女性冠心病抗血小板治疗思考

1、女性冠心病抗血小板治疗思考女性冠心病抗血小板治疗思考目目 录录抗血小板药物防治心血管疾病的机理循证证据及指南安全性cumulative probability of death or mi in patients with confirmed coronary disease and stable angina according to genderdaly, c et al. circulatio 2006; 113:490-498女性冠心病特点女性冠心病特点n女性冠心病患者临床症状多不典型n辅助检查不敏感，缺乏特异性的客观检查方法，导致诊断延迟 n解剖学上女性的血管更加细小n早期的研究资料

2、显示，手术死亡率女性高于男性。n传统危险因素中，糖尿病患者患冠心病的风险较男性大45倍；吸烟糖尿病对女性的影响比男性更大。n高密度脂蛋白与冠心病的关系在女性更显著。高甘油三酯、低高密度脂蛋白对女性影响较大。女性女性cvd用药特点用药特点 n药物的代谢动力学方面存在性别差异。n女性患者血小板对刺激的反应性较强，而且活化状态的血小板表面的糖蛋白iib/iiia受体的数量比男性增加50-80%。 目目 录录女性心血管疾病发病和危害抗血小板药物防治心血管疾病的机理循证证据及指南安全性血小板黏附、聚集激活血细胞凝血瀑布激活血栓纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白交联纤维蛋白降解纤溶酶纤溶抗凝抗血小板动脉粥样硬化斑

3、块破裂血血 小小 板板 激激 活活 通通 道道血小板herbert. exp opin invest drugs 1994;3:449-455不同种类抗血小板聚集药的作用机理不同种类抗血小板聚集药的作用机理抑制作用抑制作用 促进作用促进作用pgi2 pge1促进促进腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶atpatpcampcamp5amp5amppdepde西洛他唑西洛他唑caca2+2+cacacaca2+2+caca贮藏颗粒贮藏颗粒释放释放adp，5羟色胺等羟色胺等膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸pggpgg2 2(h(h2 2) )txa2txa2二次聚集二次聚集诱导血小板聚集诱导血小板聚集引起血管收

4、缩引起血管收缩血栓素血栓素合成酶合成酶氯吡格雷氯吡格雷阿司匹林阿司匹林环氧化酶环氧化酶纤维蛋白原纤维蛋白原gpiib/iiiagpiib/iiia受体拮抗剂受体拮抗剂adp受体iib/iiia受体目目 录录女性心血管疾病发病和危害抗血小板药物防治心血管疾病的机理安全性上医医未病之病上医医未病之病重在预防重在预防一级预防是减少心脑血管疾病负担的关键措施美国哈佛大学的一项研究显示，： 85%75%majid ezzati. lancet; 2003.一级预防试验一级预防试验英国男性医生试验英国男性医生试验bmd 高血压最佳治疗研究高血压最佳治疗研究hot 美国内科医师健康研究美国内科医师健康研究p

5、hs 一级预防方案一级预防方案ppp 血栓预防试验血栓预防试验tpt 女性健康研究女性健康研究whs 糖尿病视网膜病变早期治疗糖尿病视网膜病变早期治疗研究研究etdrs总死亡率下降总死亡率下降10% 心血管事件下降心血管事件下降15%，心梗下降，心梗下降36% 首次心梗下降首次心梗下降44%，致死性心梗下降，致死性心梗下降66%，dm者者首次心梗下降首次心梗下降61% 心血管死亡下降心血管死亡下降44%，心血管事件降低，心血管事件降低23% ihd发病率降低发病率降低20% 首次脑梗死下降首次脑梗死下降24%，老年女性，老年女性mi/is均显著降低均显著降低 心梗发生率降低心梗发生率降低28%

6、 630-3-6-9-12-151(0-2)3(1-4)3(2-4)1%导致/避免的事件数冠心病事件出血性卒中消化道出血bmd：英国男性医生试验；hot：高血压最佳治疗国际研究；phs：美国男性医师健康研究；ppp：一级预防方案; tpt：血栓预防试验阿司匹林 75-500mg/d 基线基线5年冠心病风险年冠心病风险1(0-2)3(1-4)8(4-12)3%1(0-2)3(1-4)14(6-20)5%x阿司匹林组：阿司匹林组：n=19934; 100mg/次次, 1次次/隔日隔日随机化分组0 随访期 10年n engl j med 2005, 352:1295安慰剂组：安慰剂组：n=19942

7、; 1次次/隔日隔日美国国立卫生研究所（美国国立卫生研究所（nih）发起）发起39876名美国健康名美国健康女性医务工作者阿司匹林女性医务工作者阿司匹林100mg/隔日随访时间隔日随访时间10年年研究设研究设计计缺血性卒中危险缺血性卒中危险 24%(p=0.009) 随访时间随访时间 (年年)缺血性卒中的累计发生率缺血性卒中的累计发生率阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂0024680.010.02002468100.030.020.01阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂随访时间随访时间 (年年)主要心血管事件的累计发生率主要心血管事件的累计发生率心肌梗死或心血管死亡危险心肌梗死或心血管死亡危险 9% (p

8、=0.13)n engl j med 2005, 352:1295阿司匹林使老年女性双重获益阿司匹林使老年女性双重获益*年龄65岁的健康女性n engl j med 2005, 352:1295 26% (p=0.008) 患者患者 卒中卒中 脑梗死脑梗死 rr(95%ci) p rr(95%ci) p高血压高血压是是 0.76(0.59-0.98) 0.04 0.73(0.56-0.96) 0.02否 0.88(0.68-1.13) 0.31 0.78(0.58-1.05) 0.10血压血压(mmhg)120/140/90 0.73(0.54-0.98) 0.04 0.7(0.51-0.96

9、) 0.03n engl j med 2005, 352:1295-1304n=39876,asa100mg qod vs. placebo,10yrs女性健康研究女性健康研究whsu u 阿司匹林可使健康女性阿司匹林可使健康女性 首次缺血性卒中危险降低首次缺血性卒中危险降低24%u 阿司匹林可使健康老年女性双重受益阿司匹林可使健康老年女性双重受益 首次心肌梗死发生危险降低首次心肌梗死发生危险降低34 首次缺血性卒中危险降低首次缺血性卒中危险降低30%u 小剂量阿司匹林的出血性卒中小剂量阿司匹林的出血性卒中 及胃肠道不良事件发生率与安慰剂无差异及胃肠道不良事件发生率与安慰剂无差异arch in

10、tern med. 2007;167:562-572 逾1212万万名健康注册女护士参与 服用小剂量阿司匹林 2424年年 随访时间已达3131年年 研究仍在继续 2007年发表阿司匹林中期研究结果arch intern med. 2007;167:562-572长期使用，持续获益长期使用，持续获益利于阿司匹林利于阿司匹林 利于安慰剂利于安慰剂 rr（95ci） 危险降低危险降低全因死亡全因死亡 0.75 (0.71-0.81) 25心血管死亡心血管死亡 0.62 (0.55-0.71) 38冠心病死亡冠心病死亡 0.62 (0.51-0.75) 38卒中死亡卒中死亡 0.62 (0.48-0

11、.80) 38前瞻性观察前瞻性观察24年年显示显示: 阿司匹林长期使用，持续获益阿司匹林长期使用，持续获益0 0.5 1long-term aspirin use and mortality in women，arch intern med/vol 167, mar 26, 2007，56279439例例3055岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访24年年 10的人群推荐使用小剂量阿司匹林的人群推荐使用小剂量阿司匹林 6的人群推荐使用小剂量阿司匹林的人群推荐使用小剂量阿司匹林（usptf2002）具有心脑血管事件中、高危风险患者（具有心脑血管事件中、高危风险

12、患者（10年心脑血管事件年心脑血管事件风险风险6%10%），推荐长期使用阿司匹林），推荐长期使用阿司匹林75-160mg/d预防预防心脑血管事件（包括，但不仅限于卒中）（心脑血管事件（包括，但不仅限于卒中）（i a）美国卒中协会美国卒中协会2006指南指南根据根据whs试验结果，试验结果，asa2006年年5月指南增加月指南增加阿司匹林在脑梗死一级预防中的推荐阿司匹林在脑梗死一级预防中的推荐对于获益大于风险的女性使用阿司匹林对于获益大于风险的女性使用阿司匹林一级预防一级预防脑梗死首次发作脑梗死首次发作女性心血管疾病预防指南（女性心血管疾病预防指南（2007更新版）更新版） 若无禁忌证，应接受阿

13、司匹林(75-325mg/日)治疗（ia）。 若不能耐受阿司匹林，可用氯吡格雷替代（ib）。女性心血管疾病预防指南（女性心血管疾病预防指南（2007更新版）更新版）n年龄65岁的女性，如血压控制满意可给与阿司匹林81mg/日、或100mg隔日一次（iiab）。n年龄2/3抗血小板药物为阿司匹林 bmj2002;324:7186 36 3836 9 22每每1000例患者受益例患者受益平均治疗时间（月）平均治疗时间（月）27 129 0.7 22p值0.001 0.001 0.001 0.009 0.001校正后的血管事件发生率阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂antithrombotic trial

14、ists collaboration. bmj 2002;324:71-86二级预防：阿司匹林疗效毋庸置疑二级预防：阿司匹林疗效毋庸置疑antithrombotic trialists collaboration. bmj. 2002;324:71-86.atc荟萃分析287项随机临床对照研究,超过200000研究人群*无论是否具有糖尿病阿司匹林长期使用最佳剂量阿司匹林长期使用最佳剂量100mg100mg 500-1500 160-325 75-150 75 0 -5-10-15-20-25-30-3532%血管事件风险降低比例%antithrombotic trialists collabo

15、ration. bmj 2002;324:71-86p0.0001全世界各国指南均推荐阿司匹林全世界各国指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件用于预防心脑血管事件欧洲心脏病协会欧洲心脏病协会美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国医师学会美国医师学会欧洲动脉粥样硬化协会欧洲动脉粥样硬化协会美国心脏病学会美国心脏病学会中华医学会中华医学会美国心脏协会美国心脏协会欧洲高血压协会欧洲高血压协会动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症，动脉粥样硬化疾病患者如无禁忌症，无限期使用阿司匹林无限期使用阿司匹林75-162mg/d（i级推荐，级推荐，a级证据）级证据） 1. caprie steering committee.

16、 lancet 1996; 348: 132913392. the cure trial investigators. n engl j med 2001; 345: 4945023. bertrand me et al. circulation 2000; 102: 6246294. steinhubl sr et al. jama 2002; 288: 24112420 u稳定性冠心病患者如无禁忌证应长期稳定性冠心病患者如无禁忌证应长期 使用使用 阿司匹林阿司匹林(ia)；u如不能服用阿司匹林如不能服用阿司匹林(如过敏如过敏)，氯吡格，氯吡格 雷是可选择的治疗方法雷是可选择的治疗方法(ib

17、)。氯吡格雷循证医学证据有力推进指南的发展氯吡格雷循证医学证据有力推进指南的发展未行未行pcipci的急性冠脉综合征的急性冠脉综合征1. braunwald e et al. j am coll cardiol 2002;40:13661374.2. bertrand me et al. eur heart j 2002;23;1809-1840.3. antman et al. 2004. acc/aha practice guidelines. acc - , aha - 4. antman et al. jacc vol.

18、44, no. 3, 2004. management of patients with stemi: executive summary august 4, 2004:671719目目 录录女性心血管疾病发病和危害抗血小板药物防治心血管疾病的机理循证证据及指南荟萃分析显示：荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好小剂量阿司匹林安全性最好605040302010 0asa325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷氯吡格雷18574iv gpiib/iiia22501口服 gpiib/iiia20529victor l et al. am j hematol. 2004, 75: 4047,.患者数共纳入51个随机临床试验， 338191例患者出血事件发生率阿斯匹林在男性和女性心血管事件一级预防阿斯匹林在男性和女性心血管事件一级预防中的应用随机对照试验性别特异性汇总分析中的应用随机对照试验性别特异性汇总分析