二甲双胍格华止型糖尿病的基础用药

1、中日友好医院中日友好医院 杨文英教授杨文英教授zimmet et al. diab med 2003;20:693702.2003200320252025年年全球糖尿病患病率迅速增长全球糖尿病患病率迅速增长全世界患病率全世界患病率2003: 1.89 亿亿2025: 3.24 亿亿增长增长 72%25.0m39.7m59%10.4m19.7m88%38.2m44.2m16%81.8m156.1m91%13.6m26.9m98%18.2m35.9m97%1.1m1.7m59% 2 2型糖尿病的危害型糖尿病的危害- -慢性并发症慢性并发症1uk prospective diabetes study

2、 group. diabetes res 1990; 13:111. 2fong ds, et al. diabetes care 2003; 26 (suppl. 1):s99s102. 3the hypertension in diabetes study group. j hypertens 1993; 11:309317. 4molitch me, et al. diabetes care 2003; 26 (suppl. 1):s94s98. 5kannel wb, et al. am heart j 1990; 120:672676.6gray rp & yudkin js. ca

3、rdiovascular disease in diabetes mellitus. in textbook of diabetes 2nd edition, 1997. blackwell sciences. 7kings fund. counting the cost. the real impact of non-insulin dependent diabetes. london: british diabetic association, 1996. 8mayfield ja, et al. diabetes care 2003; 26 (suppl. 1):s78s79.糖尿病糖尿

4、病视网膜病变视网膜病变成人失明的首要原因1,2糖尿病肾病糖尿病肾病终末期肾病的首要原因3,4心血管疾病心血管疾病卒中卒中心血管死亡率和卒中率增加24倍5糖尿病神经病变糖尿病神经病变非外伤性远端截肢的首要原因7,880%的糖尿病患者死于心血管事件62型糖尿病的治疗指南型糖尿病的治疗指南20072007年新版中国指南口服降糖药治疗流程年新版中国指南口服降糖药治疗流程: :二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药二甲双胍是所有新诊断患者的首选用药中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +二甲双胍二甲双胍加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的

5、一种或多种：噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、磺脲类或格列奈类（两者之一）、- -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素3 3个月后个月后hbahba1c1c6.5%6.5%3 3个月后个月后hbahba1c1c6.5%6.5%超重超重/肥胖患者（肥胖患者（bmi24）饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍二甲双胍、噻唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、磺脲类或格列奈类（两者之一）、- -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂加用胰岛素加用胰岛素3 3个月后个月后hbahba1c1c6.5%6.

6、5%非超重患者（非超重患者（bmi24）2008ada/easd2008ada/easd糖尿病管理共识：糖尿病管理共识：新诊断患者的第一步治疗新诊断患者的第一步治疗, ,并贯穿始终并贯穿始终一经诊断：一经诊断：生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+磺脲类磺脲类a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+强化胰岛素强化胰岛素第二步第二步第一步第一步第三步第三步生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮无低血糖无低血糖水肿水肿/chf骨质流失骨质流失生活方式干预生活方

7、式干预+二甲双胍二甲双胍+glp-1激动剂激动剂b无低血糖无低血糖体重下降体重下降恶心恶心/呕吐呕吐生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+吡格列酮吡格列酮+磺脲类磺脲类a生活方式干预生活方式干预+二甲双胍二甲双胍+基础胰岛素基础胰岛素首选：充分验证的核心治疗首选：充分验证的核心治疗注：每次就诊时强调生活方式干预，且每3个月检测1次hba1c，直至hba1c7%，其后至少每6个月检测1次。如果hba1c7%应该改变干预方式。a 除了格列本脲和氯磺丙脲外的磺脲类药物。 b缺乏明确的安全性临床资料。david m. nathan,et al . diabetes care.2009, 32:1

8、11.次选：尚未充分验证的治疗次选：尚未充分验证的治疗二甲双胍作为基础用药二甲双胍作为基础用药, ,多种药物联合使多种药物联合使用用2 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制michael stumvoll,et al.lancet 2005; 365: 133346.糖输出糖输出胰岛素胰岛素糖尿病基因糖尿病基因脂肪因子脂肪因子炎症炎症高血糖高血糖游离脂肪酸游离脂肪酸其它因素其它因素细胞细胞功能障碍功能障碍糖摄取糖摄取脂肪分解脂肪分解胰岛素抵抗胰岛素抵抗脂肪酸脂肪酸血糖血糖治疗治疗2 2型糖尿病的关键因素型糖尿病的关键因素 纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗

9、和分泌不足 全面控制血糖：空腹和餐后全面控制血糖：空腹和餐后 体重的控制体重的控制 防治并发症防治并发症胰岛素抵抗胰岛素抵抗; ins分泌功能降低分泌功能降低(约约54%)胰岛素抵抗胰岛素抵抗; ins分泌功能正常分泌功能正常(约约29%)胰岛素敏感胰岛素敏感;ins分泌功能正常分泌功能正常(约约1%)胰岛素敏感胰岛素敏感;ins分泌功能降低分泌功能降低(约约16%)新发新发2 2型糖尿病型糖尿病: :胰岛素抵抗广泛存在胰岛素抵抗广泛存在haffner sm, et al. circulation 2000; 101:975980.圣安东尼心脏研究圣安东尼心脏研究 n=195/1,734 胰岛

10、素抵抗和胰岛素分泌的关系胰岛素抵抗和胰岛素分泌的关系脂肪细胞脂肪细胞脉管系统脉管系统 肥胖肥胖 脂肪因子脂肪因子游离脂肪酸游离脂肪酸炎症炎症胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛胰岛细胞功能代偿细胞功能代偿细胞功能衰竭细胞功能衰竭 正常正常 提高提高 下降下降细胞分泌细胞分泌胰岛素胰岛素 正常正常 正常或糖耐量异常正常或糖耐量异常 糖尿病糖尿病血糖血糖格华止格华止的治疗机制的治疗机制: :针对针对2 2型糖尿病的病理生理型糖尿病的病理生理defronzo ra. br j diabetes vasc dis 2003; 3 suppl 1: s24-s40高血糖高血糖胰腺胰腺肝脏肝脏肌肉肌肉胰岛素分泌受损胰

11、岛素分泌受损- -+ +二甲双胍二甲双胍提高葡萄糖输出提高葡萄糖输出降低葡萄糖摄入降低葡萄糖摄入格华止格华止- -有效改善胰岛素抵抗有效改善胰岛素抵抗010203040wuwu19901990shepherdshepherd19941994hother-nielsenhother-nielsen19891989jepessenjepessen19941994inzucchiinzucchi19981998defronzodefronzo19911991pragerprager19861986reavenreaven19921992johnsonjohnson19931993nosadinino

12、sadini 1987 1987胰岛素介导的机体胰岛素介导的机体葡萄糖摄取增加量葡萄糖摄取增加量% %groopgroop19891989riccioriccio19911991mcintyremcintyre1991199115%15%20%20%25%25%30%30%40%40%defronzo ra. br j diabetes vasc dis 2003; 3 suppl 1: s24-s40治疗治疗2 2型糖尿病的关键因素型糖尿病的关键因素 纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足 全面控制血糖：空腹和餐后全面控制血糖：空腹和餐后 体重的控制

13、体重的控制 防治并发症防治并发症血糖控制目标血糖控制目标 idfidf亚太区指南亚太区指南: : hbahba1c1c6.56.5 ada 2008ada 2008年诊疗标准年诊疗标准: : hbahba1c1c7.07.0（如无明显低血糖则尽量降至正常（如无明显低血糖则尽量降至正常 6%6%） 20072007版中国版中国2 2型糖尿病诊治指南型糖尿病诊治指南: : hbahba1c1c6.56.5asian pacific recommendations 4th edition 2005diabetologia (2008) 51:811.中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-

14、22.控制空腹血糖控制空腹血糖+ +餐后血糖餐后血糖推动推动hbahba1c1c治疗达标治疗达标6.5%6.5%血糖血糖（mmol/lmmol/l）hbahba1c1c(%)(%)空腹空腹非空腹非空腹良好良好4.4-6.14.4-6.14.4-8.04.4-8.06.56.5一般一般7.07.010.010.06.5-7.56.5-7.5差差7.07.010.010.07.57.5血糖控制目标及状态分类血糖控制目标及状态分类中华内分泌代谢杂志.2008；24（2）：2a1-22.肝脏胰岛素抵抗：肝脏胰岛素抵抗：肝糖输出增加致空腹高血糖肝糖输出增加致空腹高血糖defronzo ra. diabe

15、tes. 1988;37:667-687.2 mg/kg/min2 mg/kg/min正常胰岛素作用：正常胰岛素作用：抑制肝糖输出抑制肝糖输出2.5 mg/kg/min2.5 mg/kg/min胰岛素作用受损：胰岛素作用受损：肝糖输出抑制不充分肝糖输出抑制不充分 产生产生 产生产生肝脏脂肪增加肝脏脂肪增加正常正常2 2型糖尿病型糖尿病血糖血糖5 mmol/l(90 mg/dl)血糖血糖10 mmol/l(180 mg/dl)空腹高血糖：肝糖产生增加空腹高血糖：肝糖产生增加defronzo ra. diabetes. 1988;37:667-687.(mg/dl)对照对照t2dmr=0.847p

16、0.001肝糖产生肝糖产生(mg/kg min)78mitrakou a et al. diabetes. 1990;39:1381-1390.葡萄糖产生速度葡萄糖产生速度g/5 h 胰岛素不能有效抑制肝糖产生导致餐时胰岛素需求增加胰岛素不能有效抑制肝糖产生导致餐时胰岛素需求增加葡萄糖餐后肝糖输出未被抑制：葡萄糖餐后肝糖输出未被抑制：餐后血糖升高的原因之一餐后血糖升高的原因之一葡萄糖消失速度葡萄糖消失速度10050075正常正常糖尿病糖尿病其它组织其它组织尿液尿液正常正常糖尿病糖尿病肝糖产生肝糖产生100500来自于口服葡萄糖来自于口服葡萄糖的葡萄糖量的葡萄糖量*p0.001p0.017598

17、96首先控制空腹血糖首先控制空腹血糖空腹血糖升高，餐后血糖空腹血糖升高，餐后血糖“水涨船高水涨船高”控制空腹血糖，餐后血糖绝对值下降控制空腹血糖，餐后血糖绝对值下降正常人正常人糖尿病糖尿病 ( (未治疗未治疗) )时间时间(h)血浆葡萄糖(mg/dl)4003002001000201510 5 0血浆葡萄糖(mmol/l)66101418222进餐进餐进餐进餐进餐进餐糖尿病糖尿病( (降低空腹血糖后降低空腹血糖后) )polonsky ks et al. n engl j med. 1988;318:1231-1239格华止格华止降糖机制全面，疗效有保证降糖机制全面，疗效有保证 fry f,

18、et al. metabolism. 1997;46(2):227-233.defronzo ra, et al. j clin endocrinol metab. 1991;73(6):1294-1301. kirpichnikov d, et al. ann intern med. 2002;137(1):25-33.kirpichnikov d, et al.inmolecular andcellbiologyoftype2diabetes anditscomplications. 1998;14:161163二甲双胍二甲双胍 减少肠内葡萄减少肠内葡萄糖吸收糖吸收 提高活性提高活性glp

19、-1glp-1水平水平改善胰岛素敏感性改善胰岛素敏感性改善改善细胞对葡萄细胞对葡萄糖的应答糖的应答通过抑制糖异通过抑制糖异生和糖原分生和糖原分解，降低肝糖解，降低肝糖输出输出提高外周组织提高外周组织葡葡葡萄糖利用葡萄糖利用降低游离脂降低游离脂 肪酸水平肪酸水平降低基础肝糖输降低基础肝糖输出以达到减低空出以达到减低空腹血糖腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖降低血糖格华止格华止- -有效的降糖效用有效的降糖效用干预措施干预措施生活方式生活方式( (降低体重和增加活动降低体重和增加活动) ) 二甲双胍二甲双胍 胰岛素胰岛素 磺脲类磺脲类 格列奈类格列奈类 噻唑烷二酮类噻唑

20、烷二酮类胰高血糖素样肽胰高血糖素样肽1 1类似物类似物 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂普兰林肽普兰林肽dpp-4dpp-4抑制剂抑制剂预期预期hbahba1c1c降低降低(%)(%)1-21-21.5-3.51-20.5-1.50.5-1.40.5-1.00.5-0.80.5-1.00.5-0.8david m. nathan,et al . diabetes care.2009, 32:111.格华止格华止有效控制空腹血糖有效控制空腹血糖 garber aj. am j med 1997; 102: 491-7.平均空腹血糖较基线时降低平均空腹血糖较基线时降低（mg/dl）*p=0.054，

21、 p0.01， p0.0012000mg与与2500mg相比，相比，p=0.1格华止格华止控制餐后血糖疗效显著控制餐后血糖疗效显著 口服葡萄糖口服葡萄糖安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍0 60 120 180 240 300时间（分）时间（分）16141210864血糖浓度（血糖浓度（mmol/l）12.29.9p0.04fry f, et al. metabolism. 1997;46(2):227-233.5小时平均血糖值治疗治疗2 2型糖尿病的关键因素型糖尿病的关键因素 纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足 全面控制血糖：空腹和餐后全面控制血糖：空

22、腹和餐后 体重的控制体重的控制 防治并发症防治并发症中心性肥胖与中心性肥胖与t2dmt2dm的发病风险密切相关的发病风险密切相关carey vj, et al. am j epidemiol 1997;145:6149. 96.37654320t2dm的相对发病风险的相对发病风险腰围腰围(cm)nurses 健康研究健康研究n= 43,581肥胖是导致糖尿病相关死亡肥胖是导致糖尿病相关死亡增加的独立危险因素增加的独立危险因素yan et al. jama .2006;295:1908.心血管心血管风险风险等等级级糖尿病死亡的糖尿病死亡的风险风险 (危害比危害比)1001010.1低风险低风险轻

23、轻-中度风险中度风险中度风险中度风险中中-高度风险高度风险高度风险高度风险bmi分级：分级：正常体重正常体重(bmi18.5-24.9kg/m2)超重超重(bmi25-29.9kg/m2)n=17,643肥胖肥胖(bmi=30kg/m2)accordaccord研究显示，强化降糖过程中体重增加研究显示，强化降糖过程中体重增加可能是导致强化治疗死亡率提高的原因之一可能是导致强化治疗死亡率提高的原因之一dluhy rg, et al. n engl j med 2008;358:2630-3.结果（强化结果（强化 vs. vs. 标准）标准）研究结束时的中位研究结束时的中位hbahba1c1c死亡

24、死亡 全因死亡（全因死亡（% %） 心血管死亡（心血管死亡（% %）非致死性心梗（非致死性心梗（% %）非致死性卒中（非致死性卒中（% %）主要的需要治疗的低血糖事件主要的需要治疗的低血糖事件(accord)(accord)，严重低血糖严重低血糖(advance)(advance)（%/%/年）年）体重增加（体重增加（kgkg）目前吸烟（目前吸烟（% %）accordaccord6.4 vs. 7.56.4 vs. 7.55.0 vs. 4.05.0 vs. 4.02.6 vs. 1.82.6 vs. 1.83.6 vs. 4.63.6 vs. 4.61.3 vs. 1.21.3 vs. 1.

25、23.1 vs. 1.03.1 vs. 1.03.5 vs. 0.43.5 vs. 0.410 vs. 1010 vs. 10advanceadvance6.4 vs. 7.06.4 vs. 7.08.9 vs. 9.68.9 vs. 9.64.5 vs. 5.24.5 vs. 5.22.7 vs. 2.82.7 vs. 2.83.8 vs. 3.83.8 vs. 3.80.7 vs. 0.40.7 vs. 0.40.0 vs. -1.00.0 vs. -1.08 vs. 88 vs. 8 p0.05 p0.05治疗过程中的体治疗过程中的体重增加同样值得重增加同样值得关注！关注！shari b

26、olen, md, et al. ann intern med. 2007;147:386-399.降糖药物中仅有二甲双胍不会增加体重降糖药物中仅有二甲双胍不会增加体重降糖药物与体重变化降糖药物与体重变化有利于第一个药物有利于第一个药物不利于第一个药物不利于第一个药物合并效应合并效应(95%ci)(95%ci)研究数研究数( (人数人数) )-2 -1 0 1 2 3 4 5-2 -1 0 1 2 3 4 5体重（体重（kgkg）的权重平均差）的权重平均差su vs. metsu vs. met(rcts24(rcts24周周) )met+su vs. metmet+su vs. metsu

27、vs. metsu vs. met(rcts24(rcts24周周) )tzd vs. mettzd vs. metsu vs.su vs.阿卡波糖阿卡波糖tzd vs. sutzd vs. susu vs. met+susu vs. met+susu vs. su vs. 瑞格列奈瑞格列奈3.5(3.0-4.0) 4(538)3.5(3.0-4.0) 4(538)2.4(1.1-3.6) 9(1871)2.4(1.1-3.6) 9(1871)1.9(1.4-2.4) 8(1374)1.9(1.4-2.4) 8(1374)1.9(0.5-3.3) 6(2143)1.9(0.5-3.3) 6(2

28、143)1.9(0.2-4.0) 5(397)1.9(0.2-4.0) 5(397)1.1(-0.91.1(-0.9至至3.1) 3(368)3.1) 3(368)0.05(-0.50.05(-0.5至至0.6) 5(1011)0.6) 5(1011)0.03(-1.00.03(-1.0至至1.0) 10(2006)1.0) 10(2006)治疗治疗2 2型糖尿病的关键因素型糖尿病的关键因素 纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足纠正病理生理学异常：胰岛素抵抗和分泌不足 全面控制血糖：空腹和餐后全面控制血糖：空腹和餐后 体重的控制体重的控制 防治并发症防治并发症2 2型糖尿病的常见并发症型糖

29、尿病的常见并发症大血管病变大血管病变微血管病变微血管病变脑血管疾病脑血管疾病10.2%心血管疾病心血管疾病25.3%肾脏疾病肾脏疾病20.9%20.9%周围神经病变周围神经病变41.5%41.5%周围血管病变周围血管病变10.6%视网膜病变视网膜病变33.1%varadhar l et al. ada scientific sessions 2006 .abstract number: 1170-p 强化血糖控制：强化血糖控制：有效降低糖尿病血管并发症有效降低糖尿病血管并发症stratton im, et al. bmj 2000; 321:405412.心肌梗死心肌梗死微血管并发症微血管并发

30、症每每1000人年发生率人年发生率20406080567891011平均平均hba1c (%)00正常水平正常水平心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因心血管疾病是糖尿病最常见的死亡原因brea e. et al. drabeces care. 2000；23：1119-1123n=5818 随访随访10年年总死亡病例总死亡病例 n=2328(974/2328)格华止格华止保护大小血管的作用机制保护大小血管的作用机制大血管机制大血管机制小血管机制小血管机制脂肪过多脂肪过多胰岛素抵抗胰岛素抵抗纤维蛋白溶解纤维蛋白溶解斑块脂质的沉积斑块脂质的沉积改善血脂谱改善血脂谱氧化应激氧化应激炎症炎症改善内皮功能改善内皮功能age高血糖高血糖（糖毒性）（糖毒性）改善毛细血