恶性胸膜间皮瘤的治疗进展

1、恶性胸膜间皮恶性胸膜间皮瘤的治疗进展瘤的治疗进展 Introduction Functions of mesothelial cellsPathology-WHO 上皮型 50% 肉瘤型 20% 混合型 30%与肺腺癌的鉴别诊断 免疫组化/电镜 MPM腺癌keratinEMA细胞膜 细胞浆 S-100CEALeu-M1分泌成分微绒毛（电镜）长短Respiratory Medicine (1996) 90, 191-199Introduction M:F 1.87.5:1, mostly 4060yrs Rare but ascending morbidity World 0.973.54/10

2、5 (Australia) China 0.10.6 /105, 云南大姚8.5/105 Pleural:peritoneum 10:1 Primary:metastatic 1:100 Pericardium:pleural 1:100 Might get its peak at around 2025 Mostly fatal:natural history1 year我国19802004年间发表的 2219例MPM常见症状胸痛 79.6咳嗽61.4呼吸困难43.5胸腔积液41.4消瘦乏力24.8胸壁肿块18.2发热10.0关节肿痛 2.9贫血 1.5无痛性淋巴结肿大 1.1痰血 0.9期

3、别期别病变范围病变范围期病变局限在由壁层胸膜腔内，可侵及同侧胸膜、肺、横膈以及胸膜返折以内的壁层心包;II期病变侵犯胸壁、纵隔组织, 包括食管、心脏、气管、大血管, 伴有或不伴有胸膜腔内淋巴结侵犯; III期 病变通过膈肌侵犯腹腔或腹膜后间隙，或者侵犯对侧胸膜，或伴有胸膜腔外淋巴结侵犯; IV期 远处血行转移 表一 Butchart 分期Butchart EG et al. Thorax 1976;31:15-24.T1a肿瘤局限于同侧壁层胸膜 ，包括纵膈胸膜以及膈肌胸膜，脏层胸膜未受累 T1b肿瘤局限于同侧壁层胸膜 ，包括纵膈胸膜以及膈肌胸膜，脏层胸膜有散在病灶 T2同侧胸膜的所有这些部位均

4、可见到肿瘤侵犯：脏层，壁层，纵膈，横膈；并至少有以下一项：膈肌受侵；脏层胸膜肿瘤彼此融合（含叶间裂）或脏层胸膜肿瘤直接侵犯到肺；T3局部进展但潜在可切除的肿瘤同侧胸膜的所有这些部位均可见到肿瘤侵犯：脏层，壁层，纵膈，横膈；并至少有以下一项：胸内筋膜受侵；纵膈脂肪受侵；伴有孤立、可完全切除的胸壁软组织病灶；非透壁性心包受侵； T4局部进展，不可切除的肿瘤同侧胸膜的所有这些部位均可见到肿瘤侵犯：脏层，壁层，纵膈，横膈；并至少有以下一项：胸壁的弥漫多发病变，伴或不伴有直接的肋骨破坏；肿瘤穿透膈肌侵犯到腹膜；肿瘤直接侵犯对侧胸膜；肿瘤直接侵犯到一个或多个纵膈器官；肿瘤直接侵犯椎体；肿瘤直接侵犯到脏层心

5、包，伴或不伴有心包积液，或肿瘤侵犯心肌； 表二 国际间皮瘤学会（IMIG)TNM 分期Chest 1995, 108(4):1122N1同侧肺门淋巴结受侵 N2隆凸下或同侧纵膈淋巴结受侵，包括同侧内乳淋巴结；N3对侧纵膈，对侧内乳，同侧或对侧锁骨上淋巴结受侵； M0无远处转移M1伴有远处转移表二 国际间皮瘤学会（IMIG)TNM 分期Chest 1995, 108(4):1122Ia期期 T1aN0M0 Ib期期 T1bN0M0 II期期 T2N0M0III期期 T3 N0-2 M0, T1-3 N1-2M0 IV期期 T4N0-3M0-1；T1-4N3M0-1；M1 表二 国际间皮瘤学会（I

6、MIG)TNM 分期Chest 1995, 108(4):1122影响预后的因素Rusch VW,et al.J. of Thorac. & Cardiovasc. Surg. 122( 4) 788-795影响预后的因素Rusch VW,et al.J. of Thorac. & Cardiovasc. Surg. 122( 4) 788-795Sandra Tomeka,Lung Cancer (2004) 45S, S103S119影响预后的因素影响预后的因素 分期 KPS 组织学类型 男性 体重下降 血红蛋白降低 白细胞计数高于8.5 G/ L 伴有血管生成 肿瘤坏死

7、EGFR COX-2 基质金属蛋白酶MMPsTreatment外科手术治疗 手术治疗是否优于其他治疗手段？ 手术治疗并发症发生率？ 大范围手术的必要性？手术治疗 胸膜外肺切除术（胸膜全肺切除术） （extrapleural pneumonectomy,EPP) 胸膜剥脱术(pleurectomy/decortication,P/D) 胸膜固定术胸膜全肺切除术（EPP） Introduced in 1940s Used in MPM for more than 30 years Operative mortalities 8% 31%.Morbidity distribution (%; n 3

8、28). AFIB, Atrial fibrillation;MI, myocardial infarction; GI, gastrointestinal. The overall morbidity was 60.4%.Complications of 328 patients undergoing EPPSugarbaker et al. J. of Thorac. & Cardiovasc. Surg. 128( 1);138-146EPP not better than P/DRUSCH & VENKATRAMAN，Ann Thorac Surg 1999;68:17

9、99804手术治疗 没有证据表明，手术治疗优于任何其他治疗手段！综合治疗优于单纯手术RUSCH & VENKATRAMAN，Ann Thorac Surg 1999;68:1799804 EPP尽管围手术期死亡率下降，但并发症仍然高达60%以上 现有证据（III类）表明，EPP的疗效并不优于P/D 没有证据表明手术作为单一治疗优于其他治疗手段手术治疗化学治疗Sandra Tomeka,Lung Cancer (2004) 45S, S103S119Sandra Tomeka,Lung Cancer (2004) 45S, S103S119Sandra Tomeka,Lung Cance

10、r (2004) 45S, S103S119Meta analysis of chemo 1965-2001年6月间发表的II期临床研究 83项研究，共2320例病人 (80 phase II, 3 randomized phase II) T. Berghmans et al. / Lung Cancer 38 (2002) 111-121Meta analysis for chemoGroup 1, trials testing cisplatin but not doxorubicin; Group 2, trials testing doxorubicin but not cispla

11、tin; Group 3, trials testing cisplatin and doxorubicin; Group 4, trials without cisplatin and doxorubicin. R/E, number of patients responding to the allowed treatment between the number of evaluable patients according to ELCWP criteria. P 0.001.T. Berghmans et al. / Lung Cancer 38 (2002) 111-121Meta

12、 for Chemo-conclusion 顺铂+阿霉素是反应率最高的联合化疗方案 (28.5%; P0.001) 顺铂是最有效的单药.T. Berghmans et al. / Lung Cancer 38 (2002) 111-121Phase III trial of chemo -Eligibility histologically proven Chemotherapy-naive patients not eligible for curative surgery uni- or bidimensionally measurable disease age 18 years wit

13、h life expectancy 12 weeks KPS no less than 70. no second primary malignancy no brain metastases excluded if unable to interrupt nonsteroidal anti-inflammatory drugs.Vogelzang NJ, et al.JCO 2003, 21( 14 ): 2636-2644Vogelzang NJ, et al.JCO 2003, 21( 14 ): 2636-2644Vogelzang NJ, et al.JCO 2003, 21( 14

14、 ): 2636-2644Phase III trial of chemo 456 pts : 226 received pemetrexed+ cisplatin, 222 received cisplatin alone, 8 never received therapy. pemetrexed 500 mg/m2 and cisplatin 75 mg/m2 on day 1 in combined group cisplatin 75 mg/m2 on day 1 in PDD only group regimens were given intravenously every 21

15、days.Vogelzang NJ, et al.JCO 2003, 21( 14 ): 2636-2644PDD+Alimta（226) PDD（222)P valueMST12.1 m9.3 m =.022TTP 5.7 m3.9 m =.001RR* 41.3%16.7% .0001*:all PRHazard ratio: 0.77Phase III trial of chemoVogelzang NJ, et al.JCO 2003, 21( 14 ): 2636-2644Vogelzang NJ, et al.JCO 2003, 21( 14 ): 2636-2644Vogelza

16、ng NJ, et al.JCO 2003, 21( 14 ): 2636-2644化学治疗 MPM对化疗敏感性不佳，大多数化疗方案有效率仅1020% 1个meta： 铂类是最有效的单药 铂类为主的联合方案更优 III期临床：PDD+Alimta优于PDD 证据级别：I 治疗建议级别：A放射治疗 体外试验表明MPM对放疗敏感 RCT表明预防照射可以明显减少针道/引流口种植发生 传统放疗难以提高剂量 IMRT的出现使得提高剂量的同时不增加乃至降低并发症成为可能 含有放疗的综合治疗可改善生存放射治疗预防针道种植胸腔镜检后种植发胸腔镜检后种植发生率高达生率高达45%Boutin C,et al.Ca

17、ncer 1993;72:389-93.放疗预防种植RCT(France) 40pts,(33 male,7 female),20 for radio,20 for surveillance Life expectancy no less than 3 m Received thoracoscopy 1 m after biopsy Puncture sites still visible 28 received chemo,none succeeded Radiotherapy :21Gy/3f/3d,12.5-15Mev-, 1cm paraffin bolusBoutin c,et al

18、. Chest 1995,108(3),754-758Chest 1995,108(3),754-758放疗预防种植RCT(France)Boutin c,et al. Chest 1995,108(3),754-758 Result subcutaneous nodules: 0/20 of R group vs 8/20 of control group p0.001 20cases,38 sites irradiated 140 kV or 250 kV X-rays, 21Gy /3f/3d No recurrence in radiation field 4 patients act

19、 as self-control. Nodules were found in untreated sites.放疗预防种植retrospective(UK)Clinical Oncology (1995) 7:317-318姑息止痛 Graaf-strukowska L等14对189例病人的共227程姑息放疗进行了回顾性分析，局部有效率40-50%，中位缓解期仅69天(32-363天) 。 Bisset D等15对胸痛患者进行了30Gy的半胸照射, 近期有效率68%，但在五个月以后几乎无一例外出现疼痛复发。 传统放疗合并症发生率较高TOBLER M，et al.IJROBP 1999, 43（ 3）, 511516, 难以提高剂量精确放疗技术可安全提高剂量IMRT在提高剂量同时可较好保护