SM设备清洗验证方案

1、设备清洗验证方案目 录1.验证小组成员及职责22.验证项目概述23.验证类别24.验证依据24.1SM设备清洗验证方案24.2清洗方法的选择24.3化学残留限度选择依据25.验证时间36.验证要求与内容36.1验证目的36.2验证对象36.3验证批次36.4验证可接受标准及检测方法37.验证小组成员培训确认：68.验证程序及步骤78.1确认生产过程使用的标准操作程序经过审核批准78.2确认主要检测仪器经过校验88.3设备清洗及取样方法88.4设备清洗后的检测结果88.5清洗后后续产品质量统计表99异常及偏差处理910验证结果分析、评价911再验证周期912验证结论1013批准会签及日期1014

2、附件10 1. 验证小组成员及职责组 长姓名职务部门职责主 要 成 员姓名职务部门职责2. 验证项目概述为确保SM生产设备、工器具使用完毕按拟订的清洗方法清洗后，设备、工器具不会对下一批次生产的产品造成污染，验证中采用了严格的标准选择残留量限度。检测方法：外观采用目测；化学残留采用定量法检测。3. 验证类别由于目前SM批量较小、生产批次较少，因此在试生产的同步进行。前验证（ ） 同步验证（ ） 回顾性验证（ ） 再验证（ ）4. 验证依据4.1 SM设备清洗验证方案4.2 清洗方法的选择SM成品及杂质均易溶于水，所以选择水作为清洗溶剂来清洗设备。SM所使用的生产设备内表面为光滑的搪玻璃或不锈钢

3、，且各设备均为SM专用生产设备，因此清洗方法均为用大量纯化水冲洗设备至设备目测无异物后再用纯化水洗涤或擦拭。4.3 化学残留限度选择依据残留限度的建立是以不影响化学反应，不会造成混杂，不会造成产品之间的交叉污染为基础，所以污染物必须清洗至可接受的限度，以确保生产设备可以进行生产而不影响产品质量；检测指标的确定应在可以接受的残留量限度内。清洗验证中计算残留限度的可接受标准有：依据治疗每日剂量；依据毒理学数据；一般限度法。其中方法适用于最终产品由API工艺A转换到API工艺B时采用此法；方法适用于在前一产物是中间体，后续产物是API时采用此法；方法适用于在不知道中间体的毒理学数据时采用此法。本次验

4、证中采用一般限度法，对于易于清洗生产设备采用洗液直接测试，对于难于清洗设备采用擦拭法。4.3.1 化学残留量根据本公司QA部门推荐，化学残留量标准采用残留量不超出下一批产量的0.1%为标准。4.3.2 化学残留量限度的计算公式如下：洗液法残留量限度=WA106(mg)/V(ml) = WB0.001%106(mg)/V(ml)V最后一次清洗剂的体积用量擦拭法残留量限度=WA106(mg)/S（2）= WB0.001%106(mg)/S（2）S设备与物料接触的总内表面积5. 验证时间6. 验证要求与内容6.1 验证目的为防止SM生产过程中物料之间的交叉污染，验证按相应的清洗程序清洗后，检测化学残

5、留量是否在规定限度内，以确认清洗效果是否达到不影响产品质量要求，并对设备清洗后的清洁有效期进行规范以确定设备清洁后的贮存期。6.2 验证对象SM生产中的主要设备及工器具。对于易清洗设备及工器具，如反应釜等，采用洗液法取样；对于难清洗设备，如离心机等，采用擦拭法检测残留量。6.3 验证批次6.4 验证可接受标准及检测方法6.4.1 设备外观目测，器壁表面干燥洁净，无可见异物。6.4.2 洗水外观目测，洗水清澈无可见异物。6.4.3 洗水化学残留量限度：6.4.3.1 洗水化学残留量的取样及检测方法对于易清洁设备及工器具采用洗液法取样，采用定量法检测。收集清洁程序最后一步淋洗结束时的水样1kg或淋

6、洗完后在设备中加入一定量的水，使其在系统内循环后取样1kg，用仪器测定洗水中的化学残留量。6.4.3.2 洗水化学残留量限度根据SM生产的最小批量及各设备最后的洗水量计算化学残留量限度。各设备洗水化学残留量限度：设备编号名称主要残留WB（kg）V（L）化学残留限度6.4.4 擦拭法化学残留限度6.4.4.1 擦拭法残留量限度擦拭法残留量限度=WB0.001%106(mg)/S(2)由计算公式可以看出S越大残留量限度越小，同时为方便计算上表中各设备“S”均放大取整数。设备编号设备名称主要残留WB(kg)S(2)6.4.4.2 擦拭法残留量的取样点及取样方法设备编号设备名称取样点取样方法6.4.4

7、.3 擦拭法残留量的检测方法：6.4.4.3.1 空白试验取样方法在一洁净的试管中加入10ml的纯化水，浸入擦拭棉棒，在试管壁上挤掉擦拭棉棒上的水，在洁净的不锈钢板上擦拭 次，擦拭方式如下图，然后剪断擦拭棒上的棉签头放入试管中，盖上瓶盖，摇动，静止10min，用仪器定量测定试管中的水样，得到空白值。 药签擦拭取样示意图6.4.4.3.2 回收试验a 标准溶液的配制配制含有160gSM/ml的标准溶液，装在喷雾器里。b 试验板的准备准备一块500mm500mm的平整光洁的不锈钢板。在不锈钢板上用钢锥划出400mm400mm的区域，每隔100mm划线，形成16块100mm100mm的方框。将约10

8、ml标准溶液尽量均匀地喷在400mm400mm的区域里，以不溢出为原则。自然干燥或用电吹风温和地吹干不锈钢板，根据实际喷出的溶液体积计算单位面积的物质质量（约1g/cm2）。擦拭6个方框将擦拭棒分别放入试管中，加入10ml纯化水，加塞，轻轻摇试管，静置10min，使物质溶出。用仪器分别测定试管中的水样，得到6个响应值。c 回收率的计算：k=（实测值空白值）/理论值100k应不少于50%，计算6次回收率的RSD%应小于20%。d 结果统计：测定次数实测值空白值理论值k平均值RSD%6.4.4.3.3 测试a 空白在一试管中加入10ml的纯化水，浸入擦拭棒，盖上瓶盖，摇动，静止10min，用仪器测

9、定试管中的水样，得到空白值。b 擦拭已知面积区域在设备中选取最难清洗的地方，用回收试验中的擦拭方法擦拭50cm2的区域，然后把擦拭后的棉签头剪断放在10ml的试管中，盖上瓶盖，摇动，静止10min，用仪器测定试管中的水样，得到响应值。该响应值为实测值。c 计算化学残留：化学残留（g/2）=（实测值空白值）10mlk50cm27. 验证小组成员培训确认：本方案批准之后，生效执行之前，应对验证小组成员进行培训，考核合格之后验证小组成员才能按方案进行设备的验证工作。培训师：培训时间：培训内容：姓 名考核情况结论设备清洗验证小组成员均经过培训并熟悉验证内容。 培训师： 时间：8. 验证程序及步骤8.1

10、 确认生产过程使用的标准操作程序经过审核批准文件编号文件名称结论：以上文件经过审核批准。检查人： 日期： 复核人： 日期： 8.2 确认主要检测仪器经过校验设备名称型 号编 号有效期至结论：主要检测仪器经过校验且在有效期内。检查人： 日期： 复核人： 日期： 8.3 设备清洗及取样方法设备编号设备名称主要残留清洗方法取样方法2-R10反应釜SM纯化水清洗洗水清澈透亮、设备目测无异物，再用纯化水回流洗液法2-F01，2-R11过滤器及反应釜SM纯化水回流洗液法2-D01真空干燥机SM纯化水清洗洗液法2-C04离心机SM纯化水擦洗后再用乙醇擦洗擦拭法2-M01粉碎机SM8.4 设备清洗后的检测结果设备编号设备名称批号检测项目及指标检测结果结论：各设备按拟定方法清洗后均符合规定。检查人： 日期： 复核人： 日期： 8.5 清洗后后续产品质量统计表设备编号设备名称生产品种生产批号下批批号下批产品质量情况合格合格结论：各设备使用完清洗后所生产产品均合格。检查人： 日期： 复核人： 日期： 9异常及偏差处理10验证