血栓形成与抗栓治疗

1、血栓形成与抗栓治疗 背景背景据世界卫生组织2001年的报告，血栓疾病是全球总死亡率第一位的疾病，全人类正面临着血栓栓塞性疾病的巨大挑战。血栓栓塞性疾病涉及心血管、神经内科、肾脏科、骨科、肿瘤等多个领域。血栓形成或栓塞是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死和致残的直接原因。没有血栓就没有“事件”，抗栓治疗是防治“事件”的关键。血栓形成血栓形成在活体的心腔及血管内，血液成分发生析出、粘集或凝固形成固体质块的过程，称为血栓形成，所形成的固体质块，称为血栓。血栓形成包括血小板粘集血小板粘集和血液凝固血液凝固两个基本过程。血栓形成的主要因素血栓形成的主要因素1、血管壁改变（内皮细胞损伤、抗栓功

2、能减弱）2、血液成分改变（血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成）3、血流改变（血流缓慢、停滞、漩涡形成）1 1、血管壁改变、血管壁改变促凝剂前体变化（即VWF，释放增加，膜凝血调节蛋白减少）血 栓动脉粥样硬化血管痉挛血管内膜增生、内皮细胞损伤、功能障碍高血压ET/NO 2 2、血液成分改变、血液成分改变高纤维蛋白原血症吸烟、感染血液的可溶性成分（即纤维蛋白原）被激活的血小板血液的细胞成分（即血小板）血液成分血液成分血栓3 3、血流改变、血流改变血液粘稠、缓慢、涡流形成高脂血症高粘血症脂质代谢紊乱血流经静脉瓣后血流经静脉瓣后形成涡流形成涡流血小板粘集形成血小板粘集形成血栓的头部血栓的头部血小板

3、粘集形成血小板粘集形成珊瑚状的小梁珊瑚状的小梁小梁间纤维素网小梁间纤维素网罗大量的红细胞，罗大量的红细胞，形成混合血栓的形成混合血栓的体部局部血流停体部局部血流停滞形成血栓的尾滞形成血栓的尾部部血栓形成血栓形成纤维蛋白原纤维蛋白原激活的激活的Gpllb/llla血小板血小板脂核脂核胶原胶原Gpla/lla 粘附粘附von Willebrandvon Willebrand因子因子/Gplb粘附粘附凝血酶凝血酶ADP5羟色胺羟色胺血栓素血栓素A21324血小板血小板4因子因子CD 40配体配体 thrombospondin组织生长因子组织生长因子血小板粘附血小板粘附血小板聚集血小板聚集血小板释放、

4、分泌血小板释放、分泌血小板凝块血小板凝块血小板在血栓形成中的作用血小板在血栓形成中的作用 血小板的粘附血小板的粘附血小板血小板与非血小板非血小板表面的粘着需要血小板膜上的糖蛋白糖蛋白(GP)、内皮下成分(主要是胶胶原纤维原纤维)及血浆von Willebrand 因子因子(vWF)的参与。血小板膜上有GPb/、GPb/a 等多种糖蛋白，其中GPb是参与粘附的主要蛋白参与粘附的主要蛋白。血管损伤后，内皮下胶原暴露，vWF首先与胶原纤维结合，引起vWF变构，然后血小板膜上的GPb与变构的vWF结合，从而使血小板粘附于胶原纤维上。 血小板的释放或分泌血小板的释放或分泌 血小板受到刺激后将贮存在致密体

5、致密体、- -颗粒颗粒或溶酶体溶酶体内的物质排出的现象。 从致密体释放的物质主要有ADP、ATP、5-羟色胺、Ca2+； 从-颗粒释放的物质主要有-血小板巨球蛋白、血小板因子4(PF4)、vWF、纤维蛋白纤维蛋白原原、血小板因子(PF5)、凝血酶敏感蛋白、PDGF等； 此外，临时合成并即时释放临时合成并即时释放的物质，如血栓素血栓素A2(TXA2)。 血小板的聚集血小板的聚集血小板血小板与血小板血小板之间的互相粘着。需要纤维蛋白原纤维蛋白原、Ca2+及血小板膜上血小板膜上GPb/a的参与。未受刺激的静息血小板膜上的GPb/a并不能与纤维蛋白原结合。在致聚剂的激活下，GPb/a分子上的纤维蛋白原

6、受体暴露，在Ca2+的作用下纤纤维蛋白原维蛋白原可与之结合，从而连接相邻的血小板连接相邻的血小板，充当聚集的桥梁，使血小板聚集成团。GPb/a也参与粘附反应。与GPIb不同的是，GPb/a需要在活化的状态下才能通过与纤维蛋白原或vWF因子结合而参与粘附反应 血小板的聚集血小板的聚集在血小板的膜上血小板的膜上存在各种致聚剂致聚剂的相应受体受体，致聚剂与之结合后，引起血小板内第二信使的变化，通过一系列细胞内信息传递过程而导致血小板聚集。凡能减低血小减低血小板内板内cAMP浓度浓度，提高游离Ca2+浓度的因素，均可促进血促进血小板聚集小板聚集。TXA2具有强烈的聚集血小板聚集血小板和缩血管作用。血小

7、板内无贮存，当血小板受到刺激而被激活时，血小板内的磷脂酶A2也被激活，进而裂解膜磷脂，游离出花生四烯酸，后者在环氧化酶环氧化酶的作用下生成前列腺素G2和H2(PGC2和PGH2), 并进一步在血小板的血栓烷合成酶的催化下合成TXA2。TXA2可降低血小板内可降低血小板内cAMP的浓度的浓度，对血小板的聚集有正反馈催进作用。 血小板的聚集血小板的聚集生理性的致聚剂主要有：ADP、凝血酶凝血酶、TXA2、肾上腺素、5-羟色胺、组胺、胶原等。病理性的致聚剂：细菌、病毒、免疫复合物、药物等。血小板聚集反应的形式可因致聚剂的种类和浓度不同而有所差异。例如，低浓度ADP引起的血小板聚集只出现第第一聚集时相

8、一聚集时相，并很快解聚；中等浓度ADP引起的聚集，在第一时相结束和解聚不久，又出现不可逆不可逆的第二聚集时第二聚集时相相，第二聚集时相的出现是由于血小板释放内源性内源性ADP所致；高浓度ADP引起的聚集，由于第一聚集时相和第二聚集时相相继发生，只出现单一的不可逆性聚集。凝血酶凝血酶所引起的血小板聚集与其相似，也呈剂量依赖方式。血小板的聚集血小板的聚集能引起血小板聚集的因素，多数能引起血小板释放反应。血小板的粘附、聚集与释放几乎同时发血小板的粘附、聚集与释放几乎同时发生生。血小板释放的物质可以进一步促进血小板的活化聚集，加速生理性止血及病理性血栓形成。血小板在血栓形成中的作用血小板在血栓形成中的

9、作用血小板血小板血小板在血栓中的作用血小板在血栓中的作用 血小板参与血栓形成的许多环节，在血栓形成过程中起核心作用。1.血小板通过活化、黏附、释放、聚集等形成血小板血栓。2.参与凝血过程 激活的血小板为凝血因子提供必需磷脂表面，参与因子X和凝血酶原的激活，促进凝血酶原转变为凝血酶，从而促进纤维蛋白的形成。同时血小板释放纤维蛋白原等凝血因子，加速凝血。 凝血过程凝血过程 凝血过程的三个期：1.凝血酶原酶复合物（也称凝血酶原激活复合物/凝血活酶）形成期；2.凝血酶形成期；3.纤维蛋白形成期。凝血酶原复合物凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白 凝血过程凝血过程 凝血活酶形成期内源性凝血途径 外源性凝血途

10、径Y两者的主要区别在于启动方式和参与的凝血因子不同。但两条途径并不各自完全独立，两条途径的某些凝血因子可以相互激活。Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 凝血过程启动阶段: 由组织因子途径启动。FVIIa/TF复合物的形成反馈激活FVII/TF，形成更多的FVIIa/TF。由于T

11、FPI的对FXa与FVIIa/TF的灭活作用，只能形成少量凝血酶，不足以完成凝血过程。放大阶段: 少量凝血酶反馈地激活血小板与FXI、FVIII和FV。通过内源性途径促使足量凝血酶生成与纤维蛋白形成。Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48 IIa因子在血栓形成中的作用因子在血栓形成中的作用1.凝血酶激活血小板，引起血小板释放和聚集。可以为凝血因子提供反应表面，是大多数动脉血栓

12、的早期主要环节。2.凝血酶激活FVIII和FV。通过内源性途径引发大量凝血酶形成，从而促进大量纤维蛋白生成。血栓形成血栓形成 血小板与凝血系统在血栓形成中的联系血小板与凝血系统在血栓形成中的联系动脉和静脉系统血栓均始于始于内皮损伤暴露的组织因子而启动了外源性凝血途径外源性凝血途径，随后生成了少量凝血酶少量凝血酶（IIa因子），早期生成的IIa因子局部浓度低，并不直接纤维蛋白原成为纤维蛋白，而是首先通过大量激活血小板首先通过大量激活血小板，为进一步的血栓形成提供平台提供平台，随后激活V因子和因子和VIII因子因子（放大器），最后激活XI因子生成XIa因子。此后，以血小板磷脂表面为反应平台血小板磷

13、脂表面为反应平台，XIa因子进一步激活IX因子生成IXa，IXa因子在VIIIa因子辅助下大量激活X因子因子生成Xa，最终，Xa大量激活凝血酶原生成凝血酶大量激活凝血酶原生成凝血酶。此时，早期生成的微量IIa经过数级放大，产生了数量庞大的IIa因子，迅速大量激活纤维蛋白原为纤维蛋白，最终形成血栓。血小板和凝血系统血小板和凝血系统血小板参与血栓形成的启动血小板黏附、聚集、释放等形成血小板血栓血小板可以为凝血过程提供磷脂表面，结合及释放凝血小板可以为凝血过程提供磷脂表面，结合及释放凝血因子，促进凝血过程血因子，促进凝血过程凝血酶可以激活大量血小板，使血小板释放、聚集凝血酶可以激活大量血小板，使血小

14、板释放、聚集凝血酶激活FVIII和FV，引发大量凝血酶形成，促进大量纤维蛋白生成，形成纤维蛋白网高流速、高流速、高度依赖血小板（白色血栓）高度依赖血小板（白色血栓）动动脉脉 预防和治疗动脉系统血栓预防和治疗动脉系统血栓 抗血小板抗血小板+ +抗凝治疗抗凝治疗静静脉脉预防和治疗静脉系统血栓预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主抗凝治疗为主低流速低流速 对血小板依赖程度很低对血小板依赖程度很低 血栓的类型血栓的类型动脉系统血栓形成动脉系统血栓形成 高度依赖血小板 抗血小板+抗凝治疗心腔内血栓形成心腔内血栓形成 对血小板依赖介入动静脉之间 高危患者抗凝治疗为主，低危患者抗血小板治疗静脉系统血栓形成静脉系

15、统血栓形成 对血小板依赖较低 抗凝治疗为主 抗血小板药抗血小板药 抗凝血药抗凝血药 纤维蛋白溶解药纤维蛋白溶解药 溶解血栓溶解血栓抗栓治疗抗栓治疗 抗血栓形成抗血栓形成抗血小板药物抗血小板药物 环氧化酶抑制剂 阿司匹林 磷酸二酯酶抑制剂 西洛他唑(抑制磷酸二酯酶活性，增加cAMP浓度) ADP-受体拮抗剂 氯吡格雷（波立维） 噻氯匹定（抵克力得） 血小板纤维蛋白原受体拮抗剂 糖蛋白(GP) IIb/IIIa拮抗剂阿昔单抗、替罗非班等 COX (环氧化酶)ADP (二磷酸腺苷)TXA2 (血栓素A2)氯吡格雷ASACOXADPADPCGPllb/llla(纤维蛋白原受体)胶原、凝血酶、TXA2激

16、活TXA2 抗血小板制剂作用模式抗血小板制剂作用模式1. Schafer AI. Am J Med 1996; 101: 199209.抑制作用抑制作用 促进作用促进作用PGI2 PGI2 PGE1PGE1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ATPATPcAMPcAMP5 5AMPAMPPDEPDE西洛他唑西洛他唑Ca2+Ca2+CaCaCa2+Ca2+CaCa贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放ADPADP，5 5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸PGG2(H2)PGG2(H2)TXA2TXA2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷

17、氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体拮抗剂受体拮抗剂细胞抗凝PF3体液抗凝抗凝血酶蛋白C系统组织因子途径抑制物蛋白Z和蛋白Z依赖的蛋白酶抑制物抑制FIXa，FXa，FXIa，FXIIa肝素灭活5.8因子、限制活性10因子与血小板结合、增强纤维蛋白溶解凝血酶 血栓调节蛋白抑制FXaca2+抑制TF-a复合物ca2+、磷脂调节FXa、FXIa阻止血栓形成Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGIC

18、AL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918 Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175Canales JF, et al. Am J Cardiovasc Drugs. 2008;8(1):15-25Gerotziafas GT, et al. J Thromb Haemost 2007; 5: 955962ACCP7. Chest.2004; 126: 1