四化学药品标准制修订与执行

1、化学药品标准制修订与执行主要内容v药品国家标准与药品安全v化学药品国家标准制修订的工作程序v化学药品国家标准提高的技术要求v药品国家标准的执行与药品检验主要内容v药品国家标准与药品安全v化学药品国家标准制修订的工作程序v化学药品国家标准提高的技术要求v药品国家标准的执行与药品检验药品安全有效性不良反应药品质量合理用药质量控制与药品质量药品量质监督检验标准提高。注册与再注册（审评）gmpgmp，gspgsp。国家药品安全“十二五”规划 v总体目标总体目标经过5年努力，药品标准和药品质量大幅提高，药品监管体系进一步完善，药品研制、生产、流通秩序和使用行为进一步规范，药品安全保障能力整体接近国际先进

2、水平，药品安全水平和人民群众用药安全满意度显著提升。 国家药品安全“十二五”规划v规划指标规划指标（1）全部化学药品、生物制品标准达到或接近国际标准，中药标准主导国际标准制定。医疗器械采用国际标准的比例达到90%以上。（2）2007年修订的药品注册管理办法施行前批准生产的仿制药中，国家基本药物和临床常用药品质量达到国际先进水平。国家药品安全“十二五”规划v主要任务与重点项目主要任务与重点项目 （一）全面提高国家药品标准。 （二）强化药品全过程质量监管。 （三）健全药品检验检测体系。 （四）提升药品安全监测预警水平。 （五）依法严厉打击制售假劣药品行为。 （六）完善药品安全应急处置体系。 （七）

3、加强药品监管基础设施建设。 （八）加快监管信息化建设。 （九）提升人才队伍素质。 主要内容v药品国家标准与药品安全v化学药品国家标准制修订的工作程序v化学药品国家标准提高的技术要求v药品国家标准的执行与药品检验我国药品标准体系我国药品标准体系v药品注册标准药品注册标准国产药品yb；进口药品jv药品国家标准药品国家标准中国药典部版标准局颁标准v其他其他药品标准管理办法药品标准管理办法药品国家标准制修订工作程序药品标准v一、名称、结构与限度一、名称、结构与限度v名称：中文名、汉语拼音、英文名。v结构式、分子式、分子量。v限度：按无水物和无有机溶剂物计算。药品标准v二、性状二、性状v外观、臭、味、一

4、般稳定情况及引湿性、溶解度、物理常数（相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、酸值、皂化值、羟值、碘值）药品标准v三、鉴别三、鉴别v1.呈色反应、沉淀反应、其它化学反应v2.色谱法v3.紫外-可见吸收光谱特征v4.红外吸收光谱特征v5离子反应v6.生物学方法药品标准v四、检查四、检查v1. 有效性试验：粒度、结晶性、晶型、制酸力、稳定度、吸着力、吸水力或凝冻浓度、疏松度、锥入度、黏度或分子量与分子量分布、含氟量或氟、含氮量、乙炔基、吸光度或杂质吸光度。v2. 酸度、碱度或酸碱度v3溶液的澄清度与颜色v4. 无机阴离子（氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐与亚磷酸盐、其它无

5、机阴离子）v5. *中不溶物v6. 有机杂质与有关物质（高分子杂质、异构体异构体）v7. 残留溶剂v8干燥失重和水分v9. 炽灼残渣v10. 金属离子与重金属v11. 硒或砷盐v12.组分测定组分测定v13. 生物安全性检查（异常毒性、热原或细菌内毒素、 升压物质、降压物质、 无菌与微生物限度、过敏反应等项目）药品标准v五、含量测定五、含量测定v六、类别v七、贮藏v八、制剂药品标准v制剂v名称与限度名称与限度v1名称：中文名、汉语拼音、英文名v2.来源v3.限度药品标准v二、处方或制法二、处方或制法v三、性状三、性状：颜色与外形、臭、一般稳定性情况v四、鉴别四、鉴别：同原料药药品标准v五、检查

6、五、检查v1 ph值或酸度、碱度及酸碱度v2 颜色或溶液的颜色v3 有机杂质与有关物质v4 注射用无菌粉末或冻干品的干燥失重或水分v5 静脉输液的重金属v6 渗透压v7 含量均匀度v8 溶出度v9 释放度v10 生物安全性检查（异常毒性、热原、细菌内毒素、升压物质、降压物质、无菌、微生物限度、过敏反应、其它：制剂通则中的有关规定）v六、含量测定六、含量测定v七、类别七、类别v八、规格八、规格v九、贮藏九、贮藏主要内容v药品国家标准与药品安全v化学药品国家标准制修订的工作程序v化学药品国家标准提高的技术要求v药品国家标准的执行与药品检验化学药品国家标准提高的技术要求v满足公众用药安全的基本需求，

7、与我国制药工业水平相适应。 安全性、有效性、质量可控性 科学性第一，尊重原研，不唯原研 （盐酸万古霉素、硫酸氢氯吡格雷）标准提高与药品质量 v规格的合理性v处方的合理性v工艺的合理性 v药品名称的合理性vapi的合理性v剂型的合理性v制剂的安全性与有效性（仿制药一致性评价）安全性项目v颜色与澄清度、渗透压、细菌内毒素、无菌、微生物限度、无机离子等残留溶剂有关物质高聚物抑菌剂制法要求其它安全性项目安全性安全性项目：有关物质u总体要求总体要求原料药和制剂品种一般情况下均应制订有关物质项目。优化方法（tlc改hplc，增加系统适用性试验要求等）。对部分品种的杂质进行定性研究，确定结构，从而为实现对已

8、知杂质和未知杂质的区别控制，同时也为科学制订检查方法的系统适用性要求提供基础保障。限度更为严格。安全性项目：有关物质u关于杂质来源关于杂质来源合成来源的药品：反应原料、合成中间体、副产物、由反应原料中杂质带来的反应产物与主成分的降解产物。提取和发酵来源的药品：共存物、发酵过程中的原料或主成分的降解产物半合成来源的药品：共存物、共存物的反应产物、副产物与主成分的降解产物。安全性项目：有关物质u关于分离方法关于分离方法（一般采用色谱法）ic（离子色谱）gc（气相色谱）ce（毛细管电泳）pc（纸色谱法 ）tlc（薄层色谱）hplc（高效液相色谱）（反相、正相、离子对、凝胶）异戊巴比妥中的杂质定性分析

9、薄层色谱（bp）不能与主成分分离lc-ms显示该杂质分子量与异戊巴比妥相同。初步分析为：生产原料-异戊醇(3-甲基丁醇)的纯度不够，其中混有少量的2-甲基丁醇，产生甲基取代位置不同的异戊巴比妥同分异构体。该杂质的量约在5-10%之间,远大于限度0.5%的标准规定 工艺关注杂质来源 厂家批号梯度方法恒组成方法最大杂质含量%有关物质总量%最大杂质含量%有关物质总量%黑龙江中桂060301a1.70.81.8 060301b1.70.92.0 060301c1.90.91.9 黑龙江乌苏里江0604091.70.93.0 0604151.80.92.9 0604161.90.82.6 重庆迪康060

10、214012.50.71.7 060214022.51.01.7 060214032.50.91.7 江西东亚200603080110.29.023.6 20060218039.98.322.9 200602180414.89.727.9 扬子江060721010.6060817010.6060815010.6山东新华06030161.70.51.5 06030171.80.51.3 06030181.60.71.6 u关于检测方法关于检测方法光学检测器：紫外、荧光、示差折光、蒸发光散射 （通用型检测器）电化学检测器：极谱、库仑、安培电学检测器：电导、介电常数质谱检测器选择性检测器：灵敏度较高

11、安全性项目：有关物质安全性项目：有关物质u关于系统适用性试验要求关于系统适用性试验要求（分离度）加强了分离度要求，通过分离度的限制来保证分离的重现性。因为标准趋向于对单个杂质的控制，那么杂质和主成分、杂质之间的分离度均要得到良好保证。v（1）采用杂质对照品；安全性项目：有关物质u关于系统适用性试验要求（关于系统适用性试验要求（分离度）v（2）采用混合对照品（纯度较差的原料药）的方法。 采用混合对照品（即纯度较差但杂质组分组成与比例相对稳定的原料药）可以较好地保证分离的重现性。关键在于对照品的提供。例：氯碘羟喹r1 = cl, r2 = iva. r1 = cl, r2 = h, vb. r1

12、= r2 = cl,vc. r1 = r2 = i安全性项目：有关物质v氯碘羟喹系统适用性试验样品色谱图l关于系统适用性试验要求（分离度）minutes051015202530354045volts0.00.10.20.3volts0.00.10.20.34.192 14.518 25.258 37.183 48.876 510.705 613.252 714.969 8detector a (254nm)? ? ? ? ? ? ? 001-rep2retention timepk #安全性项目：有关物质u关于系统适用性试验要求关于系统适用性试验要求（分离度）v（3）通过化学处理或其它方式产生

13、杂质，应注意反应条件的优化，按面积归一化法计算主杂质占1%-5%为佳。盐酸甲氯芬酯：通过水浴加热，产生水解产物峰，该峰与主峰分离度应大于6.0；双羟萘酸噻嘧啶 ，戊酸雌二醇安全性检查：有关物质u关于系统适用性试验要求关于系统适用性试验要求（分离度）v （4）采用其它方法制备系统适用性试验用样品。采用结构性质相近的标志性物质。例：茶碱，采用茶碱和可可碱配成溶液作为系统适用性试验溶液，要求两者的分离度大于2.0。安全性项目：有关物质u关于系统适用性试验要求关于系统适用性试验要求（分离度）v （5）如无法长期获得该杂质对照品时，采用相对保留时间定位。如能在标准中列出主成分的保留时间、色谱柱尺寸，可增

14、强此法的可操作性。但此时，应特别注意色谱条件的耐用性考察。主峰出峰时间，在梯度洗脱的色谱系统中为保证方法的重现性，应对主峰的出峰时间进行规定。安全性项目：有关物质u关于系统适用性试验要求关于系统适用性试验要求（拖尾因子）对于在色谱系统中峰型非正态型的色谱峰规定该色谱峰的拖尾因子是很有意义的，以保证色谱峰不会因拖尾严重，而导致杂质峰包裹在主峰中未被检出。例：马来酸依那普利的色谱条件中，除规定相关杂质的分离度外，同时规定依那普利峰的拖尾因子不得过2.0。 安全性项目：有关物质u关于系统适用性试验要求关于系统适用性试验要求（报告限或抛弃限）通过规定小于对照溶液主峰面积的一定量的色谱峰可忽略不计，这样

15、可保证积分参数设置的合理性和一致性。例：甘露醇。在供试品溶液的色谱图中，任何小于对照溶液主峰面积的0.05倍的峰可忽略不计。安全性项目：有关物质u关于系统适用性试验要求关于系统适用性试验要求（灵敏度试验）通过配制灵敏度试验溶液（主成分浓度一般不低于定量限，一般与抛弃限相结合），并规定灵敏度试验溶液中主成分峰的信噪比，可以更好地保证方法的重现性、灵敏度和测定结果的准确性。来氟米特 对照品溶液主成分峰的信噪比不小于10西咪替丁 对照溶液（2）主成分峰的信噪比不小于10ich新原料药中的杂质指导原则ich guideline on impurities in new drug substances

16、ich规定的杂质报告限鉴定限论证限 ich新制剂中的杂质指导原则ich guideline on impurities in new drug preparations ich规定的杂质报告限鉴定限论证限 安全性项目：有关物质u关于定量方法 杂质对照品外标法：若该杂质对照品，则单独列项，按外标法计算，应注意该杂质线性范围的考察。请注意：如引入了定量杂质对照品，则该杂质对照品的质量应满足定量要求。例：来氟米特 来氟米特（有关物质）4-三氟甲基苯胺（杂质）：外标法不得过0.01；(2z)-2-氰基-3-羟基-n-4-(三氟甲基)苯基丁-2-烯-酰胺（杂质）：自身对照法不得大于对照溶液主峰面积的3倍

17、（0.3%）其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（0.1）其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0.2）安全性项目：有关物质u关于定量方法关于定量方法加校正因子的主成分自身对照法：若仅在实验过程中可提供相应质量和数量的杂质对照品，而长期提供符合要求的杂质对照品难度较大，则考察该杂质相对于主成分的校正因子（用于测定校正因子的杂质对照品应按定量对照品的要求进行标化，某些结构与主成分极为相似分子量极为接近的杂质对照品可免作），采用加校正因子（超出0.91.1）的主成分自身对照法进行检查。 安全性项目：有关物质u关于定量方法关于定量方法 不加校正因子的主成分自身对照法：大多数品种采

18、用了这种方法对杂质进行控制。 峰面积归一化法：化学药品中很少使用，在保证0.1%或0.05%、甚至更低含量的杂质能被检出的情况下，主成分浓度就会很高，如采用该法应考虑最小组分和最大组分的检测响应是否在主成分的线性范围内。谨慎使用。 安全性项目：有关物质u 关于限度关于限度 理论上讲，应该是根据杂质的毒性、用药量等多种因素综合考虑的，但由于缺乏对杂质的基础性研究，故一般国内产品质量能达到欧美要求的，基本上与其保持一致。 盐酸万古霉素 已知杂质、特定杂质、单个未知杂质与总杂质：杂质与杂质之间的分离安全性项目：残留溶剂加强了对有机溶剂残留的检查。更多地采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法。部分

19、品种采用标准加入法，该方法可提高方法的准确度。安全性项目：残留溶剂同品种所有溶剂同品种明确溶剂所有品种所有溶剂第三步第三步凡例凡例附录安全性项目：颜色与澄清度此项检查多用于供制备注射剂的原料药的质量控制。本版药典加强了对溶液颜色的检查，使溶液浓度更合理，浓度与制剂规格相匹配，多规格的品种，与最大规格匹配。强化了对注射剂颜色的控制。基于注射剂应选用优质原料药进行生产的理念，注射剂的颜色一般情况下与原料药相同。安全性项目：渗透压摩尔浓度大容量注射剂与部分滴眼剂增加了渗透压控制。项目名称统一写为“渗透压摩尔浓度”，结果根据具体情况描述为“渗透压摩尔浓度为”、“毫渗透压摩尔浓度为”或“渗透压比为”。渗

20、透压比限度原则上定为0.91.1。例：地塞米松磷酸钠滴眼液例：把替硝唑注射液（均为大容量规格）改名为替硝唑氯化钠注射液，把甲硝唑注射液中大容量规格改名为甲硝唑氯化钠注射液，增加渗透压检查，使归类更科学合理。安全性项目：抑菌剂苯甲醇或苯酚：例：克林霉素磷酸酯注射液，鱼肝油酸钠注射液苯扎溴铵或苯扎氯铵对羟基苯甲酸酯类（甲酯、乙酯、丙酯）其它安全性项目：无机离子等u 无机离子无机离子增加项目，优化方法例：荧光素钠（氯化物和硫酸盐）u 重金属重金属：注射液中的重金属检查例：扎喷酸葡胺注射液有效性项目溶出度（晶型）雾滴分布含量均匀度组分测定制酸力其它有效性项目有效性有效性有效性项目：溶出度口服固体制剂中

21、药物的溶出 与药物的理化性质、剂型、制备工艺及溶出参数有关。更多品种、更多口服固体制剂（混悬颗粒剂、口服干混悬剂）增加溶出度检查，强调各实验参数与限度的合理性。溶出度是原料药有多晶现象的口服固体制剂质控的有效手段。 甲苯咪唑，棕榈酸氯霉素（b型）科学的溶出度检查方法应与体内研究资料相结合。非洛地平片修改内容原方法修订方法溶出方法小杯法（三法）桨法（二法）转速每分钟100转每分钟50转溶出介质0.1mol/l盐酸溶液-异丙醇(3:2)250ml0.3%十二烷基硫酸钠溶液1000ml取样时间30分钟45分钟测定法紫外分光光度法高效液相色谱法限度为标示量的70%为标示量的80%有效性项目：溶出度u溶

22、出方法溶出方法首推转篮法和桨法，如果因为检测方法灵敏度的原因选择小杯法，建议改变分析方法，如采用hplc方法检测。转篮法适用于片剂和胶囊剂。在介质中漂浮的胶囊剂应首选转篮法，但如果胶囊剂在溶出过程中转篮筛网易被堵塞，建议改用加沉降篮的桨法。桨法适用于片剂和胶囊剂。片剂、胶囊剂建议首选桨法。采用桨法时，如制剂漂浮于液面，或易黏附于溶出杯壁，可使用沉降篮，但应在标准中明确规定，或改用转篮法。沉降篮可影响流体力学效应，对药物溶出行为有显著影响，应尽可能少用。如必须使用，则应进行验证，证明其合理性，并与不使用沉降篮的方法进行比较。有效性项目：溶出度u溶出介质及介质体积的选择溶出介质及介质体积的选择可采

23、用水、0.1mol/l盐酸溶液、缓冲液（ph值38为主）等，对在上述溶出介质中均不能完全溶解的难溶性药物，可加入适量的表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和聚山梨酸酯（吐温80）等，但浓度最好不超过0.5%。同时应避免采用有机溶剂。转篮法和桨法的介质体积常用900ml或1000ml，最低应不少于500ml。小杯法的介质体积常用200ml，最低应不少于150ml。 有效性项目：溶出度u 转速转速转篮法推荐的转速为50100转/分；桨法推荐5075转/分；小杯法推荐3550转/分。通常认为转篮法100转/分、桨法50转/分和小杯法35转/分的流体力学效应相当。u 检测方法检测方法首选uv，在灵敏度受限时，选hplc。u 取样时间和限度取样时间和限度bp一般情况下45分钟限度为75%，化药品种一般也是这个原则。具体根据品种的溶出曲线确定。有效性项目：释放度u释放度释放度对于肠溶制剂，增加释放度项目，或优化测定法对于缓控释制剂，不同企业的释放度检查方法和限度各不相同。在标准起草时需要企业提供在研发时的药学和临床药代和药动资料方能科学评价，而这恰恰是目前欠缺的。故药典对缓控释制剂仍持