第9章化学制药工艺学

1、第第9 9章章 d-d-生育酚的生产工艺原理生育酚的生产工艺原理1234内内 容容5第一节第一节 概概 述述背景介绍背景介绍ve (生育酚生育酚)och3ch3hoh3cch3ch3hch3hch3ch3-生育酚生育酚-生育酚生育酚通常所称的生育酚包含自然界通常所称的生育酚包含自然界存在的生育酚和生育三烯酚。存在的生育酚和生育三烯酚。一共八种同系物。一共八种同系物。它们都是它们都是苯并二氢吡喃醇苯并二氢吡喃醇，即色满醇的衍生物。即色满醇的衍生物。och3ch3hoch3ch3hch3hch3ch3ve (生育酚生育酚)och3hoch3ch3hch3hch3ch3h3coch3hoch3ch3

2、hch3hch3ch3-生育酚生育酚-生育酚生育酚ve (生育三烯酚生育三烯酚)och3ch3hoh3cch3ch3hch3hch3ch3och3ch3hoch3ch3hch3hch3ch3-生育三烯酚生育三烯酚-生育三烯酚生育三烯酚och3hoch3ch3hch3hch3ch3h3coch3hoch3ch3hch3hch3ch3ve (生育三烯酚生育三烯酚)-生育三烯酚生育三烯酚-生育三烯酚生育三烯酚一、结构特征与生物活性一、结构特征与生物活性1、天然提取的生育酚仅含d-构型，有旋光性。2、人工合成的生育酚都是dl-生育酚，无旋光性，且生物活性不如天然提取物。3、d-生育酚是维生素e类物质中

3、生物活性最高的一种。4、它们结构的差别在于苯环上甲基数目不同和脂肪链上不饱和双键。5、自然界中以含饱和碳链的生育酚占大多数。二、二、ve的生理作用与应用的生理作用与应用1、ve的生理作用的生理作用化妆品化妆品药品药品食品食品 心脑血管心脑血管 肿瘤肿瘤 内分泌内分泌 妇女疾病妇女疾病 抗氧化剂抗氧化剂 食品添加剂食品添加剂 美容护肤美容护肤 预防衰老预防衰老2、ve的应用的应用三、生育酚的提取方法三、生育酚的提取方法1 1、生育酚的分布与来源、生育酚的分布与来源2 2、提取工艺、提取工艺脱臭馏出物食用油精炼提取方法混合生育酚转型反应-生育酚立体构型保持生物活性保持精制提纯1234内内 容容5第

4、二节第二节 混合生育酚的提取工艺混合生育酚的提取工艺1 1、溶剂萃取法、溶剂萃取法（1 1）工艺原理）工艺原理植物油脱臭馏出物生育酚脂肪酸甘油酯甾醇热的石油醚溶解用甲醇进行萃取分液石油醚层甲醇层冷却 过滤析晶甾醇和游离脂肪酸滤液蒸馏混合生育酚（2）工艺流程）工艺流程（3 3）工艺评价）工艺评价 该方法的优点是什么？该方法的优点是什么？ 该方法的缺点是什么？该方法的缺点是什么？化学预处化学预处理法理法酯化法酯化法皂化法皂化法络合法络合法酶法酶法生育酚的提取工艺2 2、化学预处理法、化学预处理法（1 1）酯化法）酯化法脱臭馏出物中脂肪酸与醇反脱臭馏出物中脂肪酸与醇反应转变成酯，利用其酯的沸应转变成

5、酯，利用其酯的沸点与生育酚沸点的差异，采点与生育酚沸点的差异，采用真空蒸馏的方法进行分离，用真空蒸馏的方法进行分离，以达到除掉馏出物中脂肪酸以达到除掉馏出物中脂肪酸的目的。的目的。（2 2）皂化法）皂化法在碱性条件下，脱臭馏在碱性条件下，脱臭馏出物中游离脂肪酸及甘出物中游离脂肪酸及甘油酯发生皂化反应，使油酯发生皂化反应，使之转化为脂肪酸盐，从之转化为脂肪酸盐，从而除去大部分游离脂肪而除去大部分游离脂肪酸及甘油酯。酸及甘油酯。（3 3）络合法）络合法脱臭馏出物加尿素乙醇游离酸-尿素络合物加水水相油相尿素脂肪酸回收循环使用除去大量的脂肪酸！除去大量的脂肪酸！（4 4）酶法）酶法工艺原理工艺原理工艺

6、评价工艺评价3 3、蒸馏法、蒸馏法（1 1）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于）真空蒸馏（属于普通蒸馏，压力低于660pa660pa）（2 2）分子蒸馏（）分子蒸馏（0.13pa0.13pa下，低温蒸馏）下，低温蒸馏）用于经化学处理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等用于经化学处理后的料液，比如脂肪酸酯、甘油酯等,提高生育酚的提高生育酚的含量。含量。可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。可以处理经酯化或者不经酯化后的脱臭馏出物。4 4、吸附和离子交换法、吸附和离子交换法酯化蒸馏法处理后的物料含生育酚52.6%正己烷溶解加入硅胶生育酚吸附在硅胶上加乙醇解吸生育酚粗提物蒸出乙醇生育酚浓缩物纯度98%

7、，回收率92%常用的吸附剂有：常用的吸附剂有：硅胶硅胶活性炭活性炭活性氧化铝活性氧化铝讨论：它们的吸附原理？讨论：它们的吸附原理？菜籽油脱臭馏出物150g含生育酚5.6%甲酯化反应甲酯化产物强碱性离子交换柱乙酸-甲苯解吸生育酚产品回收率73.6%讨论：讨论：1 1）强碱性离子交换树脂的吸附原理？）强碱性离子交换树脂的吸附原理？2 2）为何要对馏出物进行甲酯化？）为何要对馏出物进行甲酯化？5 5、层析法、层析法6 6、超临界萃取法、超临界萃取法实例分析：实例分析：1234内内 容容5第三节第三节 非非a-a-生育酚的转型反应工艺原理及其过程生育酚的转型反应工艺原理及其过程och3ch3hoh3c

8、ch3ch3hch3hch3ch357将其他类型的生育酚将其他类型的生育酚5 5或者或者7 7为上引入甲基，转换成为上引入甲基，转换成a-a-生育酚生育酚卤甲基化卤甲基化1一、转型方法及其选择一、转型方法及其选择胺甲基化胺甲基化2羟甲基化羟甲基化3方法方法1 1：卤甲基化卤甲基化第一步：氯甲基化第一步：氯甲基化第二步：克莱门森还原第二步：克莱门森还原一勺烩法一勺烩法方法方法2 2：胺甲基化胺甲基化mannichmannich反应反应方法方法3 3：羟甲基化羟甲基化羟甲基化生产成本比羟甲基化生产成本比其他两种方法要低，其他两种方法要低，收率也比较高，可以收率也比较高，可以达到达到90%90%以上

9、是国内以上是国内外主要采用的生产路外主要采用的生产路线。线。1234内内 容容5第四节第四节 精制工艺精制工艺一、液固制备色谱体系的理论基础一、液固制备色谱体系的理论基础1 1、色谱装置的大小分类、色谱装置的大小分类1 1）分析规模制备色谱）分析规模制备色谱2 2）实验室规模制备色谱）实验室规模制备色谱3 3）大型工业色谱）大型工业色谱建立在实验室分析仪器之上建立在实验室分析仪器之上色谱柱在超负荷条件下工作色谱柱在超负荷条件下工作2 2、相平衡常数、相平衡常数1 1）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映）溶质在固定相和流动相间不断的分配并达到平衡，属于动态平衡，反映各

10、组分在固定相中的保留能力。各组分在固定相中的保留能力。2 2）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。）溶质与固定相亲和力小，保留时间短，反之，就长。3 3、进样量、进样量制备色谱与分析色谱相比，最突出的特点是进样量大。制备色谱与分析色谱相比，最突出的特点是进样量大。1 1）对峰形的影响）对峰形的影响2）对分离度的影响）对分离度的影响 热力学平衡热力学平衡容量因子容量因子和和分离因子分离因子反应了组分的保留性质和色谱峰的反应了组分的保留性质和色谱峰的相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及相对位置，其取决于组分、流动相、固定相的性质以及温度条件温度条件 动力学因素动力学因素在热力

11、学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的在热力学上认为可行的色谱分离，由于色谱峰在通过色谱柱时的扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素，扩展，组分有可能分不开。色谱峰的扩展反映了动力学因素，导致分离度下降。理论塔板数控制了色谱峰的扩展程度。导致分离度下降。理论塔板数控制了色谱峰的扩展程度。4 4、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系、分离度、分离速度和分离样品量之间的关系1 1）分析型液相色谱）分析型液相色谱分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。分离度和分离速度是其主要要求，应尽量降低进样量。2 2）制备色谱）制备色谱进样量大，同时损失了分离度和分离速度。进

12、样量大，同时损失了分离度和分离速度。二、固定相和流动相的选择二、固定相和流动相的选择1 1、固定相的选择、固定相的选择硅胶是最为常用的吸附剂，因其价格低廉而应用最广。硅胶是最为常用的吸附剂，因其价格低廉而应用最广。2 2、流动相的选择、流动相的选择(1) (1) 溶剂的溶剂强度参数（溶剂的溶剂强度参数（表示溶剂分子与固定相的亲和能力表示溶剂分子与固定相的亲和能力）(2) (2) 薄层层析色谱薄层层析色谱薄层色谱摸索的条件未必一定能适合制备色谱。薄层色谱摸索的条件未必一定能适合制备色谱。三、精制工艺参数及其优化三、精制工艺参数及其优化1 1、温度（不一定能提高分离效果？）、温度（不一定能提高分离

13、效果？）随着温度升高，流动相粘度下降，因此分析物传质速率提高，所以就能随着温度升高，流动相粘度下降，因此分析物传质速率提高，所以就能够提供更好的色谱分离效果。但是除了柱效，温度同样影响够提供更好的色谱分离效果。但是除了柱效，温度同样影响保留因子保留因子(k)(k)和选择性和选择性()()。温度的变化因素能够提高或降低分辨率。温度的变化因素能够提高或降低分辨率( (其实这也是色其实这也是色谱分析最关心的问题谱分析最关心的问题) )。保留时间往往随着温度升高而降低，因为温度作为一个热力学参数，保留时间往往随着温度升高而降低，因为温度作为一个热力学参数，使得使得高温度下分析物倾向于留在流动相中，会更

14、快的从柱子上洗脱下高温度下分析物倾向于留在流动相中，会更快的从柱子上洗脱下来来。然后，不同的化合物可能对温度变化有不同响应程度的保留时间。然后，不同的化合物可能对温度变化有不同响应程度的保留时间改变。更加确切的说，它们的范德霍夫线的斜率不同改变。更加确切的说，它们的范德霍夫线的斜率不同(ln k(ln k与与1/t1/t，t t以绝对温度计量以绝对温度计量) )；换句话说，；换句话说，值会变化。值会变化。另外温度增加会使低另外温度增加会使低k k值值的色谱峰出峰更快的色谱峰出峰更快, ,甚至接近在无保留物质甚至接近在无保留物质t0t0附近出来附近出来, ,导致很难进行导致很难进行定量分析。定量

15、分析。七种镇痛药在柱温七种镇痛药在柱温20-9020-90c c的的分离情况。分离情况。从中可以发现许多从中可以发现许多特点。特点。1 1）所有分析物随着温度）所有分析物随着温度升高，保留时间变短且峰变窄，升高，保留时间变短且峰变窄，意味温度升高利于分离效果。意味温度升高利于分离效果。2 2）镇痛药之一的水杨酸在峰）镇痛药之一的水杨酸在峰5 5，6 6之间，随着温度变化位置改变之间，随着温度变化位置改变较大。事实是在较大。事实是在20-4020-40度时，该度时，该物质随温度变化，洗脱顺序也物质随温度变化，洗脱顺序也发生了变化。在中间的发生了变化。在中间的3030时，时，水杨酸和第水杨酸和第6

16、 6号峰的非那西丁一号峰的非那西丁一起出峰。所以，温度大于起出峰。所以，温度大于4040度度会引起分离时间变短和洗脱顺会引起分离时间变短和洗脱顺序发生变化。序发生变化。2 2、流速、流速1) 1) 对分离度的影响对分离度的影响洗脱液的流速也会影响层析分离效果洗脱液的流速也会影响层析分离效果, ,洗脱速度通常洗脱速度通常要保持恒定要保持恒定. .一般来说洗脱速度慢比快的分辨率要好一般来说洗脱速度慢比快的分辨率要好, ,但洗脱速度过慢会造成分离时间长但洗脱速度过慢会造成分离时间长, ,样品扩散样品扩散, ,谱峰谱峰变宽变宽, ,分辨率降低等副作用分辨率降低等副作用, ,所以要根据实际情况选所以要根据实际情况选择合适的洗脱速度择合适的洗脱速度. . 2) 2) 对最大进样量的影响对最大进样量的影响vm = 0.31-0.039u3) 3) 对操作周期的影响对操作周期的影响操作周期是床层高度、操作周期是床层高度、流速和进料量的函数。流速和进料量的函数。4) 4) 对生产能力的影响对生产能力的影响空塔流速大于空塔流速大于2cm/min2cm/min时生产能力的提高趋缓，时生产能力的提高趋缓，继续提高流速，对生产继续提高流速，对生产能力的影响有限，还会能力的影响有限，还会对设备的承压等提出更对设备的承压等提出更高要求。高要求。1234内内 容容5第