压敏胶基质的结构与药物经皮渗透间的构效关系

1、高分子压敏胶结构对药物经皮高分子压敏胶结构对药物经皮渗透的影响渗透的影响董岸杰董岸杰天津大学化工学院天津大学化工学院Tianjin University化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室电话：电话 email：研究方向：药用高分子材料及给药系统研究方向：药用高分子材料及给药系统1、可降解聚合物纳、可降解聚合物纳米药物及核酸载体米药物及核酸载体2、药物控释和组织、药物控释和组织工程用水凝胶材料工程用水凝胶材料3、经皮给药系统基、经皮给药系统基质材料与药物传递质材料与药物传递 开环聚合开环聚合

2、 酸酐缩聚酸酐缩聚 阴离子聚合阴离子聚合 蒸发沉淀聚合蒸发沉淀聚合 ATRP(原子转移自由基聚合原子转移自由基聚合) RAFT(可逆加成断裂链转移聚合可逆加成断裂链转移聚合化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室电话：电话 email：功能性聚合物功能性聚合物结构设计和制备结构设计和制备高分子压敏胶结构与药物经皮渗透的构效关系高分子压敏胶结构与药物经皮渗透的构效关系一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响二、自促透作用的水凝胶压敏胶体系二、自促透作用的水凝

3、胶压敏胶体系三、改性淀粉压敏胶的研究三、改性淀粉压敏胶的研究主要内容主要内容国家自然科学基金（药剂学）：国家自然科学基金（药剂学）：“高分子多层次性结构对经皮给药功能性的调控作用高分子多层次性结构对经皮给药功能性的调控作用”，30672554，起止年月：，起止年月：2007.12009.12；28万元万元 化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室电话：电话 email：表皮表皮真皮真皮皮下组织皮下组织一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响一、压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响贴剂贴剂 药物药

4、物皮肤表面皮肤表面角质层角质层真皮真皮毛细血管毛细血管体循环体循环毛囊毛囊皮脂腺皮脂腺汗腺汗腺 压敏胶压敏胶影响？影响？调控？调控？压敏胶结构压敏胶结构化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室电话：电话 email：（一）压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响（一）压敏胶结构对药物释放及经皮渗透的影响压敏胶的结构设计和制备压敏胶的结构设计和制备 RAFT聚合方法聚合方法 软段软段 硬段硬段 亲水段亲水段模型药物的物理化学性质模型药物的物理化学性质 药物名称药物名称缩写缩写熔点熔点()log KMn

5、g/mol溶解度溶解度g/100mLc (J/cm3)1/2布洛芬布洛芬IBU743.94206.30.0120.91烟酸甲酯烟酸甲酯MN400.81137.10.118.245-氟尿嘧氟尿嘧啶啶5-FU283-0.86130.11.562.720510152025020040060080010001200140016001800 Time(h)Cumulative amount(ug/cm2) PBA-MA PBA-St PBA-MA-HEMA嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用 STMAMA-HEMA软段相同时，聚苯乙烯为硬段软段相同时，聚苯

6、乙烯为硬段有利于布洛芬释放，加入亲水有利于布洛芬释放，加入亲水段，布洛芬释放大大下降段，布洛芬释放大大下降uIBU水中溶解度很水中溶解度很低（低（0.01 g/100mL）uPST比比PMA有更多有更多的自由体积的自由体积u亲水性增强，对亲水性增强，对IBU在压敏胶中的溶在压敏胶中的溶解、扩散阻力增大解、扩散阻力增大0510152025020040060080010001200140016001800 Time(h)Cumulative amount(ug/cm2) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St硬段相同时，聚丙烯酸丁硬段相同时，聚丙烯酸丁酯为软段比聚异辛酯有利酯为

7、软段比聚异辛酯有利于布洛芬释放。于布洛芬释放。嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用嵌段共聚物压敏胶对布洛芬经膜释放的调控作用 BA=20.7EHA=18.2IBU=20.705101520250500100015002000250030003500Cumulative amount of release (g/cm2) Time(h) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St PBA-MA-HEMA软段相同时，聚苯乙烯与软段相同时，聚苯乙烯与聚丙烯酸甲酯对聚丙烯酸甲酯对5-FU释放释放没有影响，加入亲水段，没有影响，加入亲水段，极大促进极大促进 5-FU释放释放5-FU

8、水中溶解度较高水中溶解度较高（ 1.5 g/100mL）5-FU从不同压敏胶中的释放从不同压敏胶中的释放硬段相同时，聚丙烯酸异硬段相同时，聚丙烯酸异辛酯为软段比聚丙烯酸丁辛酯为软段比聚丙烯酸丁酯有利于酯有利于5-FU释放。释放。05101520250100020003000 Cumulative amount(ug/cm2)Time(h) PBA-MA PBA-St PEHA-MA PEHA-St PBA-MA-HEMA PEHA-St-HEMA嵌烟酸甲酯（嵌烟酸甲酯（MN）的经膜释放）的经膜释放u软段相同时，聚苯乙烯软段相同时，聚苯乙烯与聚丙烯酸甲酯对与聚丙烯酸甲酯对MN释放释放没有影响；没

9、有影响；u硬段相同时，聚丙烯酸硬段相同时，聚丙烯酸异辛酯为软段比聚丙烯酸异辛酯为软段比聚丙烯酸丁酯有利于丁酯有利于MN释放。释放。u亲水段的加入，对亲水段的加入，对MN的的释放与软段结构有关释放与软段结构有关。MN水中溶解度（水中溶解度（ 0.1 g/100mL）05101520250100200300400500600700Cumulative amount of release (g/cm2)Time(h) PEHA-St PEHA-St-HEMA PEHA-St+Azone PEHA-St-HEMA+Azone基质结构对促透剂作用的影响，基质结构对促透剂作用的影响，IBU释放释放促透剂可

10、以促进药物释促透剂可以促进药物释放，而且促进布洛芬释放，而且促进布洛芬释放的结构因素同样促进放的结构因素同样促进促透剂的作用。促透剂的作用。对对5-FU研究结果类似。研究结果类似。05101520250100200300400500600 IBU in PBA IBU in PBA-MA IBU in PBA-MA-HEMA IBU+5-FU in PBA IBU+5-FU in PBA-MA IBU+5-FU in PBA-MA-HEMAATime(h) Cumulative amount(ug/cm2)布洛芬的经皮渗透布洛芬的经皮渗透药物从压敏胶中释放速药物从压敏胶中释放速率越大，药物经皮

11、渗透速率越大，药物经皮渗透速率也越大。率也越大。5-FU的存在抑制的存在抑制IBU的经的经皮渗透皮渗透0510152025020040060080010001200140016001800 Time(h)Cumulative amount(ug/cm2) PBA-MA PBA-St PBA-MA-HEMA布洛芬释放布洛芬释放0510152025050100150200250300350400450500550Cumulative amount(ug/cm2)Time(h)B 5-FU in PBA 5-FU in PBA-MA 5-FU in PBA-MA-HEMA IBU+5-FU in P

12、BA IBU+5-FU in PBA-MA IBU+5-FU in PBA-MA-HEMA-氟尿嘧啶的经皮渗透氟尿嘧啶的经皮渗透药物从压敏胶中释放药物从压敏胶中释放速率越大，药物经皮渗速率越大，药物经皮渗透速率也越大。透速率也越大。IBU存在，促进存在，促进5-FU渗透渗透05101520250500100015002000250030003500Cumulative amount of release (g/cm2) Time(h) PBA-M A PBA-M A-HEM A5-FU释放释放0510152025-5005010015020025030035040045050055060065

13、0700750800850900累计释放 量 g/cm 2时 间 / h X-D(DS=0.1670) X-D (DS=0.0868) D0510152025-20002004006008001000120014001600累计释放 量 g/cm 2时 间 / h X-D(DS=0.1670) X-D(DS=0.0868) D亲水性辛酸酯淀粉压敏胶亲水性辛酸酯淀粉压敏胶IBU经皮渗透经皮渗透IBU释放释放IBU从亲水压敏胶中从亲水压敏胶中释放速率越大，经皮渗释放速率越大，经皮渗透速率也越大。透速率也越大。小结：小结：聚丙烯酸酯压敏胶中的软硬段结构、亲疏水性聚丙烯酸酯压敏胶中的软硬段结构、亲疏水

14、性等性质对药物从压敏胶中的释放有较大的影响，等性质对药物从压敏胶中的释放有较大的影响，这种影响也与药物性质有关。这种影响也与药物性质有关。药物从压敏胶中的释放速率越快，经皮渗透速率药物从压敏胶中的释放速率越快，经皮渗透速率越大。越大。压敏胶结构对促透剂的作用效果也有影响压敏胶结构对促透剂的作用效果也有影响。压敏胶结构压敏胶结构促透剂促透剂药物间的作用关系药物间的作用关系直接影响贴剂的药物经皮渗透效果，这种直接影响贴剂的药物经皮渗透效果，这种作用关系比较复杂，值得深入系统的研究。作用关系比较复杂，值得深入系统的研究。（二）压敏胶结构与促透剂的促透作用（二）压敏胶结构与促透剂的促透作用HCOHCH

15、3COOHCH3(CH2)nOHCHOHCH3COO(CH2)nCH3H2OCatalyst0246810121416180100200300400500 Alkyl chain length in the fatty alcohol moietyKp105 of drugs (cm/h) IBU SA DEX 5-FU乳酸酯对药物经皮乳酸酯对药物经皮渗透的促透效果和渗透的促透效果和乳酸酯脂肪醇半族乳酸酯脂肪醇半族碳原子数的关系碳原子数的关系 丙二醇溶液中丙二醇溶液中国民淀粉国民淀粉TURO-TAK压敏胶压敏胶 010203040500200400600800 ACumulative amou

16、nt(ug/cm2)Time(h) IBU IBU + LE-10 IBU + LE-12 IBU + Azone 010203040500500100015002000 A IBU IBU+LE-10 IBU+LE-12 IBU+Azone Cumulative amount(ug/cm2)Time(h)自制自制PVP-DLLAO压敏胶中压敏胶中 乳酸十二酯对乳酸十二酯对IBU促透促透效果较好效果较好 氮酮对氮酮对IBU促透效果较好促透效果较好 国民淀粉国民淀粉TURO-TAK压敏胶压敏胶 010203040500100200300400500600B Time(h)Cumulative a

17、mount(ug/cm2) 5-FU 5-FU + LE-10 5-FU + LE-12 5-FU + Azone 0102030405005001000150020002500 5-FU 5-FU+LE-10 5-FU+LE-12 5-FU+Azone Cumulative amount(ug/cm2)Time(h)B自制自制PVP-DLLAO压敏胶中压敏胶中 氮酮对氮酮对5-FU促透效促透效果较好果较好 乳酸十二酯对乳酸十二酯对5-FU促促透效果较好透效果较好 u乳酸酯对皮肤具有很强的水化作用乳酸酯对皮肤具有很强的水化作用，在疏水性，在疏水性TURO-TAK压敏胶中，乳酸酯的这种水化作用对

18、压敏胶中，乳酸酯的这种水化作用对5-氟氟尿嘧啶的经皮渗透的影响也许很大，但是在亲水性的尿嘧啶的经皮渗透的影响也许很大，但是在亲水性的PVP-DLLAO中，由于中，由于PVP-DLLAO基质中已经含有基质中已经含有大量的水和甘油，如此它自身可能足以导致皮肤表面大量的水和甘油，如此它自身可能足以导致皮肤表面的角质层水化。少量乳酸酯的加入对已经水化后的角的角质层水化。少量乳酸酯的加入对已经水化后的角质层的影响可能很小，这样的话对亲水性药物的经皮质层的影响可能很小，这样的话对亲水性药物的经皮渗透的影响应该也很小。渗透的影响应该也很小。u氮酮可以同时增加亲水和疏水性药物向皮肤中的扩氮酮可以同时增加亲水和

19、疏水性药物向皮肤中的扩散和分配散和分配，因此，在亲水性，因此，在亲水性PVP-DLLAO中，氮酮对中，氮酮对5-氟尿嘧啶经皮渗透的作用比乳酸酯的作用要更大。氟尿嘧啶经皮渗透的作用比乳酸酯的作用要更大。二、自促透作用的水凝胶压敏胶体系二、自促透作用的水凝胶压敏胶体系 PVP/PVA/甘油甘油/水、水、PVP/PDLLA/甘油甘油/水水102030405060020406080100Amount of state water in total water (wt%) Water content in PSAs (wt%) Wf Wi Wb=Web+Wrb Wrb18 20 22 24 26 28

20、30 3206121824 自促透作用压敏胶自促透作用压敏胶 sPSAPVP/DLLAO/Glycerol/H2O （PDGW）2040602 23A14intensity 2*32 EndoB1 0501001502004*Temperature (oC)4 XRD(A) and DSC(B) XRD(A) DSC(B) IBU10IBU/PDGWSA10SA/PDGW05101520250400800120016002000 Time (h)Cumulative amount ( g/cm2) PDGW-6 ACA+Azone ACA NRAIBU 经皮渗透经皮渗透012345610203

21、0405060708090A permeation rate ( g/cm2/h)Azone (% w/w) PDGW-6 ACA NRA12345646810121416B 180o Peel Strength (N/25 mm) PDGW-6 ACA NRAAzone (% w/w) 专利专利（1）亲水性多组分混合物压敏胶及其应用）亲水性多组分混合物压敏胶及其应用”，专利号：，专利号：ZL200410059667.5，2005（2）聚乙二醇）聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备”， 专利号：专利号：ZL02124114.7, 2006（3）亲水性聚氨酯

22、压敏胶及其制备方法）亲水性聚氨酯压敏胶及其制备方法”，专利号：，专利号：ZL03119102.9，2006（4）聚）聚N-乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇共混压敏胶及其应用乙烯基吡咯烷酮与聚乙烯醇共混压敏胶及其应用”，专，专利号：利号：200410059668.X，2006（5）有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂和制备方法及应用，申请号：）有机硅交联的聚乙烯醇涂膜剂和制备方法及应用，申请号：200710060352.6（6）亲水性热熔型聚氨酯压敏胶和制备方法及应用，申请号：）亲水性热熔型聚氨酯压敏胶和制备方法及应用，申请号： 200710059997.8 论文论文1. Journal of Biomateri

23、als Science, 21, pp 1-15, 2010. 2. Pharmaceutical Research, 26(6), pp 1398-1406, 2009/6 3. International Journal of Nanomedicine, 4: pp 227-232, 20094. Langmuir, 24(7), pp 3122-3126, 2008/4/1 5. J of Nanosci and Nanotech, 9(3), pp 2030-2037, 2009 6. J of Biomaterials Sci-Polym Edi, 20(7-8), pp 923-9

24、34, 20097. Chem J Chinese Univ, 30(8), pp 1668-1673, 2009/8/10 8. European Polymer Journal, 44(4), pp 1071-1080, 2008/4 9. Reactive & Functional Polym, 68(10), pp 1415-1421, 2008/1010. 科学通报科学通报(英文版英文版), 54(17), pp 2918-2924, 2009/911. 中医外治杂志中医外治杂志, 05期期, 2007(中国期刊网数据库中国期刊网数据库). 12. 中国胶粘剂中国胶粘剂, 02期期,

25、 2007(中国期刊网数据库中国期刊网数据库).小结：小结：1 1、促透剂的促透作用与所用的压敏胶基质有较、促透剂的促透作用与所用的压敏胶基质有较大关系。大关系。2 2、通过合理的利用高分子材料的结构与性能的、通过合理的利用高分子材料的结构与性能的多样性特点，能够促进或改善经皮给药的效果。多样性特点，能够促进或改善经皮给药的效果。3 3、经皮给药制剂是一复杂的体系，高分子材料、经皮给药制剂是一复杂的体系，高分子材料的功能性还有待于进一步的发挥，作用机理非的功能性还有待于进一步的发挥，作用机理非常值得深入的研究。常值得深入的研究。1 “组合聚合物药物纳米粒及其制备方法组合聚合物药物纳米粒及其制备

26、方法”，ZL021535973。2 “聚乙二醇聚乙二醇-b-聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备聚乳酸两亲性二嵌段共聚物的制备”，ZL02124114.73 “可再分散含酸碱基团的可再分散含酸碱基团的pH敏感型聚合物水凝胶亚微米粒及制备方法敏感型聚合物水凝胶亚微米粒及制备方法”，申请号：，申请号：200610130501.74 可再分散可再分散pH敏感型阳离子聚合物水凝胶亚微米粒及制备方法敏感型阳离子聚合物水凝胶亚微米粒及制备方法”，申请号，申请号：200610130502.15 温敏性可生物降解聚酸酐共聚物及其水凝胶体系和应用，申请号：温敏性可生物降解聚酸酐共聚物及其水凝胶体系和应用，申请号：20

27、0610129256.86. 含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用，申请含环醚侧基的可生物降解两亲性嵌段共聚物及其制备方法和应用，申请号号 201010200249.9，申请日：，申请日：2010.6.137. 两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其温敏原位凝胶体系，申请号两亲性可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其温敏原位凝胶体系，申请号200910143234.0, 申请日：申请日：2009.5.218. 聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其制备方法和应用，聚乙二醇嵌段可生物降解聚酯梳型接枝共聚物及其制备方法和应用，200910070601.9, 2009.9.25本

28、课题组在纳米药物传递、基因传递以及可注射原位本课题组在纳米药物传递、基因传递以及可注射原位凝胶方面也进行了大量的研究工作，相关专利：凝胶方面也进行了大量的研究工作，相关专利：化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室化工学院高分子科学与工程系药用高分子材料及给药系统研究室电话：电话 email：1Thermoreversible gelation of poly(ethylene glycol)/poly(ester anhydride) triblock copolymer nanoparticles for injectable drug deli

29、very systems. Soft Matter, 2010, 6, 19151922Preparation and properties of thermoreversible hydrogels based on methoxy poly(ethylene glycol)grafted chitosan nanoparticles for drug delivery systems,Carbohydrate Polymers，acceptedMethoxy poly(ethylene glycol)-b-poly(octadecanoic anhydride)-b-methoxy pol

30、y(ethylene glycol) amphiphilic triblock copolymer nanoparticles as delivery vehicles for paclitaxel. Polym for Adv Tech,2010, DOI: 10.1002/pat.1563Poly(ester anhydride)/mPEG Amphiphilic Block Co-polymer Nanoparticles as Delivery Devices for Paclitaxel. J Biomat Sci-Pplym Edition, 2010, I:10.1163/092050610X490158 Preparation and In Vitro Release of D,L-tetrahydropalmatine-Loaded Graft Copolymer Nanoparticles，Journal of Applied Polymer Science,Vol. 110, 35253531 (2008)A New Injectable Thermogelling M