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文档简介
1、azd9291的说明更新于2014年12月21日星期日阿斯利康的azd9291,是一种口服的小分子第三代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(egfr-tki),能同时对付非小细胞肺癌的egfr基因突变(包括18,19,21突变)和egfr-tki获得性耐药(t790m)。azd9291与wz4002和co-1686一样,也是基于嘧啶骨架。cas#: 1421373-65-0 分子式: c28h33n7o2 分子量: 499.62化学名:n-(2-(2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-(4-(1-methyl-1h-indol-3-yl)
2、pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide.azd-9291 is a potent and selective mutated forms egfr inhibitor(exon 19 deletion egfr ic50=12.92 nm, l858r/t790m egfr ic50= 11.44 nm, wild type egfr ic50= 493.8 nm)临床形态是azd9291 mesylate(甲磺酸盐),分子量为595.71。剂量换算:临床量/非正版量=1:1.2,那么40mg azd9291=48mg,80mg azd9291=96mg胃
3、溶胶囊,空腹服用,每天一次,单药每天80mg,联合使用20-40mg。azd9291的专利wo 2013014448 a12 - (2, 4, 5 - substituted -anilino) pyrimidine derivatives as egfr modulators useful for treating cancer体外肿瘤细胞试验显示,azd9291的耐药时间比易瑞沙、阿法替尼和wz4002更久。相关临床试验(目前一共有16个试验,三个已经完成 ):azd9291 first time in patients ascending dose study(aura)http:/cl
4、/show/nct01802632drug: azd9291starting dose 20 mg, administered once daily. if tolerated subsequent cohorts will test increasing doses of azd9291, until a maximum tolerated dose or maximum feasible dose is defined关于本临床的二篇详细报道(发表时间有先后,临床人数增加,数据不断更新,会有差异 )。(1)esmo 2014会议的数据:esmo 2014 c
5、ongress, 2630 september,madrid,spain; abstract#7579一共57名非小细胞肺腺癌病人进入临床试验,80mg组从2013年12月开始,160mg组从2014年8月开始,其中有5名 t790m阳性,42名t790m 阴性,10名未知。有效缓解率为63%,疾病控制率为95%,无进展生存期未知。临床数据显示,azd9291能入脑。主要副作用:皮疹(包括痤疮)56%,其中80mg组为60%,160mg组为52%,;腹泻49%,其中80mg组为40%,160mg组为59%;皮肤干燥21%;口腔炎21%;搔痒18%;乏力12%;肺炎症状3人,均在80mg组,1名
6、经治疗后完全恢复,1名继续治疗中,1名没有相应治疗,正常服药中;以上副作用均未达3级以上。血小板减少症12%,其中3级以上1人(2%)。(2)asco2014会议的数据:azd9291 i期试验共纳入了199名晚期、egfr突变的nsclc患者。这些nsclc患者都曾接受过一次或多次egfr抑制剂治疗,但治疗后仍出现影像学上的进展。这是一个国际性研究,65%的研究对象是亚洲人,32%的研究对象是白人。这是因为egfr突变在亚洲患者中更常见(大约40%患者为亚洲人,10%为白人,不同研究中略有不同)。受试者接受不同剂量azd9291(20mg,40mg,80mg,160mg,240mg)。所有剂
7、量组患者,所有亚组患者,甚至包括那些脑转移患者,都有药物治疗效果。总的来说,51%的患者表现为肿瘤缩小。jnne博士指出几乎所有患者都有持续药物治疗效果,最长有效药物治疗效果时间约为8个月。将来药物试验选择剂量会是80mg,一天一次。现已上市的egfr抑制剂,有包括美国境内的盐酸厄洛替尼(特罗凯)和阿法替尼(giotrif),美国境外的吉非替尼(易瑞沙)。azd9291有两个与众不同的特点。首先,新药有抗egfr突变和t790m点突变活性。t790m点突变与60%的患者egfr抑制剂耐药相关。199名参与i期临床试验患者中,89名患者已被证实有t790m点突变。这89名患者中,64%的患者az
8、d9291治疗有效。美国食品和药物管理局批准授权可在那些首次使用egfr抑制剂及明确t790m点突变的egfr阳性nsclc患者中使用该新药。这也是正在进行的aura试验(nct01802632)的目标人群。其余患者中,43名患者没有t790m点突变。他们的药物治疗有效率相当低,只有23%。但是事实是,这些药物治疗效果表明,相较其他egfr抑制剂,新药是有效且具有抗突变活性的。此外,部分患者很可能是再次应答者。厄洛替尼和其他药物中也出现了这种现象,患者开始对药物耐药,但继续服药后,再次出现药物治疗效果。第二,相比目前其他药物来说,azd9291靶向性更强。它只针对性抑制肿瘤egfr,而不会影响
9、皮肤和其他器官,避免了皮疹或痤疮的发生。这说明azd9291毒性较低。加利福尼亚山景帕洛阿尔托医学基金会癌症研究所主管、asco当选主席、peter yu博士表示,相比其他药物,azd9291中egfr抑制剂典型不良反应,如:腹泻和皮疹,不常见且更温和。yu博士指出,azd9291皮肤毒性的降低可更精确的进行肿瘤突变靶向治疗,同时保留健康组织,这就保留了正常生殖细胞egfr。在新闻展示会上,jnne博士详细介绍了adz9291的药理毒性。adz9291没有毒性限制剂量,副作用多数性质温和。大多数常见副作用是1级,主要为腹泻(30%)、皮疹(24%)、恶心(17%)。16名患者中出现了3级或4级
10、副作用,6名患者(3%)因此减少了用药剂量,7名患者(4%)因此停药。有5例间质性肺炎的报道(1例在80mg剂量组,4例在160mg剂量组)。所有患者副作用对症治疗有效,完全康复。jnne博士表示,正在对这些副作用进行进一步研究。(3)与co-1686、hm61713的比较:emso2014会议上的比较数据:注:ena2014会议的co-1696数据有更新,它对t790m阴性病人的有效率比azd9291要高一些。药代动力学数据:azd9291的半衰期约50小时,其它数据未知。to determine the relative bioavailability of different formu
11、lations of azd9291 and the effect of food./ct2/show/nct01951599study evaluating the pharmacokinetic and mass balance of single dose 14c azd9291 in volunteers/ct2/show/nct02096679/content/12/11_supplement/b212.shortcross da,
12、ashton se, ghiorghiu s, et al. azd9291, an irreversible egfr tki, overcomes t790m-mediated resistance to egfr inhibitors in lung cancer. cancer discov 2014;jun 3. pii: cd-14-0337./pubmed/24893891jnne pa, ramalingam ss, yang jc, ahn mj, kim dw. clinical activity of the mutan
13、t-selective egfr inhibitor azd9291 in patients (pts) with egfr inhibitorresistant non-small cell lung cancer (nsclc). j clin oncol 2014;32(suppl):abstract 8009./content/129721-144注意事项:(1)皮疹、腹泻和口腔炎等副作用的处理办法参考特罗凯、易瑞沙等药的副作用处理办法。(2)间质性肺炎(ild)、呼吸困难(sob),请咨询专科医生,进行激素治疗。(3)血小板减
14、少症,服药第一周后去检查一下血常规,以后每月检查一次。可用药物:重组人粒细胞集落刺激因子(rhg-csf)、重组人红细胞生成素(rhepo)和白介素-11,严重者需输入血小板。(4)应避免使用强的cyp3a4抑制剂(阿扎那韦atazanavir,克拉霉素clarithromycin,印地那韦 indinavir,伊曲康唑itraconazole,酮康唑ketoconazole,萘法唑酮nefazodone,那非那韦 nelfinavir,利托那韦ritonavir,沙奎那韦saquinavir,泰利霉素telithromycin,醋竹桃霉素 troleandomycin, tao,伏立康唑voriconazole,或葡萄柚或葡萄柚汁等)和cyp3a4诱导剂(利福平rifampicin,利福布丁 rifabutin
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