化疗期间骨髓抑制与感染

1、化疗期间骨髓抑制与感染概述 感染性疾病是恶性肿瘤患者常见的死亡原因 中性粒细胞减少：化疗期间并发感染的最主要危险因素 恶性血液病、造血干细胞移植以及接受高剂量糖皮质激素、嘌呤类似物或单克隆抗体治疗免疫力低下的患者同样具有较高的感染风险感染性并发症的宿主易感因素感染性并发症的宿主易感因素 某些恶性肿瘤本身伴有内在性免疫缺陷，如急慢性白血病、非霍奇金淋巴瘤和骨髓增生异常综合征等 实体肿瘤可能因解剖因素而增加患者的感染易感性 放化疗可致黏膜免疫不同程度的破坏，局部的放化疗可致黏膜免疫不同程度的破坏，局部的正常菌群即可侵入正常菌群即可侵入粒细胞减少被公认为癌症患者化疗期间并发感染重要的危险因素 表皮、

2、黏膜及黏膜纤毛的破坏和使用抗生素所致的菌群失调易致中性粒细胞减少患者并发感染 早期没有症状和体征，发热 是一个早期非特异性标志 约50%60% 发热患者 确诊性或隐匿性感染 中性粒细胞计数0.1109/l 10%20%并发血行感染，主要的感染部位： 消化道（即口、咽、食管、大小肠、直肠）、鼻窦、肺和皮肤中性粒细胞减少与感染轻度中度重度重度/危及生命* 中性粒细胞绝对计数 (absolute neutrophil count)* 正常低限值 (lower limit of normal)common toxicity criteria for adverse effects version 3.

3、0 electronic document. bethesda, md: national cancer institute; 1999anc* x 109/l lln* grade 1 1.5grade 2 1.0grade 3 65岁进展期癌症ps评分（ecog 2-4）骨髓浸润感染、开放性伤口肾脏疾病* ldh升高* 血清白蛋白3.5g/dl *低循环anc *化疗引起的中性粒细胞减少病史已存在下列原因引起的中性粒细胞减少 -广泛骨髓抑制化疗 -盆腔或大范围骨髓放疗fn：nccn指南 fn定义中性粒细胞减少症的严重临床后果 单次体温：口表38.3或38.0持续1h以上 中性粒细胞减少：

4、- 0.5109/l - 或20%）中等（10-20%）低（10%）应用csf预防中性粒细胞减少性发热c,e化疗治疗目的治愈/辅助f延长生存/生活质量控制症状/生活质量csfs（g-csfs1级）gcsfs（g-csfs1级）gcsfsi考虑使用csf考虑使用csfi考虑使用csfsi不使用csfsh不使用csfs不使用csfsanccn 髓细胞生长因子指南参考成人患者的文献制定。b生长因子应用于骨髓增生异常综合征时，参见nccn骨髓增生异常 综合征指南。生长因子应用急性髓细胞白血病时，参见nccn急 性髓细胞白血病指南。c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持 续1h以

5、上；中性粒细胞减少定义为：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 nccn癌症相关感染的预防和治疗指南。d在明确患者危险分类时需要对许多因素进行评估，这些因素包括化 疗方案类型（参见mgf- a）和患者危险因素，包括在刚刚结束的上 一次疗程中出现中性粒细胞减少并发症，且没有降低剂量强度的计 划 （参见mgf-b）。e参见生长因子毒性危险（mgf-c）。csf =集落刺激因子l疾病l化疗方案d 高剂量治疗 剂量密集治疗 标准剂量治疗l患者危险因素dl治疗目的（治愈性或姑息性） f化疗药物剂量及给药时间、放疗及应用集落刺激因子在导

6、致接受上述治疗 患者发生白血病和mds风险轻度升高的模式关系目前正在研究中（详细 内容参见讨论部分。）g有1级证据表明g-csf能降低中性粒细胞减少性发热的风险、住院时间和 治疗过程中静脉抗生素使用。有2a级证据表明g-csf能够减少治疗过程 中感染相关死亡率（详细内容见讨论部分）。h仅在患者存在高风险发生中性粒细胞减少性发热相关严重医疗后果包括死 亡时考虑csfs应用。i在这种情况下决定是否应用csf有困难，同时需要医师与患者进行仔细的 讨论。如果患者的危险因素确定为危险性为10-20%，csf的应用是合适 的。但是如果风险仅仅由于化疗方案本身，应该考虑在疗效相当的情况下， 选用骨髓抑制程度

7、较轻的化疗或减低剂量的化疗。mgf-1注：除特殊说明所有推荐等级为2a临床试验：nccn相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验第二次第二次及后续化疗前评估及后续化疗前评估第二次及后续化疗前对患者进行评估中性粒细胞减少性发热c 或剂量限制性中性粒细胞减少事件j先前应用csfs先前未应用csfs考虑降低化疗剂量或改变化疗方案考虑应用csfs（见中性粒细胞减少性发热危险评估mgf-1）没有中性粒细胞减少性发热c或剂量限制性中性粒细胞减少事件j在后续的每个疗程重复评估c 中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mc

8、l或中性粒细胞1000/mcl，但预计在随后的48小时后将下降至500/mcl。见 nccn癌症相关感染的预防和治疗指南。j剂量限制中性粒细胞减少事件指的是最低细胞计数或治疗的天数否则可能影响化疗的计划剂量。二级预防二级预防mgf-2注：除特殊说明所有推荐等级为2a临床试验：nccn相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验中性粒细胞减少中性粒细胞减少性发热时治疗性应用性发热时治疗性应用csfc,k,l出现中性粒细胞减少性发热ccsf在目前化疗中的应用表现患者接受csfs预防性治疗中性粒细胞减少性发热患者的治疗c,k继续csfs治疗n不再应用csfso患者未接受过csf预防性

9、治疗无感染相关并发症危险因素m有感染相关并发症危险因素m不应用csfs考虑使用csfs n患者接受过pegfilgrastim预防性治疗c中性粒细胞减少性发热定义为：单次口表体温38.3或38.0持续1h以上；中性粒细胞减少：中性粒细胞500/mcl或中性粒 细胞20%）的疾病及化疗方案举例）的疾病及化疗方案举例 化疗方案在危险评估中仅占一个因素（中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见mgf-b）。 这份表并不全面，另外还有一些药物或治疗方案具有发生中性粒细胞减少性发热的高度风险。 确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者）（见mgf-1）。 黑色素瘤 达卡巴嗪为

10、基础的联合化疗（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱）（晚期，转移性的， 或复发）17 达卡巴嗪为基础，联合il-2、干扰素（达卡巴嗪、顺铂、长春花碱、il-2、 干扰素）（晚期，转移性的，或复发）17卵巢癌 拓扑替康18 紫杉醇19 多西他赛20肉瘤 maid（美斯纳、多柔比星、异环磷酰胺、达卡巴嗪）21 多柔比星22 异环磷酰胺/多柔比星23小细胞肺癌 拓扑替康24睾丸癌 veip(长春花碱、异环磷酰胺、顺铂)25 vip（依托泊甙、异环磷酰胺、顺铂） bep（博来霉素、依托泊甙、顺铂）26,27 tip（紫杉醇，异环磷酰胺、顺铂）28mgf-a 1-4* 总的来说，剂量密集化疗方案需要生长因子支持的

11、治疗。注：除特殊说明所有推荐等级为2a临床试验：nccn相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验隐性原发性腺癌 吉西他滨/多西他赛29乳腺癌 多西他赛 每21天一次30 经典cmf（环磷酰胺、甲氨喋呤、氟尿嘧啶）（ 辅助性的）31 ac（多柔比星、环磷酰胺）+序贯多西他赛 （辅 助性的）（仅紫杉部分）32 ac+序贯多西他赛+曲妥珠单抗（辅助性的）33 fec（氟尿嘧啶、表柔比星、环磷酰胺）+序贯多 西他赛34 紫杉醇每21天一次（转移性的或复发性的）35 tc（多西他赛、环磷酰胺）a,36宫颈癌 顺铂/拓扑替康（复发或转移性的）37，38，39 紫杉醇/顺铂39 拓扑替康

12、（复发或转移性的）40 伊立替康（复发或转移性的）41结肠癌 folfox （氟尿嘧啶、四氢叶酸、奥沙利康）42食管癌和胃癌 伊立替康/顺铂43 表柔比星/顺铂/5-氟尿嘧啶44 表柔比星/顺铂/卡培他滨45中性粒细胞减少中性粒细胞减少性发热中度风险（性发热中度风险（10-20%）的疾病及化疗方案举例）的疾病及化疗方案举例 这份表并不全面，另外还有一些药物/治疗方案存在引起中性粒细胞减少性发热的中度风险。 化疗方案在危险评估中仅占一个因素（中性粒细胞减少性发热的患者危险因素见mgf-b）。 确切的风险包括：药物、剂量和治疗情况（如初治患者还是既往重度治疗过的患者）（见mgf-1）。多发性骨髓瘤

13、 dt-pace（地塞米松/沙利度胺/顺铂/多柔比星/环磷酰胺/依托泊苷/泼尼松）50 dt-pace +硼替佐米(vtd-pace)46非霍奇金淋巴瘤 epoch（依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔 比星）（aids相关nhl，burkitts淋巴瘤，复发，其他nhl 亚型）47 epoch（依托泊甙、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺、多柔比星）+鞘内化疗（aids相关nhl，弥漫大b细胞淋巴瘤，复 发）47 gdp（吉西他滨、地塞米松、顺铂）（弥漫大b细胞淋巴瘤， 外周t细胞淋巴瘤，2线）48 gdp（吉西他滨、地塞米松、顺铂）+利妥昔单抗（弥漫大 b细胞淋巴瘤，2线，伯基特淋巴瘤，其他

14、nhl亚型）48 fmr（氟达拉滨、米托蒽醌、利妥昔单抗）49 chop+利妥昔单抗（环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、泼 尼松、利妥昔单抗）50，51包括脂质体阿霉素52，53或米托蒽醌54 替代多柔比星组成的方案非小细胞肺癌 顺铂/紫杉醇 (晚期/转移) 55 顺铂/长春瑞滨（辅助、晚期/转移）56 顺铂/多西他赛 (辅助、晚期/转移) 55，57 顺铂/依托泊甙 （辅助、晚期/转移）58 卡铂/ 紫杉醇* (辅助、晚期/转移) 59 多西他赛 (晚期/转移) 57卵巢癌 卡铂/ 多西他赛 60胰腺癌 folfirinox c前列腺*卡巴他赛d,61小细胞肺癌 依托泊甙/卡铂 62睾丸癌 依托

15、泊甙/顺铂 63子宫癌 多西他赛 （晚期或转移性）64a不同研究报道fn风险为中危或高危不等b如果卡铂剂量为auc6及/或日本血统。c一项小型回顾性研究中新辅助fn风险为17%，一项随机研究中转移性fn风险5.4%（接受folforinox患者中42.5%使用g-csf）。但不推荐g-csf用于一级预防，高危患者可考虑使用。d已发表的结果显示卡巴他赛有8%发热中性 粒细胞减少和粒细胞减少相关死亡。具有临 床高危因素的患者应该考虑使用g-csf作为 一级预防。mgf-a 2-4注：除特殊说明所有推荐等级为2a临床试验：nccn相信临床试验是所有癌症患者的最佳管理方式，应鼓励参加临床试验感染致病菌

16、 起初感染致病菌主要是细菌， 耐药细菌、酵母、其它真菌和病毒后续感染常见病原体 中性粒细胞减少并发感染的革兰氏阳性病原菌： - 凝固酶阴性葡萄球菌 - 金黄色葡萄球菌 - 草绿色链球菌和肠球菌 最常见的革兰氏阴性病原菌： - 大肠杆菌、克雷伯氏菌和绿脓杆菌粒细胞缺乏合并发热的管理初步评估 部位、致病菌和评估发生感染相关并发症的风险 特定部位的病史采集和体检，经验性的抗生素应该即刻使用 发热和粒细胞缺乏患者常见的感染部位（如消化道、皮肤、肺、泌尿系、直肠肛窦等部位） 主要合并症、药物治疗史、上次化疗时间、近期抗生素治疗及暴露于家庭感染成员的重要因素实验室影像学评估 血常规和血生化，根据症状决定是

17、否行血氧饱和度和尿液分析。 有呼吸道症状或体征的患者均应检查胸部x光片， 合并肺部感染的中性粒细胞减少患者的胸片可能无阳性征象血培养 采集方式：一份采自外周静脉，一份采自中心静脉导管；两份都采自外周静脉；两份都采自静脉导管 采自静脉导管的标本培养阳性率低于采自外周静脉的标本 分别采集静脉导管和外周静脉血标本有助于鉴别静脉导管是否是血行感染的病源初步经验性抗生素治疗 经验性抗生素治疗是处理发热和粒细胞缺乏的基础 选择初始治疗方案时需要考虑的因素： -感染危险因素评估 -局部分离出来的病原菌对抗生素敏感性 -最有可能的病原体，包括耐药致病原如产生广谱-内酰胺酶 的革兰氏阴性杆菌、耐万古霉素肠球菌以

18、及耐甲氧西林金黄 色葡萄球菌（mrsa） -可能的感染部位 -包括抗假单孢菌的广谱杀菌抗生素治疗的重要性 -临床情况不稳定（如血压低、脏器功能不全） -药物过敏 -近期抗生素应用情况（包括预防性应用）初步经验性抗生素使用方法 1静脉抗生素单药治疗（类推荐），如亚胺培南/西司他汀、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦或广谱抗假单孢菌的头孢菌素选择经验性抗生素治疗时应考虑当地检测机构报道的细菌敏感性。抗药性细菌（如mrsa或抗药性革兰氏阴性杆菌）通常好发院内感染，因此治疗中性粒细胞减少性发热选择抗生素应作相应调整不推荐静脉联合抗生素治疗常规使用，除非是复杂或难治病例，则可选用一种氨基糖苷类联合一种抗假单孢菌剂，但氨基糖甙类抗生素有肾毒性和耳毒性，为避免这些不良反应，需要仔细监测初步经验性抗生素使用方法 2静脉联合抗生素治疗有3种选择：氨基糖甙类联合抗假单孢菌的青霉素（有或无-内酰胺酶抑制剂）（类推荐），环丙沙星联合抗假单孢菌的青霉素（类推荐），氨基糖甙类联合抗假单孢菌的头孢菌素对于有指征的患者，可在单药或联合方案上加用静脉万古霉素，由于耐-内酰胺酶的革兰氏阳性菌感染增多，故支持加用万古霉素，但万古霉素应在特殊指征下使用，不应作为发热性粒细胞缺乏初始治疗时的常规用药经验性抗生素治疗4天以上，若患者继续发热或反复