PPI的知识PPT课件

1、抑酸药物发展史1910 Schwarz教授提出“无酸无溃疡”概念 H2RA 1976 第一个H2RA西咪替丁（泰胃美中美天津史克）问世 1981 雷尼替丁（英国葛兰索） 1985 法莫替丁（日本山之内）1983 Warren和Marshall教授发现了Hp PPI 1988 奥美拉唑（洛赛克阿斯利康）上市 1991 兰索拉唑（法国上市） 1994 潘妥拉唑（德国） 1997 雷贝拉唑（日本） 2000 耐信（埃索美拉唑）被美国FDA批准作为一种全新PPI上市 2003 耐信在中国成功上市作用持久抑酸活力增强对肝药酶抑制减少抗雄激素等ADR减少第1页/共98页影响影响PPIsPPIs作用的因素作

2、用的因素第2页/共98页 PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感有效期 稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速降解1.药剂学因素 第3页/共98页口服制剂的胃不溶性是关键 只有吸收后到达分泌小管腔的药物分子才能发挥抑酸作用 所有口服PPIs均为肠溶包衣制剂第4页/共98页奥美拉唑的累积溶出浓度奥美拉唑的累积溶出浓度(到达研究终点时到达研究终点时)158.04158.0434.834.882.982.938.1738.17123.9123.945.3845.380 020204040606080801001001201201401401601601801800

3、0洛赛克洛赛克B BC CD DE EF F不同不同OMPOMP产品的平均溶出的累积剩余浓度产品的平均溶出的累积剩余浓度第5页/共98页晶型 B型 A型专利保护 ZL98806616.5 无热力学特性 稳定 不稳定吸湿性 非吸湿性 吸湿生产过程 固定装料 按含水量装料批间重现性 好 差贮存稳定性 好 差奥美拉唑钠盐不同结晶型的影响第6页/共98页处于兴奋分泌状态的壁细胞更易受PPI抑制2.壁细胞功能状态的影响 奥美拉唑对DU的抑酸作用强于健康人 晚上用药作用弱于早上用药第7页/共98页合适的给药时间 PPIs均为短半衰期药物，消除快； 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活，这一过程若与PPIs的吸

4、收达峰相平行，则抑酸效果最效； 服药过早PP激活时已大部消除； 服药过晚PP激活时尚未充分吸收； 最佳时间：餐前 15-30 min第8页/共98页3.给药频度的影响一定程度上增量的效果弱于增加给药频度20mg bid 40 mg qd静滴静推第9页/共98页 如果一个单次剂量的PPI已能达到所期望的胃内pH,则再增加剂量对胃内pH的升高更显著，而对维持时间的延长不及增加给药次数。提示慢性疾病治疗中给药次数与病人依从性呈反比第10页/共98页4、 酸活化过程的影响体内、外试验均证实PPI的抑酸作用具有自限性。受解离常数（Pka）的影响。Pka越大，在相同PH下离子型（活化）药物比例较高。解离常

5、数： 雷贝拉唑 5.0 第11页/共98页5. CYP2C195. CYP2C19遗传多态性的影响遗传多态性的影响第12页/共98页PPI代谢对CYP2C19的依赖性减少意味着什么?=消除速率减慢-作用持久=个体变异减少=发生药物相互作用的可能性下降第13页/共98页All PPIs are Dependent on CYP2C19RabeprazolePantoprazoleLansoprazoleOmeprazoleEsomeprazolePPI2-55-64-65-102PM/EM RatioNote: If PM/EM ratio is 2 approximately 50% of t

6、he total metabolism is mediated by CYP2C19, and if the ratio is 5 approximately 80% is mediated by CYP2C19不同PPIs代谢对代谢对CYP2C19CYP2C19的依赖程度的依赖程度OmpPanLanRabEsoOmpPanLanRabEso第14页/共98页许国铭, 钟捷,主编. 质子泵抑制剂-基础与临床. 上海科技教育出版社. 2004,27.第15页/共98页PPIs的相似性与差异性第16页/共98页PPIPPI的相似性的相似性第17页/共98页洛赛克的药代动力学 w血浆半衰期短（约血浆

7、半衰期短（约6060min)min)，4 4个小时基本消除个小时基本消除w剂量依赖性抑制自身代谢，大剂量呈非线性动力学消除剂量依赖性抑制自身代谢，大剂量呈非线性动力学消除w药效与药效与AUCAUC成正比，快慢代谢型个体差异明显成正比，快慢代谢型个体差异明显w静脉给药作用比口服约强静脉给药作用比口服约强2 2倍，主要因口服药物的首过消除，生物利用度约倍，主要因口服药物的首过消除，生物利用度约50%50%第18页/共98页表1 PPI的药代动力学比较参数奥美拉唑兰索拉唑潘妥拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆T1/2(h)30-60min1.3-1.70.9-1.911.2生物利用度7085775289Tm

8、ax(h)1.722.53.51.6代谢主要CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP2C19次要CYP3A4CYP3A4CYP3A4CYP3A4非酶代谢CYP3A4清除尿(80%)尿(80%)尿(80%)尿(90%)尿(80%)粪(20%)粪(20%)粪(20%)粪(10%)粪(20%)第19页/共98页PPIs的药效学特点 其主要化学基团为苯并咪唑 为前药，在酸性环境中活化； 作用靶位呈高度选择性：壁细胞 对分泌膜上的活性质子泵产生不可逆抑制； 初期药效逐渐增强，停药后效应仍持续数天； 药效的消退：贮存的静息泵的补充；从新合成新的质子泵；第20页/共98页PPI作用的靶

9、位 器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822)第21页/共98页PPI的作用模式图第22页/共98页抑制胃酸分泌药物第23页/共98页prodrugPPI作用的前提过程作用的前提过程-酸活化酸活化第24页/共98页pH 7pH 1HCl壁细胞壁细胞PPIpH次磺酰胺次磺酰胺（活化）（活化）小小管管泡泡系系分分泌泌膜膜PPIs的相似性的相似性向酸向酸性部位性部位浓集浓集酸活化酸活化不可逆抑制质子泵不可逆抑制质子泵第25页/共98页分泌膜与小管泡系质子泵分泌膜分泌膜质子泵质子泵小管泡系小管泡

10、系质子泵质子泵静止期静止期环境环境 pH 1pH 1有泌有泌H H+ +活性活性能被能被 PPI PPI 抑制抑制壁细胞分泌期增多壁细胞分泌期增多壁细胞静止时减少壁细胞静止时减少环境环境 pH 5-7pH 5-7无泌无泌H H+ +活性活性不被不被 PPI PPI 抑制抑制壁细胞分泌期减少壁细胞分泌期减少壁细胞静止时增多壁细胞静止时增多分泌期分泌期第26页/共98页PPIs的差异第27页/共98页代谢药效的产生药剂学过程(崩解/释放)药动学过程(ADME）药效学过程(结合/抑酸)治疗学过程(修复/愈合)第28页/共98页药剂学过程(稳定性/崩解/释放)造成药物之间疗效差异的原因药动学过程(AD

11、ME）治疗学过程(修复/愈合)药效学过程(结合/抑酸)同一PPI间差异不同一PPI间差异PPI与H2RB间差异抑酸药与其他药物类型间差异第29页/共98页PPIs与H2阻断药作用的比较 PPIs H2阻断药作用强大，完全阻断各种刺激引起的胃酸分泌对组胺及夜间胃酸分泌抑制强，其他作用弱持续用药无耐受性迅速产生耐受作用持久，递增，35天后达到稳态用药12小时后作用减弱，增加剂量不能克服胃内PH值维持平稳胃内PH波动较大第30页/共98页PPI的差异 -药剂学过程第31页/共98页 PPIs总体理化性质不稳定 对光、热、湿敏感有效期 稳定性受环境pH影响 在碱性环境中相对稳定 在酸性环境中活化并迅速

12、降解1.药剂学因素 第32页/共98页与仿制品的比较与仿制品的比较原研产品与仿制品有何不同原研产品与仿制品有何不同第33页/共98页洛赛克与仿制品的比较 q 药物的理化特性和稳定性 洛赛克和仿制品微粒外观及体外加速稳定性测试q 药物的体外模拟作用 洛赛克和仿制品在不同pH条件下体外模拟试验q 药物的体内作用 洛赛克和仿制品生物利用度和抗酸性能的研究第34页/共98页 外观及体外加速稳定性测试外观及体外加速稳定性测试洛赛克洛赛克和仿制品比较之一和仿制品比较之一理化特性理化特性(评判药物活性成份稳定性的专用试验)Davidson et al. Drug Development and Indust

13、rial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.Anders Karlsson et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3第35页/共98页分析条件和指标Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.Anders Karlsson et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3第36页/共98页外观6个月后微粒外观的不同表现明显不同Davidson et

14、 al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.Anders Karlsson et al. International Pharmacy Journal 1996;10:210-3第37页/共98页 洛赛克洛赛克与仿制品与仿制品活性成分的稳定性与降解程度的比较活性成分的稳定性与降解程度的比较Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.1月3月6月1月3月6月 奥美拉唑胶囊(海南三叶)奥克(常州制药)辽

15、宁锦州洛赛克第38页/共98页只有原创产品洛赛克只有原创产品洛赛克符合所有的质量指标符合所有的质量指标Davidson et al. Drug Development and Industrial Pharmacy 1996;22(12):1173-85.英国皇家药学会的研究结果3434个洛赛克仿制品个洛赛克仿制品第39页/共98页以活性成分计算以活性成分计算洛赛克洛赛克的实际购药成本更低的实际购药成本更低活性成份活性成份降解产物降解产物6个月后活性成份含量个月后活性成份含量99.5%5-10%每每20mg有效奥美拉唑有效奥美拉唑的成本的成本元元50-100元元20mg胶囊零售价胶囊零售价元元

16、5元元三种不同品牌的奥美拉唑的购药成本三种不同品牌的奥美拉唑的购药成本第40页/共98页洛赛克洛赛克和仿制品比较之二和仿制品比较之二体外模拟作用体外模拟作用 在不同pH条件下体外模拟试验中国药学杂志 2003；38：360-363( (常用的评判药物浓度、生物利用度和疗效的试验常用的评判药物浓度、生物利用度和疗效的试验) )第41页/共98页研究背景 所有的质子泵抑制剂(PPI)必须经肠道吸收，进入壁细胞分泌小管发挥作用 奥美拉唑在酸性环境下(胃内)的稳定性直接影响到药物在小肠的吸收和药物的血浆浓度，进而影响疗效第42页/共98页试验设计试验设计q 研究目的研究目的 了解包括洛赛克了解包括洛赛

17、克在内的在内的6 6种市售奥美拉唑肠种市售奥美拉唑肠 衣颗粒的稳定性衣颗粒的稳定性q 研究方法研究方法 体外方法模拟胃管给药方法观察胃体外方法模拟胃管给药方法观察胃- -肠肠pHpH值动值动 态变化态变化q 研究指标研究指标 药物溶出累积剩余浓度药物溶出累积剩余浓度中国药学杂志 2003；38：360-363第43页/共98页药物药物( (奥美拉唑奥美拉唑) )溶出的累积剩余浓度溶出的累积剩余浓度- -pHpH曲线曲线pH值0 020204040606080801001001201201401401601601 12 23 34 44.54.55 55.55.56 66.56.57 7洛赛克洛

18、赛克B BC CD DE EF F0.010.010.10.11 11010100100100010001 12 23 34 44.54.55 55.55.56 66.56.57 7中国药学杂志 2003；38：360-363pH值第44页/共98页奥美拉唑溶出的累积剩余浓度奥美拉唑溶出的累积剩余浓度(到达研究终点到达研究终点pH=7时时)141.92141.92109.69109.6994.7894.7865.3965.39136.67136.6783.9583.950 020204040606080801001001201201401401601600 0洛赛克洛赛克B BC CD DE

19、EF F5 5种仿制品的平均溶出的累积剩余浓度均低于洛赛克种仿制品的平均溶出的累积剩余浓度均低于洛赛克第45页/共98页药物溶出的累积剩余浓度-pH曲线结论q 所有药品中仅洛赛克在pH为6时开始溶出，而 其它仿制品在较低pH时即开始溶出q 仿制品在胃内pH值较低的环境中就溶出，降低了肠道内奥美拉唑的浓度，影响生物利用度第46页/共98页结论结论 在奥美拉唑体外模拟试验中在奥美拉唑体外模拟试验中 不同药物溶出的累积剩余浓度存在不同不同药物溶出的累积剩余浓度存在不同 生物利用度和疗效的不同生物利用度和疗效的不同第47页/共98页 生物利用度和抗酸性能的研究生物利用度和抗酸性能的研究洛赛克 和仿制品

20、比较之三体内作用第48页/共98页试验设计HPLC 检测18 名志愿者24 小时胃内pH 监测RT1T2T1T2R抽血T2RT1第1阶段洗脱期1 周第2阶段第3阶段给药前给药后洗脱期1 周R=洛赛克 T1=奥克T2=奥美拉唑胶囊 (海南三叶)第49页/共98页三个药物血药浓度时间曲线下面积中华内科杂志中华内科杂志 1999 1999；3838：533-536533-5360200400600800100012001400024681012时间洛赛克奥克奥美拉唑胶囊(海南三叶)(h)AUCAUC洛赛克洛赛克( (g.h/l):4250.0):4250.03663.13663.1AUCAUC奥克奥

21、克( (g.h/l) ) : :3173.83173.82775.12775.1AUCAUC奥美拉唑奥美拉唑( (g.h/l) ) ：3557.73557.73605.03605.0 p0.05p的时间百分比显著高于其他PPI(四个二交叉实验)1、Rohss K,et al.Eur J Clin Pharmacol.2004;60:531-9.2、Rohss K, et al. Drug Dis Sci 2002;47:954-8. 第63页/共98页第64页/共98页PPIs代谢对代谢对CYP2C19的依赖程度的依赖程度CYP3ACYP2C19PPIs无活性代谢物无活性代谢物快代谢途径快代谢

22、途径变异大变异大慢代谢途径慢代谢途径变异小变异小第65页/共98页PPIs对CYP2C19的依赖程度RabeprazolePantoprazoleLansoprazoleOmeprazoleEsomeprazolePPI2-55-64-65-102PM/EM RatioNote: If PM/EM ratio is 2 approximately 50% of the total metabolism is mediated by CYP2C19, and if the ratio is 5 approximately 80% is mediated by CYP2C19OmpPanLanRa

23、bEso第66页/共98页耐信:首过代谢率更低 到达质子泵成分更多 肝脏肝脏吸收到达质子泵到达质子泵的药物的药物无活性代谢产物首过代谢率较低无活性代谢产物首过代谢率较高吸收63%(第一天第一天)40%(第一天第一天)奥美拉唑耐信第67页/共98页耐信:血浆浓度时间曲线下面积(AUC)更大服药后第5天(GERD患者)血浆浓度 (nmol/L)05000100015002000250030003500400012345678服药后时间 ( (h) )Lind et al Aliment Pharmacol Ther 14:861-867 (2000)奥美拉唑奥美拉唑20 mg 一天一次一天一次耐信

24、耐信40 mg 一天一次一天一次耐信耐信20 mg 一天一次一天一次是奥美拉唑 20mg的180% 耐信 20mg的500%第68页/共98页耐信 20mg 一天一次奥美拉唑 20mg一天一次耐信：抑酸作用的个体间变异更小020406080100服药后第五天n=12对5-肽胃泌素刺激酸分泌的抑制率(%)Andersson, Rhss et al 2000第69页/共98页耐信：代谢优势使抑酸更出色，临床疗效更稳定许国铭许国铭, , 钟捷钟捷, ,主编主编. . 质子泵抑制剂质子泵抑制剂- -基础与临床基础与临床. . 上海科技教育出版社上海科技教育出版社. 2004. 2004,27.,27.

25、第70页/共98页 耐信五交叉实验 耐信缓解GERD症状更迅速、更持久，RE愈合率更高 耐信迅速缓解GERD症状，用药第1天立即起效 耐信有效缓解GERD症状，持续时间更长久 大规模临床研究显示：耐信40mg治疗RE4周和8周愈合率均显著高于奥美拉唑和兰索拉唑 18项随机对照临床研究的荟萃分析显示：耐信治疗RE8周愈合率优于其他PPI 高效根除Hp，愈合十二指肠溃疡更添优势 耐信一周三联方案是国际权威指南推荐的治疗方案 耐信三联方案治疗十二指肠溃疡，愈合率高达94% 耐信一周三联方案根除率高达91第71页/共98页PPI针剂相关内容第72页/共98页历史第73页/共98页洛赛克两种静脉制剂洛赛

26、克水溶性差、性质不稳定 对策：改变溶液pH、加入稳定剂； 酸性溶液：水溶性好但极不稳定，数分钟降解； 碱性溶液: 水溶性好，稳定性可适应临床应用；第74页/共98页洛赛克两种静脉制剂 推注制剂(水针): 专用溶剂，pH9.0，尽早使用; 输注制剂(粉针): 5%GS或NS 100 ml, pH10, 数小时; 不宜相互替代： 水针过度稀释pH近中性, 降解; 粉针快速推注pH 11, 静脉炎。第75页/共98页原研产品（losec ivlosec iv）与仿制品( (奥西康) )区别： 第76页/共98页区别之一：适应症广泛区别之一：适应症广泛奥西康针剂适应症适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃

27、黏膜病变、复合性溃疡等急性上消化道出血。洛赛克针剂洛赛克针剂治疗消化性溃疡出血治疗消化性溃疡出血预防应激性溃疡预防应激性溃疡奥西康针剂：奥西康针剂：. .治疗消化性溃疡出血治疗消化性溃疡出血参考参考: :市场上洛赛克针剂和奥西康说明书市场上洛赛克针剂和奥西康说明书洛赛克针剂适应症洛赛克针剂适应症（1 1）消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血。（2 2）应激状态时并发的急性胃黏膜损害，应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤（3 3）预防重症疾病（如脑出血、严重创伤预防重症疾病（如脑出血、严重创伤等等) )

28、应激状态及胃手术后引起的上消化道出应激状态及胃手术后引起的上消化道出血等；血等；（4 4）全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。（5 5）作为当口服疗法不适用时下列病症的作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法替代疗法: :十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及食管炎及Zollinger-EllisonZollinger-Ellison综合征。综合征。第77页/共98页区别区别之二：洛赛克针剂配置简单、存放稳定之二：洛赛克针剂配置简单、存放稳定洛赛克针剂：洛赛克针剂：配置简单、存放稳

29、配置简单、存放稳定定 配置：可配置：可直接直接溶于溶于5 5葡萄糖葡萄糖液或液或生理盐水生理盐水 配置液存放：稳定配置液存放：稳定 溶入溶入5 5葡萄糖液：葡萄糖液：6 6小时小时内使内使用用 生理盐水：生理盐水：1212小时小时内使用内使用奥西康针剂：奥西康针剂：必需溶于专用溶液必需溶于专用溶液, ,存存 放不稳定放不稳定 配置：配置：先溶于专门溶液先溶于专门溶液, ,再溶于再溶于5 5 葡萄糖液或葡萄糖液或生理盐水生理盐水 配置液存放：配置液存放：不稳定不稳定 溶入溶入5 5葡萄糖液葡萄糖液或或0.90.9生理盐生理盐水：水：4 4小时小时内使用内使用第78页/共98页区别三：洛赛克针剂与

30、国产仿制品在区别三：洛赛克针剂与国产仿制品在临床疗效方面的区别（见临床疗效方面的区别（见DADA）第79页/共98页区别四：品质保证，丰富的临床使用经验，良好的安全性阿斯利康无锡生产基地生产，通过欧盟GMP认证迄今为止已有近二百五十多万人次的临床使用经验三个瞻性前的流行病学研究表明洛赛克对孕妇、胎儿/新生儿无不良影响，孕妇可使用洛赛克第80页/共98页洛赛克针剂与潘妥洛克比较洛赛克针剂与潘妥洛克比较第81页/共98页区别一： 静脉用洛赛克适应症更广泛消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血应激状态时并发的急性胃粘膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤预防重症疾病(如脑出血,严重创伤等)及胃手术后引

31、起的上消化道出血全身麻醉或大手术以及衰弱昏迷的患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及卓艾氏综合征注射用洛赛克适应症进口注射用泮托拉唑适应症十二指肠溃疡胃溃疡中、重度反流性食管炎洛赛克针剂使用说明书进口泮妥拉唑针剂使用说明书第82页/共98页区别二：洛赛克药物相互作用罕见，发生率与泮托拉唑相当酶酶相应底物相应底物是否发生互相作用是否发生互相作用( (底物测试底物测试) )洛赛克洛赛克 泮托拉唑泮托拉唑CYP2C19CYP2C19地西泮地西泮+ + +苯妥英苯妥英- - -华法令华法令- - -甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲- - -CY

32、P3A3/4CYP3A3/4环孢菌素环孢菌素- -未检测未检测雌二醇雌二醇- -未检测未检测利多卡因利多卡因- -未检测未检测尼莫地平尼莫地平- -未检测未检测奎尼丁奎尼丁- -未检测未检测第83页/共98页区别三：洛赛克安全性良好,不良反应事件发生率低洛赛克不良反应发生率低于泮托拉唑洛赛克不良反应发生率低于泮托拉唑Martin RM, et al. Br J Clin Pharmacol. 2000; 50: 366-72第84页/共98页临床应用的几个问题临床应用的几个问题第85页/共98页 不提倡掰开服用。 阿斯利康MUPS专利剂型，每一片是由1000个独立的肠溶微囊组成，有效成分也均匀

33、的分布在这些微囊中； 一片MUPS掰开服用会影响两次服药的剂量准确性，可能会造成血药浓度的波动，从而影响控酸效果，因为： (1)耐信40mg片上没有压痕，掰开无法保证两半药物的剂量准确； (2)掰开药片肯定会破坏断面上的一部分微囊单位，这部分微囊所含的有效成分失去了外层包衣的保护，很容易在胃内被胃酸破坏，造成摄入的有效成分减少。40mg40mg的耐信的耐信mupsmups能不能掰开作为能不能掰开作为2020mgmg分为两次服用？分为两次服用？第86页/共98页为何ESO效应更强了还要加大剂量(40mg)？ 有效：量效关系研究证明加量可进一步提高疗效 安全：不良反应不随剂量增加 经济：治疗成本没有明显增加 初期治疗推荐剂量（进一步减少疗效变异） 长期治疗探索个体化剂量（控制治疗成本)第87页/共98页为何一些研究设计在PPI不同剂量间进行比较 PPI抑酸效果的强弱是由AUC决定 PPI的最适剂量是在保持良好耐受性的同时达到最佳疗效