多重耐药环境下,碳青霉烯类药物的临床定位 (1)

1、多重耐药环境下，碳青霉烯类药物的临床定位主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定义致病菌的定义MDR (multidrug resistance,多重耐药)对3类抗生素耐药XDR (extensive drug resistance,广泛耐药)所有抗生素耐药对除1或2种(粘菌素或替加环素)外的PDR (pandrug resistance,泛耐药)对所有抗生素耐药Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-5

2、4.我国院内感染的主要耐药菌：产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-329产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在G-菌中的检出率MDR菌感染显著增加患者死亡风险Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.

3、2013(1)123130.产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001)死亡风险因素(RR)一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析患者相关的存活概率随访时间(天) 一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究MDR细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01)患者存在以下高危因素长期住院(14天)、

4、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌定植考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见关注MDR风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗 中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗

5、MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗1.中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=

6、140N=1922009年度Mohnarin耐药监测：血标本来源亚胺培南敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率80存在接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实无论经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低治疗组 亚组分析碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计权

7、重比值比数据置信区间整体有效性：异质性检验：全体事件：酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类 在经验性治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类权重比值比数据置信区间碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计治疗组 亚组分析整体有效性：异质性检验：全体事件：在靶向治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低小 结 碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌产ESBLs肠杆菌的首选单药治

8、疗药物。主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染针对MDR鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平-内酰胺类泰能联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应均有不同程度的协同效应联合抗生素铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌阿米卡星协同作用 (46%)FIC index部分协同time killing妥布霉素协同作用 (57%)FIC index协同作用time killing奈替米星累加作用E test环丙沙星累加作用time killing累加作

9、用FIC index左氧氟沙星rapidly eradicated 协同作用 (50%)time killingFIC index累加作用time killing & FIC莫西沙星累加做好用(100%)E test粘菌素协同作用 (100%)improve survival rateFIC & time killinglung bacterial loads替加环素协同作用time killing & FIC多西环素累加作用 (most)E test利福平累加作用 (most)增加血/痰中细菌清除FIC & time killing bacterium clearance头孢哌酮/舒巴坦协同

10、作用FIC index氨苄西林/舒巴坦协同作用time killing & FICKiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246以亚胺培南为基础的联合治疗对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优亚胺培南+多粘菌素美罗培南+舒巴坦美罗培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30J Med Asso Thai 2010; 93(2):161-71碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼

11、不动杆菌感染死亡率含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率 (%)Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246MDRMDR或或PDRPDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：无论何种方案，无论何种方案，亚胺培南皆是必不可少的药物亚胺培南皆是必不可少的药物治疗方案首选治疗 碳青霉烯类(亚胺培南、美罗南) +舒巴坦【给药剂量根据MIC值调整】可

12、选治疗 多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv) 替加环素+亚胺培南/多粘菌素 替加环素+亚胺培南+阿米卡星 碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性 碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148热病鲍曼不动杆菌感染：如果亚胺培南敏感，则首选亚胺培南39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南； 若亚胺培南耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线

13、)热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):332339碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时

14、甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 MIC50/90:亚胺培南 64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSong W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强

15、Log菌落数 CFU/mLC16菌株时间(h)Log菌落数 CFU/mLC17菌株时间(h)C38菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)C50菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)GC:细菌生长对照组; AMK:阿米卡星; ETP:厄他培南; IPM:亚胺培南; MEM:美罗培南；采用时间-抑菌曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性Le J,et al. J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10. 含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染显著降低死亡率在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患

16、者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案6/3122/72死亡率%Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8. 含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案Tzouvelekis LS, et al. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有效药物，其中之一为碳青种有效药物，其中之一为碳青霉烯类霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素

17、单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。产产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效5/14双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长 体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)给药方案D 2g q8hD 2g q8h+E 1g

18、q24hD 2g q8h+E 2g q24hD：多利培南；E：厄他培南24小时内Log CFU/mL变化 多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较P 0.008P 0.006Bulik CC, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55(6):3002-4. 小 结 鲍曼不动杆菌：如果亚胺培南敏感，首选亚胺培南，如果不敏感，可选择以亚胺培南为基础的联合治疗 铜绿假单胞菌：可选择碳青霉烯类联合治疗 产KPC细菌：以碳青霉烯类为基础联合治疗以亚胺培南为基础的经验性治疗，可解决临床常见的耐药菌感染问题肠杆菌科(耐

19、药: ESBL, AmpC, MDR)鲍曼不动杆菌铜绿假单胞菌厌氧菌或其它细菌 CRABCRPA Extended coverageSynergyresistance KPC对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和KPC感染，碳青霉烯类药物是基础联合治疗药物此外，在治疗MDR感染时应注意碳青霉烯的给药剂量和方案厄他培南针对肠杆菌科和葡萄球菌属MIC值为4mg /l 厄他培南的血药浓度高于4mg/l的时间约18hr，除以给药间隔24小时，得出%TMIC约751类碳青霉烯(厄他培南)一天1g给药一次厄他培南作为一线治疗推荐一天1g给药一次2类碳青霉烯(亚胺培南)治疗MDR感染的给药剂量为1g q6h-8h热

20、病推荐亚胺培南治疗成人铜绿假单胞菌感染的给药剂量为1g q6h-8h专家共识推荐亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌感染的给药剂量为500mg q6h 1g q6-8h1.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.Fishbain J et al.Clinical Infectious Diseases.2010; 51(1):79843.泰能(注射用亚胺培南西司他丁钠)说明书1g泰能泰能 1g亚胺培南亚胺培南产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属是导致院内感染的主要耐药菌碳青霉烯治疗MDR感染的定位及应用 产ESBL细菌感染：碳青霉烯单药治疗显著降低死亡率，是首选药物 鲍曼不动杆菌感染：以碳青霉烯为基础

21、的联合治疗 铜绿假单胞菌感染：以碳青霉烯为基础的联合治疗 KPC感染：含碳青霉烯联合方案疗效更佳；双碳青霉烯类方案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长总 结多重耐药时代，碳青霉烯类药物是经验性治疗重症感染的基础用药对于危急患者，限制以仿制药替换原研药对于危急患者，限制以仿制药替换原研药美国家庭医师学会在美国家庭医师学会在1998年年会上公布了年年会上公布了“针对仿制药的白皮书针对仿制药的白皮书”，强调随意改换，强调随意改换药物的危险性药物的危险性10。“在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用在仿制药许可中，其生物利用度是指仿制药经测试反应具有原研发产品的利用度的度

22、的+ /-20%。” 因此因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。 “很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研药厂的药物，很多仿制药成份中含不同添加剂及内在成份物质，此有别于原研药厂的药物，故认为不具有生物等效性。故认为不具有生物等效性。”仿制药只是复制了原研药的主要成份的分子结构仿制药只是复制了原研药的主要成份的分子结构，而原研药中其他成份的添加与仿制药不同，由此而原研药中其他成份的添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异两者有疗效差异。 “对于危急患者、危急情况下用药、危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换对于危急患者、危急情况下用药

23、、危急疾病，仿制药均不可作强迫性的替换。 “在急救患者时，尽可能使用原研药在急救患者时，尽可能使用原研药”。10.源自美国家庭医师学会，转载自http：/ Intensive Care Med. 2008 January; 34(1)： 1760.对于危急的严重感染患者对于危急的严重感染患者, ,没有机会允许犯错没有机会允许犯错1111静脉注射用抗生素制备方法比较静脉注射用抗生素制备方法比较干燥混合干燥混合喷雾干燥喷雾干燥冷冻干燥冷冻干燥超临界流体技术超临界流体技术便宜简单耗时少最大问题是不溶性颗粒物生产成本居第2位药物需要对热稳定、在溶液中稳定相对复杂、昂贵、耗时将药物溶解在共溶剂中，然后进

24、行加热蒸发与干燥混合相比，不溶性颗粒物产生较少将药物真空冷冻、升华干燥药物粉末快速溶解，不溶性颗粒物产生极少复杂、昂贵、耗时将药物溶解在超界流体中 (CO2)均一、纯度高，均一、纯度高，不溶性颗粒物产不溶性颗粒物产生极少生极少适用于对热不稳定、在溶液中不稳定的药物对药物无限制Data on file将亚胺培南亚胺培南/西司他丁西司他丁溶解在超临界流体CO2中，通过喷雾得到注射用干粉1.Satish P and Navneet P. Int. Pat. No. WO 2004/056341 A1. Process for preparing pharmaceutical formulations using supercritical fluids. 8 July 2004. 2.刘辉等。药学学报， 2006, 41