2）两个环的张力较大）两个环的张力较大（3） 第一个第一个用于临床的抗生素用于临床的抗生素2、性质、性质（1）有吸湿性，遇酸、碱或氧化剂等迅速失效）有吸湿性，遇酸、碱或氧化剂等迅速失效（2）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，）在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解， 生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定分解成青霉醛

4、生成青霉酸和青霉醛酸，后者不稳定分解成青霉醛（3）在稀酸溶液中）在稀酸溶液中(ph4.0)室温条件下，发生重排生成室温条件下，发生重排生成 青霉二酸，它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛青霉二酸，它可进一步分解生成青霉胺和青霉醛 （4）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸，）在碱性条件下，或在某些酶的作用下，生成青霉酸， 它加热失去它加热失去co2，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一，生成青霉唑酸，遇氯化高汞进一 步分解成青霉胺和青霉醛步分解成青霉胺和青霉醛（5）本品不能口服，需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用）本品不能口服，需做成钠盐或钾盐的粉针剂注射使用3、临床用途、临床用途 主要用于革兰阳性

5、菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会菌等所引起的全身或严重的局部感染。但对某些病人会引起过敏反应引起过敏反应4、缺点、缺点 对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好，细菌易对其产生耐受狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好，细菌易对其产生耐受性，有严重的过敏性反应性，有严重的过敏性反应5、结构改造、结构改造（1）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链）耐酸青霉素：在侧链上引入吸电子基团，阻止侧链 羰基上的电子向羰基上的电子向 noh

6、nhsmemecoonaoopv可口服可口服、对、对c6侧链进行改造侧链进行改造nsoch3ch3hhrcohncooh1234567choc6h5ch3r=非奈西林非奈西林(phenethicillin)choc6h5c2h5r=chc6h5n3r=choc6h5ch3r=choc6h5c2h5r=chc6h5n3r=choc6h5ch3r=choc6h5c2h5r=（2）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止）耐酶青霉素：在侧链引入较大体积的基团，阻止 化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定化合物与酶活性中心结合，使对药物的酶的稳定 性增加性增加nohnhsmemecoohoooh

7、meticillinnonhonsoch3ch3hhcooh1234567本品本品能耐酸、耐酶能耐酸、耐酶，抗菌作用比较强抗菌作用比较强临床用途：主要用于耐青霉素临床用途：主要用于耐青霉素g的金黄色葡萄球菌和的金黄色葡萄球菌和 表皮葡萄球菌的周围感染表皮葡萄球菌的周围感染性质：性质： 在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排，在弱酸条件下，微量铜离子催化，发生分子重排，生成苯唑青霉烯酸生成苯唑青霉烯酸nonoonhhohohsnohnhsmemecoohohnoph3.8,cu+（3）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团）广谱青霉素：在侧链引入亲水性的基团(如：如：nh2, -cooh,磺酸基

8、磺酸基)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性 菌有效，对多数革兰阴性菌也有效菌有效，对多数革兰阴性菌也有效阿莫西林阿莫西林(amoxicillin)nh2nohnhsmemecoohhoo对羟基苯甘氨酸对羟基苯甘氨酸r构型的左旋体构型的左旋体nohnhsmemecoohoh2nohopvenicillin nh2nnohnhsmemecooho氨苄西林(ampicillin)nh2hoso3hcoohnh2amoxicillin阿莫西林carbenicillin磺苄西林carbenicillin羧苄西林ampicillin氨卞西林对绿脓杆菌和对绿脓杆菌和变形杆菌的作变形

9、杆菌的作用较强用较强、 nomemecoohhnocoohsometemocillin替莫西林nh2nohnhsmemeoooo匹氨西林(pivampicllin)6、青霉素类药物的构效关系、青霉素类药物的构效关系nsoch3ch3hhrcohncooh12345677、半合成青霉素的方法、半合成青霉素的方法 以penicillin g为原料，经青霉素酰化酶(penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-apa)，是半合成青霉素的主要中间体nhoshoohhnhoh2nshoohhnhopenicillin g6-apapenicillin acylase原料：原料

10、：6-apa缩合方法：缩合方法：酰氯法；酸酐法；酰氯法；酸酐法；ddc法法nonhhsmemehoocornoh2nhsmemecoohnohnhsmemecoohrohoclohnh2nh2nohnhsmemecoohohoooorrncnroho、onsorcohnhhcooho123456787-aca结构特点：比青霉素类稳定结构特点：比青霉素类稳定（1）四元环并六元环，环张力比青霉素小）四元环并六元环，环张力比青霉素小（2）六元环中）六元环中c2-c3的双键与的双键与n1的未共用电子对共轭的未共用电子对共轭nsocoohhnhhocoohh2noo（一）容易失活（一）容易失活一、头孢菌

11、素一、头孢菌素cnsocoohhnhhocoohh2noonsocoohhnhhocoohh2nohnsohnhhocoohh2noo（二）优点（二）优点（三）缺点（三）缺点（四）结构改造（四）结构改造nsocoohch2oachnhrcoiiiiiiiv半合成cephalosporins衍生物分类n第一代对革兰氏阴性菌的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。n第二代对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。n第三代对革兰氏阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对革兰氏阴性菌的作用较第二代更为优越。n第四代的3位含

12、有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。 nsocoohohnhsn、对、对 部位进行改造部位进行改造nsocoohohnhsoo 对革兰氏阳性菌的抗菌能力强，对革兰氏阴性对革兰氏阳性菌的抗菌能力强，对革兰氏阴性菌的抵抗力弱菌的抵抗力弱nsocoohch3hnhnh2hho(6r,7r) 用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等用于呼吸道，泌尿道，皮肤和软组织，生殖器官等部位的治疗。部位的治疗。nsocoohch2hnhnh2hhooo头孢苷氨 c3侧链易代谢成去乙酰侧链易代谢成去乙酰氧基代谢物，失活。因此换氧基代谢物，失活。因此换成甲基，才得到前者成甲基，才

13、得到前者nsocoohclhnhnh2hho口服给药口服给药头孢呋辛（cefuroxime）ononh2oshhnonooohocefuroxime3、氨基噻唑侧链的引入，提高了药物对、氨基噻唑侧链的引入，提高了药物对nsocoonach2hnhnhooosnnh22-氨基噻唑氨基噻唑头孢噻肟钠头孢噻肟钠(cefotaxime sodium) nsohnoonaooononsh2n甲氧肟基对 -内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力性质：性质： 结构中顺式构型的结构中顺式构型的临床应用：临床应用： 对革兰氏阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代，尤对革兰氏

14、阴性菌的抗菌活性高于第一代、第二代，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌也有强抑制作用。其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌也有强抑制作用。主要用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼主要用于敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染、对、对 进行改造进行改造nsocoonahnhnhosnnh2snnhnooonsocoonahnhnhosnnh2snnnno2、头孢匹罗头孢匹罗(cefpirome)、头孢吡肟、头孢吡肟(cefepime)onshhnnooohocefpiromensh2nn、 进行改造，进

15、行改造，头孢西丁头孢西丁(cefoxitin)onsshohocefmetazolh3cohnosncnnnnnnnnsnhohoohonooohcooh12345678第一个用于临床的氧头孢烯类第一个用于临床的氧头孢烯类临床用于治疗败血病、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等临床用于治疗败血病、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等（五）头孢菌素的半合成方法（五）头孢菌素的半合成方法母核：去乙酰氧基头孢霉烷酸（母核：去乙酰氧基头孢霉烷酸（7-adca）pg扩环得到的扩环得到的nsocoohoh2no7-acanscoohoh2n7-adca化学裂解法和酶水解法、nooch2ohhcoohclavulanic acidh

16、内酰胺与氢化内酰胺与氢化异恶唑并合异恶唑并合抗菌活性弱抗菌活性弱氧青霉素类氧青霉素类奥格门汀奥格门汀(augmentin):克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂克拉维酸和阿莫西林组成的复方制剂nsocoonaooh 内酰胺与五元内酰胺与五元 氨苄西林与氨苄西林与 内内酰胺酶双重作用酰胺酶双重作用nhoshoohnhohnh2oosnoohohsultamicillinnsoooohonnn亚胺培南亚胺培南n亚胺培南亚胺培南抗菌活性和抑酶作用均比较强。亚胺培南亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。在临床上亚亚胺培南胺培南通常和西拉司丁合并使用n泰能泰能（亚胺培南，（亚胺培南，西司他丁）o

17、ohhnohohsnhnh2himipenem碳青霉烯类碳青霉烯类特点：特点：nshoohohoonsnohoonh2134123第一个全合成第一个全合成单环单环 对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，临床用于对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小，临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等。副呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等。副作用小，不发生交叉过敏反应作用小，不发生交叉过敏反应 第二节第二节 四环素类抗生素四环素类抗生素(tetracycline antibiotics)四环素四环素

18、(tetracycline)oohmeohoohn(ch3)2ohconh2ohhh642357891011112临床应用临床应用用于各种革兰阳性和革兰阴性菌引起的感染，但用于各种革兰阳性和革兰阴性菌引起的感染，但由于该类药物影响婴幼儿牙齿及骨骼的生长，因此由于该类药物影响婴幼儿牙齿及骨骼的生长，因此小儿和孕妇应慎用或禁用小儿和孕妇应慎用或禁用性质：性质：1、呈碱性，多为极性化合物，水溶性较高，口服给药、呈碱性，多为极性化合物，水溶性较高，口服给药 很难吸收，须注射给药很难吸收，须注射给药2、绝大多数在体内不代谢失活，对肾产生毒性，还会、绝大多数在体内不代谢失活，对肾产生毒性，还会 损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，对儿童毒损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，对儿童毒 性更大性更大庆大霉素庆大霉素(gentamicin) oorh2noh2nhonh2ohohnohgentamicin c1: r=nhgentamicin c1a: r=nh2gentamicin c2: r=nh2sagamicin r=nh第四节第四节 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 macrolide antibiotics结构特征：