化学制药中的绿色化学

1、化学制药中的绿色化学 无溶剂有机合成无溶剂有机合成 无溶剂有机合成无溶剂有机合成 溶剂的革命 无溶剂有机合成的背景 无溶剂有机合成的机理 无溶剂固态有机反应举例无溶剂固态有机反应举例 无溶剂合成的特点 无溶剂合成方法 无溶剂有机合成的应用前景溶剂的革命 传统有机溶剂由于挥发性大、毒性大、难以回收而成为有机合成工业的主要污染源 环境友好的有机合成应该尽量不用或少用有机溶剂 “绿色化学绿色化学”一个极其重要目标是摒弃有一个极其重要目标是摒弃有机合成中的挥发性有机溶剂。机合成中的挥发性有机溶剂。 无溶剂有机反应使合成更加简单，并防止无溶剂有机反应使合成更加简单，并防止了废弃物、危害及毒性了废弃物、危

2、害及毒性。 革命举措：1、超临界CO2作溶剂 2、以水作溶剂 3、固相合成固相合成 水相反应避免了有机溶剂对环境的污染，但在工业生产中，废水若处理不当仍会产生环境问题。 固相反应则是在无溶剂的条件下反应，能在源头上阻止污染物。目前研究成功的固相反应，显示了节省能源、无爆燃性等优点，且产率高、工艺过程简单，某些反应还具有立体选择性。无溶剂有机合成的背景 无溶剂有机反应最初被称为无溶剂有机反应最初被称为固态有机反固态有机反应应，因为它研究的对象通常是，因为它研究的对象通常是低熔点有机低熔点有机物之间的反应物之间的反应。 反应时，除反应物外不加反应时，除反应物外不加溶剂，固体物直接接触发生反应。溶剂

3、，固体物直接接触发生反应。 实验结实验结果表明，很多固态下发生的有机反应，较果表明，很多固态下发生的有机反应，较溶剂中更为有效和更能达到好的选择性。溶剂中更为有效和更能达到好的选择性。因此，因此，90 年代初人们明确提出年代初人们明确提出“无溶剂有无溶剂有机合成机合成”，它既包括经典的，它既包括经典的固固固反应固反应，又包括又包括气气固反应固反应和和液液固反应固反应。无溶剂有机合成的机理 无溶剂反应机理与溶液中的反应一样，反无溶剂反应机理与溶液中的反应一样，反应的发生起源于两个反应物分子的扩散接应的发生起源于两个反应物分子的扩散接触，接着发生反应，生成产物分子。此时触，接着发生反应，生成产物分

4、子。此时生成的产物分子作为一种生成的产物分子作为一种杂质和缺陷杂质和缺陷分散分散在母体反应物中在母体反应物中，当产物分子聚集到一定，当产物分子聚集到一定大小，出现产物的大小，出现产物的晶核晶核，从而完成成核过，从而完成成核过程，随着晶核的长大，出现产物的程，随着晶核的长大，出现产物的独立晶独立晶相相。无溶剂固态有机反应举例无溶剂固态有机反应举例 1、氧化还原反应 2、偶联反应 芳香醛与3-甲基异噁唑-5-酮的缩合反应 3、 缩合反应 室温无溶剂条件下醋酸锌催化的Knoevenagel 缩合反应 4、环化反应 无溶剂无溶剂NH2S03H催化下超声促进环酮与芳香醛的催化下超声促进环酮与芳香醛的Al

5、dol缩合缩合 5、重排反应 6、Friedel - Crafts 反应 7、加成反应 8、催化条件下醇与酸酐的反应1、氧化还原反应 酮的Baeyer-Villiger氧化反应 在固相比在氯仿溶液中反应速度更快、产率更高,既节省了溶剂，又避免了氯仿对环境的污染 其他固相氧化还原反应包括杂环脱氢、烯烃环氧化臭氧化、醇氧化、硫醚氧化、酚氧化等；固相还原包括醌、酯、醛和环氧丙烷还原成醇，烯炔还原成烷，硝基、叠氮化合物还原成胺等都相当成功。2、偶联反应-萘酚在FeCl3的作用下，偶联成2，2-二羟基-1，1-联萘 反应在液相进行，收率低又伴随副产物醌的生成；但采用固相反应，以FeCl36H2O为氧化剂

6、，在50反应2小时，再经稀HCl洗涤，便可得到产物，产率为95%。3、 缩合反应 室温下研磨苯乙酮、对甲基苯甲醛和NaOH糊状物，5分钟变成黄色固体，纯化后得4-甲基查尔酮。 芳香醛与芳香胺研磨混合，在室温或低温下反应，可得到相应的喜夫碱。 喜夫碱与已存在的过渡金属醋酸盐作用，几乎定量地生成喜夫碱配合物，实现配合物的自组装合成。芳香醛与3-甲基异噁唑-5-酮的缩合反应 在苯胺存在下由乙酰乙酸乙酯和盐酸羟胺反应合成3-甲基异噁唑-5-酮, 然后在无溶剂无催化剂条件下,再与芳香醛经固相缩合反应制得3-甲基-4-芳亚烃基异噁唑-5-酮。 芳香醛与3-甲基异噁唑-5-酮的固态室温研磨反应、固态加热反应

7、均制得了缩合产物, 表明芳香醛与3-甲基异噁唑-5-酮的固态缩合反应无论是在室温研磨,还是在固态加热条件下都表现出较高的反应活性. 但固态加热得到的缩合产物的收率均高于室温研磨得到的缩合产物收率, 并且固态加热的缩合反应大大缩短了反应时间, 表明该缩合反应是一吸热反应, 加热有利于反应的进行.室温无溶剂条件下醋酸锌催化的Knoevenagel 缩合反应 在室温、无溶剂条件下, 用Zn(OAc)22H2O作催化剂能够顺利地催化一系列芳香醛与活泼亚甲基化合物发生Knoevenagel缩合反应(Eq. 1), 反应条件温和, 产品产率高, 不使用有毒有害的有机溶剂. 无机锌盐廉价、易得、对环境友好,

8、 是一个较好的绿色化学反应.无溶剂NH2S03H催化下超声促进环酮与芳香醛的Aldol缩合 NH2SO3H作催化剂，在无溶剂条件下用超声技术合成了一系列，-双亚苄基环酮衍生物，反应在1545 min内完成，产率7692后处理简便，且对环境友好 用NH2SO3H作催化剂，避免了在碱性条件催化下芳香醛上的羟基易解离成强供电性的氧负离子的影响，使得缩合反应难以进行。4、环化反应 在固相条件下进行（ 3+2）环加成，制得具有重要药效基团的-内酰胺5、重排反应 在固体状态下进行Pinacol 重排反应,条件温和,选择性高,迁移基团与所用的酸有关. 避免了通常在浓硫酸中加热反应的强烈条件. 其他：硫杂-

9、Fries 重排、钌配合物的重排、Beckmann重排、Meyer - Schuster 重排、Baeyer - Villiger 重排反应 6、Friedel - Crafts 反应 PIZP(磷酸锆钾铁) 做催化剂,在无溶剂的条件下发生酰基化反应,生成二芳基酮的衍生物,产率为87 - 96 %7、加成反应 取代苯基异氰酸酯可与取代苯胺在室温下反应1530min ,产率在81 %以上8、催化条件下醇与酸酐的反应 无溶剂条件下, 无水CoCl2 或干燥的强酸性阳离子交换树脂P 2SO 3H 催化醇和酸酐的反应, 得到高产率的酯。 实验证明无溶剂条件下反应简单, 操作容易, 反应时间短, 产率高

10、。无溶剂合成的特点优点 (1) 有利于从根本上解决由于溶剂而造成的环境污染、安全隐患、对人类的健康危害以及资源浪费等问题。 (2) 较高的选择性。 在固态反应中, 反应物的分子受晶格的控制，其运动状态受到一定的限制, 分子的扩散、反应体系的微环境及反应物分子之间相互作用方式等都与溶液中的反应不同, 因此许多固态有机反应在反应选择性及反应收率等方面, 均较溶液中的反应显著改善。 (3) 较高的反应和分离效率。 (4) 许多无溶剂有机合成可在常温下进行或在较低温度下进行，因而有利于节能和降低生产成本。无溶剂合成的特点存在问题 (1) 并非所有反应都能在无溶剂条件下进行 (2) 无溶剂反应体系的流动

11、性较差，甚至无流动性，这将导致放热反应的反应热难以排出。 (3) 尽管一些无溶剂合成在实验室实施起来相当简单，但实现工业化就相当麻烦。 (4) 尽管一些无溶剂合成在反应过程中没有使用溶剂，但在前处理或后面的分离过程中仍要使用溶剂。 (5) 为了提高无溶剂合成的效率，有时需使用辅助原料或使某一反应原料过量，因而也导致了环境污染和资源浪费。无溶剂有机合成方法 1、研磨法对于涉及多个反应物的反应体系，可通过研磨或高速振动粉碎等强力机械方法使物料充分混合，然后通过常温静置或加热使反应发生。 2、相转移催化法对于固- 液和液- 液等多相无溶剂体系，可通过相转移催化促进反应。 3、微波辐射法 4、主- 客体包结法以反应物为客体，以一定比例的另一种适当化合物为主体形成包结化合物，然后再设法使反应物发生反应，可提高反应的选择性。 5、其他 采用超声波辐射可有效地促进无溶剂有机合成无溶剂有机合成的应用前景 有机化合物无溶剂反应是一项非常有意义的技术,它减少或消除了