第二章烃化反应

1、 第二章 烃化反应烃基：烃基： 饱和饱和 、不饱和、不饱和 、 脂肪脂肪 、芳香、芳香 分类分类 1）按形成键的形式分类）按形成键的形式分类vc-oh（醇或酚羟基）（醇或酚羟基） 变为变为-or醚醚 vc-n(nh3) 变为伯、仲、叔胺变为伯、仲、叔胺vc-c被烃化物+烃化剂产物 定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。l卤代烷卤代烷 ： rx rx 最常用最常用l硫酸酯、硫酸酯、 磺酸酯磺酸酯 l醇醇 l烯烃烯烃 l环氧烃：发生羟乙基化环氧烃：发生羟乙基化 lch2n2

2、 ：很好的重氮化试剂：很好的重氮化试剂 soohoohsooroorsooaroro分类分类 2）按烃化剂的种类分类）按烃化剂的种类分类v sn1 v sn2 v 亲电取代亲电取代分类分类 3）按反应历程分类）按反应历程分类 c-o-ch-ch2n(c2h5)2onh2普鲁卡因c-o-ch-ch2n(c2h5)2on-c4h9-hn丁卡因丁卡因药效为普鲁卡因的丁卡因药效为普鲁卡因的1010倍倍应用：应用： l氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围及应用范围l氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用

3、范围及应用范围l伯胺的制备方法伯胺的制备方法l芳烃的芳烃的c-c-烃化（烃化（f-cf-c反应反应) )历程、特点及影响因历程、特点及影响因素素 l烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的c-c-烃化的烃化的反应历程及影响因素反应历程及影响因素学习重点学习重点 一一 醇的醇的o-烃化烃化 1 卤代烷为烃化剂卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂醇作为烃化剂 6 其它烃化剂其它烃化剂 二二 酚的酚的o-烃化烃化 1 烃化剂烃化剂 2 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 第一节氧原子上

4、的烃化反应第一节氧原子上的烃化反应结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚结论：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚1 1 卤代烷为烃化剂：卤代烷为烃化剂：l通式通式lwilliamson williamson 醚合成方法醚合成方法roh+b+r xr-o-r+hrororoh+r xr-o-r+hxb 一一 醇的醇的o-烃化烃化l反应机理：反应机理：sn1r-xrx慢+决定反应速率r + rohr-o-r快r-o-r+ hh消旋产物ph-ch2xr-ch=ch-ch2x叔卤代烷、按sn1历程1 卤代烷为烃化剂：卤代烷为烃化剂： 在碱的条件下与卤代烷生成醚在碱的条件下与卤代烷生成醚 ohohoomeohoh

5、ph3ccl/et2o/dmap/dmfr.t. 12hohohoomeohocph3例如糖化学中保护糖环糖化学中保护糖环-6位羟基的方法位羟基的方法clt-buclsbf5/so2clf-70otbuoh/ipr2net-80-0t-buobu-t100%l 反应机理：反应机理：sn2rocxrhhro+r-ch2-xro-ch2r+x构型翻转从x的背面进攻 伯卤代烷伯卤代烷rch2x按按sn2历程历程 随着与随着与x相连的相连的c的取代基数目的取代基数目的增加越趋向的增加越趋向sn11 卤代烷为烃化剂：卤代烷为烃化剂： 醇在碱的条件下与卤代烷生成醚醇在碱的条件下与卤代烷生成醚 l 影响因素

6、影响因素 a rx的影响的影响 rirbrrclrfrirbrrcl当r相同c-x极化度活性：成本：i）活性（ 卤素的电负性）ch3-cch2ch3no2cletoh+naohoetno2cch3ch3+ch3b当x相同时ii）卤代丙烯, 卤苄 卤代烷 卤芳烃arx非那西丁中间体当卤代烃为叔卤代烃时，不能在强碱下反应，易消除hx，可在中性或弱碱性下反应。l 影响因素影响因素 a rx的影响的影响 l 影响因素影响因素 b 醇的影响醇的影响 苯海拉明合成由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反苯海拉明合成由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠应

7、时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式l 影响因素影响因素 b b 醇的影响醇的影响ch3ona+clch2coomech3och2coomech3oh/ph=864 r-ohetotlc6h6rotlrxch3cnr-o-r活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应改进得will

8、iamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化选择性高选择性高l 影响因素影响因素 催化剂的影响催化剂的影响 有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚（相应的甲醚（ 2 ）或（）或（ 4 ） 卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内卤代醇在碱性条件下的环化反应即分子内williamson 反应反应,是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法是制备环氧乙烷、环氧丙烷及高环醚类化合物的方法卤代反应中也学习过卤代反应中也学习

9、过l 影响因素影响因素 c 催化剂催化剂 d 溶剂影响溶剂影响 催化剂催化剂:醇钠、醇钠、 na、 nah、 naoh、 koh有机碱有机碱 ： 六甲基磷酰胺（六甲基磷酰胺（hmpa）、）、 n,n-二甲基苯胺（二甲基苯胺（dma）溶剂溶剂: 过量醇过量醇 （即是反应物又是溶剂）（即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂：非质子溶剂： 苯、苯、 甲苯（甲苯（tol）、）、 二甲苯（二甲苯（xylene）、）、 dmf 、 dmso 无水条件下无水条件下质子性溶剂：质子性溶剂： 有助于有助于r-ch2x 解离，但与解离，但与ro-易发生溶剂化，易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂因此通常不用质子性溶剂

10、 芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基烷基混合醚。通常情芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基烷基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物l副反应副反应 消除反应消除反应 ch3ch3cch2(h3c)3cxb-(h3c)3c+h3ccoch3c2h5h3cabb: (ch3)3coh + c2h5x欲

11、制备：a: (ch3)3cx+c2h5ohchoch2ch2nch3ch3phphabch-brphphhoch2ch2nch3ch3+axy1产 物chphph+ohbxy1产 物欲制备：clch2ch2n(ch3)2副反应多副反应多l副反应副反应 消除反应消除反应 ch oc2h5h3cbac6h5cch3+ c2h5oha:h消旋体欲制备ch ohch3+ c2h5brb:活性强(ch3)2so4 , (c2h5)2so4so3rso3rh3crosotso 很好 的离去基团soooror1 2ch3oh+h2so4(ch3)2so4+2h2o制 备 方 法 :2ch3ohnaclh2o

12、naohso3clch3so3ch3ch3+,：o2 磺酸酯为烃化剂：磺酸酯为烃化剂： 芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广，芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广， ots 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鳖是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鳖肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 o 烃化反应，所烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鳖肝醇得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鳖肝醇

13、p 反应机理：反应机理：a a 酸催化酸催化n r r为供电子基或苯，在为供电子基或苯，在a a处断裂处断裂n r r为吸电子基得为吸电子基得b b处断裂产物处断裂产物环氧乙烷类作烃化剂环氧乙烷类作烃化剂chhcrhoroh+rochrch2ohchhcrhochhcrhhocrhch2-oh+h+chhcrhhorch-ch2oh+bnuaabn 反应机理：反应机理：b 碱催化碱催化r-ch-ch2or-ch-chororchch2orororchch2oroh+rorohp sn2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上原

14、因为主，反应发生在取代较少的碳原子上l 实例实例 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应） oohoch3ch3oh/h+80%ph为供电子集团为供电子集团ph-ch-ch2etoh+naohoh80%ophchch2oetph-ch-ch2ophchch2och3ohph-chch2ohoch3+ ch3oh+phchch2ohoch310%90%phchch2och3oh+75%h2so4ch3onaref 5href 5h25%l 3 3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）h2cch2onronaro(ch2ch2o)nh聚乙

15、二醇烷基苯醚och2ococ17h33ohhohoohm(oh2ch2c)oo(ch2ch2o)nho(ch2ch2o)phch2ococ17h33okohh2o环氧乙烷在催化剂如四氯化锡及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性产品h2cch2onsncl4h2o少量ho(ch2ch2o)nh 醇对烯烃双键进攻加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基醇对烯烃双键进攻加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才反应。团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才反应。co-cn-coor-coohch3ch=chchch3ch=chchc3h7o

16、h +onaohoh3cc3h7ochch2-ch45%ch3oh+ch2=chcnnaoch390 1hch3och2ch2cn4 烯烃作为烃化剂烯烃作为烃化剂二二 酚的酚的 o-烃化烃化 1卤代烃、烯烃、硫酸酯卤代烃、烯烃、硫酸酯ohhoch2=chcnzncl2och2ch2cnhoohoo-cn-cooh环 合 酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烃化试剂均可做酚的氧烃化试剂化试剂均可做酚的氧烃化试剂 l卤代烃卤代烃(ch3)2so4 、 (c2h5)2so4两个烃基只有一个烃基反应ohconh2etbr/naohoetconh2ohh3cocho

17、me2so4naohh3comeochol硫酸酯硫酸酯 降压药甲基多巴中间体降压药甲基多巴中间体（1）ch2n2 活性甲基化试剂活性甲基化试剂 用于酚和羧酸的烃化，产生用于酚和羧酸的烃化，产生n2气，无其它副反应，气，无其它副反应，后处理简单后处理简单 室温或低于室温反应，加热易爆炸室温或低于室温反应，加热易爆炸oh+et2oh2cnnoch32其它烃化剂其它烃化剂c h2n2(过 量)2 m o lc o o m eo m eo m eo m ec o o m ec o o ho ho ho hc h2n2 活性：活性：-cooh-oh-cooh-ohl （2）roh /dcc l dcc用

18、于醇酚偶联用于醇酚偶联,形成酚醚形成酚醚 n c nphoh+phch2ohdccphoch2ph+h2o100oohohoohoohoh3cooch32ch2n2rtcoomeohoch3ohcoomeohohohch3icoomeohoch2phoh氯 苄 保 护 羟 基phch2cl/k2co3例例 分子内氢键在较温和条件下不易被破坏（3 3） 多元酚的选择性烃化多元酚的选择性烃化 1 1 甲醚保护基甲醚保护基适合于保护酚羟基，不适合于保护醇羟基：醇甲适合于保护酚羟基，不适合于保护醇羟基：醇甲基化后一般的酸碱和氧化剂很难脱除甲基，然而酚甲基的水解基化后一般的酸碱和氧化剂很难脱除甲基，然而

19、酚甲基的水解条件温和，易于制备。条件温和，易于制备。m eoh b r/h o a cm e70 0c ,2ho m eo m em e+ohnnb rb rb rnnb rnnb roohhh(90%)nnbrhhoo 三三 醇、酚羟基的保护醇、酚羟基的保护omemeopy/hcl180 0c,2hohohhoooohhoooho缺点：温度高时结构发生改变缺点：温度高时结构发生改变meoomeomecoomemeoomecoomemeocbcl3clbcl2oomeoomecoomecoomecoomemeo(87%)bcl2oooh三溴化硼脱甲基作用较强，反应较温和，在室温下进行。三溴化硼

20、脱甲基作用较强，反应较温和，在室温下进行。 缺点：缺点： coomecoome邻位邻位-ome-ome同时存在时只脱邻位同时存在时只脱邻位-ome-omennobnomeopd/c-h2,etoh20oc,3hnnomeoho89% 苄醚广泛应用于保护糖环及氨基酸中的醇羟基形成反苄醚广泛应用于保护糖环及氨基酸中的醇羟基形成反应物的苄基溴或苄基氯便宜易得。应物的苄基溴或苄基氯便宜易得。 pd/h2氢解是它特征性脱除保护反应氢解是它特征性脱除保护反应 2 苄醚保护基苄醚保护基(与甲醚类似与甲醚类似) 3 3三苯甲醚保护基及叔丁醚保护基三苯甲醚保护基及叔丁醚保护基ohoootrcl,ch2cl2,e

21、t3nr.t.2h95%otroooohohotroooohch2cl2,meoh r.t.2hnahso4-sio2ohooooh 三苯甲醚三苯甲醚(tr)(tr)常用来保护伯羟基，尤其是多羟基化合物，常用来保护伯羟基，尤其是多羟基化合物，在伯、仲羟基之间选择性地保护伯羟基。在伯、仲羟基之间选择性地保护伯羟基。 三苯甲醚对碱及其其他亲核试剂是稳定的，但在酸性介三苯甲醚对碱及其其他亲核试剂是稳定的，但在酸性介质中不稳定，容易水解。质中不稳定，容易水解。pocl3/pcl5tbuoh/nahtbuo83%obutnohhobrnnbrnclclnbrnnbuliobuttbuolinn 甲氧甲醚

22、甲氧甲醚(mom)是甲醛的缩醛化合物是甲醛的缩醛化合物(ch3och2or), 形成缩形成缩醛是醛类化合物与酚羟基常用的保护方法。醛是醛类化合物与酚羟基常用的保护方法。 这种保护对酸不稳定，但是对碱、格式试剂、氢化锂铝、催这种保护对酸不稳定，但是对碱、格式试剂、氢化锂铝、催化氢化等稳定。化氢化等稳定。ooohmomcl,ch3cn18-冠 -6,r.t,30minoooch2ch3och3h+oooh4 甲氧甲醚保护基甲氧甲醚保护基 ( (相当于对双键加成相当于对双键加成) )or+rohoho 在酸催化下，在酸催化下，2,3-二氢吡喃与醇加成生成四氢吡喃二氢吡喃与醇加成生成四氢吡喃醚醚(th

23、p).这是最常用的醇羟基保护方法之一，反应条件这是最常用的醇羟基保护方法之一，反应条件温和，操作简单。温和，操作简单。 伯仲叔羟基都能用伯仲叔羟基都能用thp保护，但是酚羟基用的较少。保护，但是酚羟基用的较少。5 四氢吡喃醚保护基四氢吡喃醚保护基ooacohoppts,ch2cl2.r.t.ooacoo 对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、对碱、格氏试剂、烷基锂、氢化铝锂、烃化、酰化稳定；用酸处理，可脱除。烃化、酰化稳定；用酸处理，可脱除。第二节第二节 氮原子上的烃化反应氮原子上的烃化反应 一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的n-烃化烃化1、伯胺的制备、伯胺的制备2、仲胺的制备、仲胺的制备3、叔胺的

24、制备、叔胺的制备二、芳香胺基杂环胺的二、芳香胺基杂环胺的n-烃化烃化1、n-烷基及烷基及n,n-双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备2、芳香胺的制备、芳香胺的制备3、杂环胺的、杂环胺的n-烃化烃化三、氨基的保护三、氨基的保护一、氨及脂肪胺的一、氨及脂肪胺的n-n-烃化烃化与卤代烃反应机理：与卤代烃反应机理：rx+nh3h3ncxrnh3xrnh2+nh4xnh3rx+rnh2r2nh2xr2nh+nh4xnh3rx+r2nhr3nhxr3n+nh4xnh3rx+r3nr4nx影响因素：影响因素： a) 物料配比物料配比cl+2nh3nh2+nh4cl理论上 1:2 (实际 1: 56)b) 溶

25、剂溶剂 水、水、 醇、醇、 苯、苯、 甲苯、甲苯、 环己烷、环己烷、 dmf、 nh4cl、 nh4no3 、nh4acc) rx r相同时相同时 rirbrrclrf 一般一般rbr、rcl加入加入ri发生分子的卤素置换发生分子的卤素置换1 伯胺的制备伯胺的制备（1）卤代烃与过量胺反应，）卤代烃与过量胺反应，n原子主要发生单烃基化原子主要发生单烃基化 得伯胺。得伯胺。chcoohh3cbrnh3 (70mol)chcoohh3cnh2 70%注：注：nh3 大大过量！大大过量！ooonhoon-koon-rooccohohooccnhnhoonh3+koh / etohrxnh2nh2hcl

26、 / h2ornh2+rnh2+封管加热dmf（2）gabriel合成法（加布里尔）：合成法（加布里尔）： 邻苯二甲酰亚胺应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之邻苯二甲酰亚胺应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基，生成高纯度的伯胺。外，适于各种带伯卤代烃的取代基，生成高纯度的伯胺。 但该反应酸性水解需要较强烈的条件，但该反应酸性水解需要较强烈的条件， 有时高达有时高达180-200180-200度度ccoonch2ch2nccooccoonr+brch2ch2brhcl h2oh2nch2ch2nh2例如例如例：抗疟药伯胺喹（例：抗疟药伯胺喹（primaqui

27、ne)的合成的合成nnhmeochh3c(ch2)3nh2145-150 0c,2h,(75%)+nhoobrbr(ch2)3chch3na2co3ch3ch(ch2)3brnoomeo140-150 0c,8h,93%+meonh2nhch3ch(ch2)3nnnoona2co3nh2nh2 h2o (80%) ,6hnaoh,(30%)tolmeonhch3ch(ch2)3nh2n改良的改良的 gabriel反应反应ch2cl2naohphch2nhso2cf3(cf3so2)2o + phch2nh2n-c7h15brphch2nso2cf3c7h15-nnah / dmf100 3hp

28、hch=n-c7h15-n10%hcl/thf 3htea三乙胺n-c7h15nh2（3） delepine反应反应 （德来番）（德来番） 卤代烃与乌洛托品反应，生成季铵盐，此季铵盐水解卤代烃与乌洛托品反应，生成季铵盐，此季铵盐水解得到伯胺。得到伯胺。nnnnnnnnrx+ rx环六亚甲基四胺 （乌洛托品）hcl / etohrnh2氯霉素中间体的合成就利用了上述反应：氯霉素中间体的合成就利用了上述反应：coch2bro2ncoch2nh3 clo2ncoch2nh2o2nc2h5oh, hcl(ch2)6n4c6h5clcoch2nh2o2n 醛或酮在还原剂存在下与醛或酮在还原剂存在下与nh

29、3、伯胺、仲胺的反、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应。应，氮上引入烷基的反应。（4）还原烃化）还原烃化 nh3cohnh2hrr-ch-nh2hrhr-ch-nh2hh2-h2oc=nhr-choraney ni+ (90%) ( 7%)phchonh3phch2nh2(phch2)2nhnh3hcoohc-ch3nh2coch3+c2h5ohnh3 + phchoh2 / raney niphch2nh2 + (phch2)2nh举例举例 催化剂常用催化剂常用na/etoh、na-hg/etoh、zn-hg/hcl、hcooh、h2/ni、金属复氢化合物、金属复氢化合物 lialh4 n

30、abh4； n上引入的碳数与醛酮的碳数一致上引入的碳数与醛酮的碳数一致 反应活性：醛反应活性：醛酮酮 脂肪族脂肪族芳香族芳香族 无立体位阻无立体位阻有立体位阻有立体位阻 1) 1) 由仲卤代烃制备由仲卤代烃制备110 0c,18h+2 (78%)ch3chbrch3nh2nhnch3ch3chch3ch3ch3chch3ch3 2） 还原烃化（芳香醛效果好）还原烃化（芳香醛效果好） 当芳香醛与氨的摩尔比为当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺 mechomech2nh2+nh3ch2ch2nhme2+h2/r nime85%4%2 2 仲胺的制

31、备仲胺的制备2phchoh2/raney ni+ 81% 12%nh3(phch2)2nhphch2nh2 3) hinsberg反应：利用反应：利用n位烃基酰胺上氢的酸性，在碱位烃基酰胺上氢的酸性，在碱 性条件下与卤烃作用得到性条件下与卤烃作用得到n位二烃基酰胺，再水解脱位二烃基酰胺，再水解脱 去酰基得仲胺。去酰基得仲胺。arso2cl/naohrnhso2arrxr酸or碱rrnh2naohrnso2arh2onhr (1) (1) 仲胺与卤代烃作用仲胺与卤代烃作用 ( (降压药伏降中间体降压药伏降中间体) )(81%)ch2nhch3hccch2clch2nch2cch3ch(n-pr)

32、2nh+h2c=chcn(n-pr)2nch2ch2cn3 叔胺的制备叔胺的制备2） 仲胺仲胺+1mol醛或酮还原烃化，伯胺醛或酮还原烃化，伯胺+2mol醛或酮还原烃化醛或酮还原烃化 由于空间位阻影响，仲胺和其他羰基化合物制备叔胺比较由于空间位阻影响，仲胺和其他羰基化合物制备叔胺比较困难，特别是与酮的反应更不易进行。困难，特别是与酮的反应更不易进行。nhconh2nch3coh2nhcho/ch3ohni/h2+h2/ptchn ch 0.02% 21% 73%h2/pth2/ptch3nhchch3c2h5o cchnhchch3ch3c2h5c2h5ch3nhchc2h5ch3c2h5o

33、cc2h5c2h5c2h5c2h5hchoch3c2h5c2h5c2h5 1 n-烷基及烷基及n，n-双烷基芳香胺的制备双烷基芳香胺的制备 (1) 苯胺与卤代烃反应苯胺与卤代烃反应 (2) 芳胺与脂肪伯醇反应芳胺与脂肪伯醇反应 (3) 酰胺法酰胺法 (4) 伯胺与羰基化合物反应伯胺与羰基化合物反应 二二 芳香胺及杂环胺的芳香胺及杂环胺的n-烃化烃化nhmenme2+nh2meimeich(oet)3/h2so4etnhet1200c, 8086%6579%clnchonh2clcl (1) 苯胺与卤代烃反应：苯胺与卤代烃、硫酸二甲脂、苯胺与卤代烃反应：苯胺与卤代烃、硫酸二甲脂、 苯磺酸脂反应的

34、叔胺。苯磺酸脂反应的叔胺。meoh / h2 / sio2 al2o31800c,压 力,3hnme2(98%)nh2 .16hroh / raney ninhr(82%) r=et, pr,brnh2 (2) 芳胺与脂肪伯醇也可以发生芳胺与脂肪伯醇也可以发生n-烃基化反应，烃基化反应， 生成生成n-单烃基或双烃基的芳胺。单烃基或双烃基的芳胺。(3) 酰胺法：芳基酰胺酰胺法：芳基酰胺n-烃化水解也可作为烃化水解也可作为n-烃烃基芳胺的制备方法。基芳胺的制备方法。mei/tolarnmecoch3arnhcoch3naoharncoch3arnhme(90%)kohchmeh2/raney ni

35、nhch2me(88%)nh2mechon(4) 伯胺与羰基化合物反应伯胺与羰基化合物反应u11mannu11mann反应反应cuso4/naoh,ph=5-6+(56%)nh2clcoohclclnhcooh 氯灭酸氯灭酸arxhnarararnh2arxhnararcu , k2co3hnhoocclhnhoocf氟灭酸氟灭酸 2 芳胺的芳胺的n-芳烃化芳烃化123456789me2so4 / naoh,ph=9-10me2so4 / naoh,ph=4-8mememememe(90%)(68%)onhnhonnh350conhonnononnnn(a)(b)(c)a物物:1位酸性较强，应

36、在碱性介质下反应才能甲基化；位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化；3位和位和7位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可被甲位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。基化。选择不同条件，可得不同产物。3 杂环胺杂环胺n-烃化烃化三、氨基的保护三、氨基的保护 氨基上的孤对电子具有较强的亲核性，易进攻卤代烃、氨基上的孤对电子具有较强的亲核性，易进攻卤代烃、羰基化合物羧酸衍生物等带部分正电荷的碳，为了在分羰基化合物羧酸衍生物等带部分正电荷的碳，为了在分子其他部位反应时，不让氨基反应，通常需要用易于脱子其他部位反应时，不让氨基反应，通常需要用易于脱去的基团对氨基进行保

37、护。去的基团对氨基进行保护。1. 1. 苄基保护基苄基保护基ch3 3co2cnh2co2bnbnbr,k2co3,dmf50oc,12hch3 3co2cnbn2co2bn 苄胺衍生物脱除苄基的方法用催化氢解，一般需要较苄胺衍生物脱除苄基的方法用催化氢解，一般需要较大的催化剂量，有时用更好的氢压和温度。大的催化剂量，有时用更好的氢压和温度。nbnacooh5%pd/c,h2,etoh60oc,4hnacoohh2. 三苯甲基三苯甲基(tr)保护基：具有较大的空间位阻，是非常保护基：具有较大的空间位阻，是非常有效的氨基保护基有效的氨基保护基. 三苯甲基与苄基不同，可以在温和条件下水解。三苯甲基

38、与苄基不同，可以在温和条件下水解。nh2co2bntrcl,et3n,chcl30oc,24hhohotsnhcph3co2bnhocloohncph3cf3cooh,ch2cl2/ch3ohr.t.cloohnh2tsoh：对甲苯磺酸：对甲苯磺酸3. 二苯亚甲基保护基二苯亚甲基保护基nbrnh2ph2ccl2,mecn3hnbrnphph 二苯亚甲基保护基可以在室温下，用二苯亚甲基保护基可以在室温下，用80%的的hoac短时间有效脱除。短时间有效脱除。nbrnh280%hoacr.t.,1.5hnbrnphph一一 芳烃的烃化芳烃的烃化 ( (付付- -克反应克反应) )+rxalcl3hx

39、rlrx: 烷基卤代烃烷基卤代烃,环烷基卤代烃环烷基卤代烃l芳环芳环: 苯环苯环,芳杂环芳杂环l催化剂催化剂: alx3, zncl2, fecl3, sncl4, hf, h2so4, h3po4 第三节第三节 碳原子上的烃化反应碳原子上的烃化反应2亲电取代反应机理亲电取代反应机理c+ 离子对芳环的亲电进攻离子对芳环的亲电进攻cch3ch3h3ccl+alcl3cch3ch3h3calcl4cch3ch3h3chc(ch3)3alcl4c(ch3)3+ alcl4+hx+alcl3la 当当r相同时相同时: rfrclrbrrilb 当当x相同时相同时 rch=ch2ch2x phch2x(

40、ch3)3x r2chxrch2xch3x一般来说一般来说, 卤代芳烃不反应卤代芳烃不反应3 影响因素影响因素(1) rx (roh、烯烃也可作烃化试剂）、烯烃也可作烃化试剂）la 有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃有供电基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻lb 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付的吸电子基团，不发生付-克反应，克反应， 可作为反应溶剂，可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生但连有供电子基后可发生f-c反应反应

41、(2) (2) 芳烃的结构芳烃的结构供电子基供电子基(芳环上芳环上)有利反应，吸电子基不利反应有利反应，吸电子基不利反应 o、p产物产物 如：如： (3) alcl3、bf3等等lewis酸，也可用质子酸酸，也可用质子酸iproh/hfno2omeiproh / hfomech(ch3)2no2no284%( (不反应不反应) ) (3) 含有含有-nh2、-nr2的苯环的苯环,一般不发生一般不发生f-c反应反应因为nh2+alcl3nh2 alcl3a 活 性 顺 序 alcl3fecl3sncl4bf3zncl2 hfh2so4h3po4根 据 rx种 类 ,arh结 构 ,选 择 cat

42、用 量如 phch2cl,zncl2少 量 ;ch3x、 alcl3用 量 大 5-10%(4) (4) 催化剂催化剂b 最 常 用 ,但 并 不 是 万 能 的 ,不 能 用 于 ph-oh烃 化aroh+alcl3+hclaroalcl2c 烯烃和醇的烃化剂,一般用酸(质子酸)作催化剂rch2ohh+-h2och2=ch-ch3ch3chch3h+rch2oh2r-ch2a 当芳烃为液体时,可过量作为溶剂,如苯b 非极性溶剂：cs2,ccl4,四氯乙烷等c 中等级性溶剂二氯乙烷，四氯乙烷等d 硝基苯、硝基甲烷都可作为反应溶剂ch3ch2ch2clalcl3+ch2ch2ch3ch2(ch3

43、)2+-6 5h35 5h3:22:33 烃基的异构化烃基的异构化 当烃基的碳原子数当烃基的碳原子数 3时时, 发生异构化反应发生异构化反应, 温温度升高度升高, 异构化比例增加异构化比例增加(正碳离子重排正碳离子重排)4 芳环上的异构芳环上的异构: 当苯环上引入的烃基不止一个时当苯环上引入的烃基不止一个时, 除除了正常的邻对位产物，还有相当比例的间位产物。了正常的邻对位产物，还有相当比例的间位产物。 通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，通常，较强烈的条件，即强催化剂，较长时间，较高反应温度，生成不正常的间位产物。较高反应温度，生成不正常的间位产物。 所以傅所以傅-克反应时间不宜过长，克

44、反应时间不宜过长，alcl3用量不宜过大用量不宜过大h3cc h3c h3c h3c h3h3cc h3c l/a lcl30c h3cl/a lc l3100重 排+chch coohalcl3chch2coohc-cl80 2h+naohalcl33etohccl4c-ohch2ch2ohch=ch2koh 140o6+alcl3举例举例二二 羰基化合物羰基化合物位的位的c-烃化烃化 1 活性亚甲基化合物的活性亚甲基化合物的c-烃化烃化h2cxyx, y为吸电子基吸电子能力：-no2 -cr rso2- cn-coor phoch2cooetcooetchccoooetoethcccooo

45、etooetr-hcccoooetoetb+ bhr-x 反应机理：影响因素：影响因素： （1）碱和溶剂的选择）碱和溶剂的选择a 根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾根据活泼亚甲基的化合物的酸性，常用醇钠、醇钾b 如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃如醇钠为催化剂，则选醇为溶剂，对于在醇中难于烃化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂化的活性亚甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等溶剂中加入中加入nah或金属钠，生成烯醇盐再烃化或金属钠，生成烯醇盐再烃化t-buok i-prona etona ch3ona碱性：2）引入烃基的顺序）引入烃基的顺序 a 当当r=r时时,分步

46、进行分步进行 b 当当rr时，时， 当当r、r为伯卤代烷，先大再小为伯卤代烷，先大再小 当当r、r为伯、仲卤代烷，先伯后仲为伯、仲卤代烷，先伯后仲 当当r、r为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚为仲卤代烷，收率低，一般选用活性高的亚 甲基化合物甲基化合物h2ccooetcooetrx：b：=1：1：1 蒸出生成醇，再加入buncooeth2o/ohbunbun(52-61%)c7h15br/buona(1)h2o/oh(2)h(66-75%)+chch3cochch3cocoohch3coch2ch2(cooet)2c7h15(cooh)2c8h17cooh(cooet)2chc7h15ch

47、举例举例(1) 可用来合成酮和羧酸可用来合成酮和羧酸naoet/etohcooetcooet(55%)ch2(cooet)2brch2ch2ch2cl(2) 环化反应环化反应(3) 引入两个烃基引入两个烃基me2chch2ch2br/etona/etoh 75-780c,6hme2chch2ch2etbr/etonaetoh,350c,10h 65-700c,1hetme2chch2ch2ch2(cooet)2hc(cooet)2c(cooet)2（4）副反应）副反应a 仲、叔卤代烃进行烃化反应时，易脱卤化氢仲、叔卤代烃进行烃化反应时，易脱卤化氢+(cooet)2h cbrhc(cooet)2

48、b 脱烷氧羰基的副反应脱烷氧羰基的副反应 当换成苯基时，反应更易发生当换成苯基时，反应更易发生c 生成醚的副反应生成醚的副反应 所以反应不易使用过量的所以反应不易使用过量的rxph2ccooetoetcooetetocoetoph2ccooet+rona+naxrxror +（5）空间位阻影响）空间位阻影响 丙二酸二乙脂不适合引入两个仲烃基，一般可用氰丙二酸二乙脂不适合引入两个仲烃基，一般可用氰乙酸脂来代替乙酸脂来代替i-pr-chcooetcooeti-pr-inaoet/etoh(i-pr)2ccooetcooeti-pr-chcooeti-pr-inaoet/etoh(i-pr)2cco

49、oetcncn4%95%2 醛酮以及羧酸衍生物醛酮以及羧酸衍生物-c烃化烃化 l(1)反应式反应式l(2)机理机理-cochrcxy活性小于活泼亚甲基化合物-cocr-coch-cocr-xb-cocr-coch-coc-cocr-xb+ hxnli(i-pr)碱: 三苯甲基钠(锂)ph3cna, 丁基锂nah、nanh2二异丙基氨基锂 (i-pr)2nli环己基异丙基氨基锂(3) 影响因素影响因素a rxb 羰基化合物羰基化合物 i 醛的醛的-c烃化少见，易发生烃化少见，易发生aldol缩合反应，但缩合反应，但 可采用烯胺法可采用烯胺法 ii 酯的酯的-c烃化采用强碱，较弱的碱会发生烃化采用

50、强碱，较弱的碱会发生claisen缩缩合副反应合副反应 iii 不对称酮的不对称酮的-烃化烃化a a 为热力学控制产物为热力学控制产物 原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基原因：生成多取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基 的增加而增加的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平平 衡产物转换）衡产物转换） 或酮过量或采用较弱的碱或酮过量或采用较弱的碱b b为动力学控制产物为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取动力学取决于碱夺取h h速度，速度， 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位

51、阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量h3copb3cclimeoch2ch2omeh3co-h3co-+ab热力学控制热力学控制(酮过量酮过量) 94% 6%动力学控制动力学控制(酮不过量酮不过量) 28% 72%(1)结构结构 (2)制备：醛、酮制备：醛、酮+仲胺缩合仲胺缩合 (3)性质性质羰基羰基-c、-c烯胺烃化烯胺烃化 xr2ccrrrccrror ccrrrh2or2 nr2n+r-xcr cr2r2 n3 烯胺烯胺c-烃化烃化（4）常用试剂）常用试剂优点：优点：操作简单，原料易得，收率较高操作简单，原料易得，收率较高尤其适用于醛的尤其

52、适用于醛的-c烃化，用酸做催化剂，避免烃化，用酸做催化剂，避免aldol缩缩合合无多烃化产物，只有单烃化产物无多烃化产物，只有单烃化产物不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的c上上nhnhonna2co3 k2co3 tsoh 时 用 苯 带 水脱水剂：onhn1)ch2=chch2broch2ch=ch22)h2onho+ch3+nnch3ch390%10%三、其他碳原子的烃化三、其他碳原子的烃化hc chna, 110or nanh2, 液nh3,-33ocochc cnana, 190-220or nanh2, 液nh3,-33ococn

53、ac cna 液nh3,-33occh3ch2ch2brch3ch2ch2c c ch2ch2ch3伯卤代烷伯卤代烷炔烃的烃化炔烃的烃化rxrrcchnananh2rccrcc 1 rirbrrclrf 中等分子量的卤化物好中等分子量的卤化物好,仲、叔及仲、叔及 位有侧链时位有侧链时易消除易消除(强碱作用下强碱作用下)。x不易反应不易反应2 需要无水操作，否则生成醇及醚等需要无水操作，否则生成醇及醚等. 例如：例如：liq, nh3(84%)br(ch2)5brhccnac(ch2)5cchhc烯丙位、苄位烯丙位、苄位c的烃化的烃化：烯丙位、苄位：烯丙位、苄位c上的氢能被强碱夺上的氢能被强碱夺

54、走，形成碳负离子，由于走，形成碳负离子，由于p-共轭稳定，可与卤代烃发生烃化共轭稳定，可与卤代烃发生烃化反应。反应。ch3+me2chbrch2chme2phli,et2o0.5hph-ch2-ph+n-bulinanh2ph2ch-bu-n 有机相有机相 水相水相 有机相有机相 水相水相 c8h17cl + r4ncn c8h17cn + r4ncl nacl + r4ncn nacn + r 4ncl有机相有机相水相水相若不加若不加r4ncl，反应几天也得不到壬腈，加入少，反应几天也得不到壬腈，加入少量量r4ncl后，后，2h即定量得到壬腈。即定量得到壬腈。rcl + nacn rcn +

55、 nacl四四 相转移烃化反应相转移烃化反应 加冠醚，也可达到此目的加冠醚，也可达到此目的ooooookcn18-18-冠冠-6-6 冠醚由于价格贵，毒性较大，因而冠醚由于价格贵，毒性较大，因而应用受到限制。应用受到限制。冠醚与冠醚与 络合，使络合，使 转移至有机相中，加速转移至有机相中，加速反应进行。反应进行。k kc cn nphch2cl/50%naoh450c,6h4%n-buohn-buoch2phphch2cl / 50%naoh / n-bu4n hso4(50mol%)350c, 1.5h92%n-buohn-buoch2ph 1、o-烃化烃化oh+c2h5brnaoh,tbabr.t.coohoc2h5cooet82.5%2、n-烃化烃化