医学交流课件：足周期长疗程：最大化患者的获益

1、足周期长疗程：最大化患者的获益基于基于恩恩度临床试验的度临床试验的总结与分析总结与分析理论基础与依据理论基础与依据恩度抗恩度抗血管生成治疗如何血管生成治疗如何最大获益？最大获益？AngiogenesisAngiogenesis（血管生成）与（血管生成）与肿瘤生长和转移肿瘤生长和转移Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色无血管无血管期期(肿瘤无血供，仅靠弥散获肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过取营养时，体积不超过2mm

2、3，处于静息期，处于静息期)恶性肿瘤恶性肿瘤(血管新生开始)血管侵袭血管侵袭(肿瘤细胞进入血管内)微转移处于微转移处于休眠状态休眠状态(远道种植)明显的转移明显的转移(再次形成新生血管)肿瘤生长肿瘤生长(肿瘤形成血管)拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移血管血管生成贯穿生成贯穿于于肿瘤发生发展的全过程肿瘤发生发展的全过程肿瘤微环境中促血管生长因子种类及数量肿瘤微环境中促血管生长因子种类及数量均随肿瘤生长而不断增加均随肿瘤生长而不断增加1. Folkman. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology

3、 2005; 2. Relf, et al. Cancer Res 19973. Hanrahan, et al. J Pathol 2003; 4. Fontanini, et al. Clin Cancer Res 1997虽然抗虽然抗VEGF单抗更加精确地作用于单抗更加精确地作用于VEGF，但不能排除其长期应用可能激活和（或）上调，但不能排除其长期应用可能激活和（或）上调肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径而导致耐药的可能性。肿瘤内部可替代的促血管生成信号途径而导致耐药的可能性。VEGFVEGFbFGFTGF-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-EC

4、GFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGF多效蛋白多效蛋白TAF种类及数量不断增加种类及数量不断增加TAF：TumorAngiogenesisFactor泛靶点、持续用药：最大化治疗的获益泛靶点、持续用药：最大化治疗的获益12抗血管生成治疗抗血管生成治疗长疗程治疗模式：最大化获益长疗程治疗模式：最大化获益Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.1、足周期联合给药：使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏血浆渗漏组织间压组织间压乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送放化疗协同

5、增效放化疗协同增效2、长疗程持续、长疗程持续维持（尤其术后辅助治疗）维持（尤其术后辅助治疗） 抑制抑制新生和再生血管的生长，新生和再生血管的生长， 不成熟血管的退化不成熟血管的退化 长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠恩度恩度( (内皮抑素内皮抑素) )对对VEGFVEGF家族的作用家族的作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF

6、-CVEGF-B恩度下调恩度下调VEGFVEGF及受体的表达，并阻断及受体的表达，并阻断VEGFVEGF诱导诱导VEGFRVEGFR酪氨酸磷酸化酪氨酸磷酸化, ,发挥抗血管生成作用，包括发挥抗血管生成作用，包括通过抑制通过抑制VEGFCVEGFC信号通路发挥淋巴管生成的作用信号通路发挥淋巴管生成的作用BBRC, 2007,361(1):79-84. Thorac Cardiovasc Surg, 2011,59(3):133-6.Pathol Oncol Res, 2012,18(2):315-23. PLoS One. 2012;7(12):e53449. Cancer Res. 2003;

7、63(23):8345-50.Mechanisms of angiogenesis inhibition Mechanisms of angiogenesis inhibition Cancer Treat Rev. 2014 May;40(4):548-57. 内皮抑素：泛靶点内皮抑素：泛靶点的抗血管生成作用的抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:v3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂，其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因目前临床批准用于肿瘤的血管生成抑制剂，其中大部分是阻断血管内皮细胞生长因子（子（

8、VEGF）的）的单一治疗方法。如单一治疗方法。如AVASTIN。 然而，随着时间的推移，然而，随着时间的推移，突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管突变的肿瘤细胞可能会产生过多的血管生成因子，从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结生成因子，从而对那些阻断单一血管生成因子产生抗性。这一结果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生果和用细胞毒性化学治疗中肿瘤细胞产生“获得性耐药获得性耐药”相类似相类似。因而，在肿瘤的长期治疗中，联合广谱的血管生成抑制剂更加。因而，在肿瘤的长期治疗中，联合广谱的血管生成抑制剂更加有必要。有必要。内皮抑素可以抑制超过内皮抑素可以抑制超过65%不同的肿瘤类型并修饰不同的肿

9、瘤类型并修饰12的人类基因组的表达，能的人类基因组的表达，能够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中，内皮抑素实际上没有什么毒性够下调病理性的血管生成且没有副作用。在人体中，内皮抑素实际上没有什么毒性，每日无间断使用超过，每日无间断使用超过3.5年的患者也未发现抗药性。年的患者也未发现抗药性。因而，因而，内皮抑素代表了一类广谱的血管生成抑制剂内皮抑素代表了一类广谱的血管生成抑制剂，在未来可能是可以与其，在未来可能是可以与其他治疗同时使用的联合用药平台。他治疗同时使用的联合用药平台。抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性抗血管生成：单一靶点治疗方法的局限性Exp Cell Res. 2006

10、Mar 10;312(5):594-607泛靶点泛靶点，更安全且不易耐药，适合长期治疗，更安全且不易耐药，适合长期治疗EndostatinEndostatin节拍重复治疗的抑瘤试验节拍重复治疗的抑瘤试验Nature.1997Nov27;390(6658):404-7.CommentCommentA cancer therapy resistant to A cancer therapy resistant to resistanceresistanceRobertS.KerbelThe relentless growth of tumours depends on a good blood s

11、upply, and thus on subverting host mechanisms for making blood vessels. Attack on that process provides a promising route for treating cancer, but one that may take some years to reach clinical fruition.Nature390,335-336|doi:10.1038/36978TumourTumour regression after regression after endostatinendos

12、tatin therapy therapyWilliamR.Black&R.ChristopherAgnerIt was with great interest that we read the report1 on the lack of acquired drug resistance to repeated doses of endostatin in experimental cancers in mice. Of particular interest is the unprecedented finding that each tumour type became inde

13、finitely dormant after a varying number of treatment cycles. We believe one explanation for this phenomenon might be found in the clinical observation that, after complete regression of large bulky tumours, rebiopsy of the primary tumour site will frequently show large amounts of fibrosis or scarrin

14、g.Nature 391,450|doi:10.1038/35064内皮抑素重复多周期后能导致肿瘤休眠。内皮抑素重复多周期后能导致肿瘤休眠。恩度抗血管生成治疗如何最大获益？恩度抗血管生成治疗如何最大获益？小小 结结u 血管生成贯穿于肿瘤发生发展的全过程，肿瘤微环境血管生成贯穿于肿瘤发生发展的全过程，肿瘤微环境中促血管生长因子（中促血管生长因子（TAF）种类及数量均随肿瘤生长而）种类及数量均随肿瘤生长而不断增加。不断增加。u 广谱广谱、长疗程持续、长疗程持续抗血管生成抗血管生成治疗将最大化患者获益治疗将最大化患者获益。u 内皮抑素内皮抑素(恩度恩度)是是广谱（泛靶点）的广谱（泛靶点）的安全抗血管

15、生成药安全抗血管生成药物物，长疗程治疗，长疗程治疗能导致肿瘤能导致肿瘤休眠，延长生存！休眠，延长生存！基于优化策略的研究探索基于优化策略的研究探索抗血管生成治疗足周期长疗程治疗将带来抗血管生成治疗足周期长疗程治疗将带来更长生存获益更长生存获益12ASCOASCO20102010- -恩度恩度IVIV期临床试验期临床试验恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究期临床研究17.4个月21.6个月P0.001HR=1.504(95%CI:1.243,1.819)2 2周期后获益患者继续使用恩度延长生存周期后获益患者继续使用恩度延长生存对对IV期临床试验中期临床试验中

16、的一线患者的一线患者进行筛进行筛选，剔除了在治疗选，剔除了在治疗期间因期间因PD而中断治而中断治疗的病例，疗的病例，对对1150例例接受接受2周期以上周期以上恩度治疗患者进行恩度治疗患者进行分析。分析。SUN Y, 2010 ASCO组别组别2周期停药周期停药2周期后继续用药周期后继续用药N(%)531（46%）619（54%）化疗化疗+ 65y65y70(25.7%)70(25.7%)65y202(74.3%)吸烟169(62.1%)分期 IIIB57 (21.0%)IVIV215(79.0%)215(79.0%)ECOG 0201(73.9%) 151(18.8%) 220(7.4%)转移

17、部位转移部位n n=272=272骨104(38.2%)胸膜转移/胸水87(31.9%)肺转移81(29.8%)脑62(22.8%)肝26(9.6%)心包23(8.5%)肾上腺23(8.5%)皮肤软组织16(5.9%)方健，方健，2015CSCO剔除剔除4 4周期评效周期评效前因前因进展而未继续联合使用进展而未继续联合使用恩度治疗的病例，来评价恩度治疗的病例，来评价恩度足周期联合恩度足周期联合对患者的生存的影响对患者的生存的影响恩度联合治疗周期对生存的影响恩度联合治疗周期对生存的影响 化疗化疗+4周期周期恩度恩度n=46 化疗化疗+4周期周期恩度恩度n=154方健，方健，2015CSCO剔除剔

18、除4 4周期前而未继续使用恩度治疗的病例周期前而未继续使用恩度治疗的病例EGFR分层分析分层分析EGFREGFR状态对不同周期联合治疗的状态对不同周期联合治疗的OSOS影响影响中位OS：4周期(16例)14.4mn=844周期周期(68例例)29.6mp=0.005中位OS：4周期(22例)9.5mn=844周期周期(62例例)19.8mp=0.001方健，方健，2015CSCO剔除剔除4 4周期前而未继续使用恩度治疗的病例周期前而未继续使用恩度治疗的病例: :鳞鳞癌癌/ /非非鳞癌鳞癌病理分型对不同周期联合治疗的病理分型对不同周期联合治疗的OSOS影响影响方健，方健，2015CSCOu 恩度

19、的足周期应用表现出显著的生存增益，尤其在鳞癌（27.2个月） 、EGFR野生型（29.6个月）或不清（19.8个月）的患者更推荐长疗程应用，非鳞癌（22.5m），65岁以上患者（31.7m）足周期用药优势同样显著。u 足周期应用，不会增加治疗相关严重副反应中位OS：4周期(20例)14.4mn=664周期周期(46例例)27.2mp=0.016中位OS：4周期(26例)10.4mn=1344周期周期(108例例)22.5mp=0.003中位OS：4周期(13例)14.0mn=584周期周期(45例例)31.7mp=0.050剔除剔除4 4周期前因进展而未继续使用恩度联合化疗的病例周期前因进展而

20、未继续使用恩度联合化疗的病例年龄分层分析年龄分层分析中位OS：4周期(33例)13.2mn=1424周期周期(109例例)22.4mp=0.002年龄对不同周期联合治疗的年龄对不同周期联合治疗的OSOS影响影响方健，方健，2015CSCOJAMA：贝贝伐单抗无益老年晚期伐单抗无益老年晚期NSCLCNSCLC治疗治疗 JAMA.2012;307(15):1593-601. 原因可能与老年原因可能与老年患者合并疾病多、患者合并疾病多、基线时生活质量基线时生活质量相对较差从而导相对较差从而导致贝伐单抗治疗致贝伐单抗治疗的毒性大有关。的毒性大有关。 故在临床实践中，故在临床实践中，对对65岁的晚期岁的

21、晚期NSCLC患者我患者我们将谨慎地推荐们将谨慎地推荐使用贝伐单抗。使用贝伐单抗。65岁以上岁以上老年患者生存受益于恩度老年患者生存受益于恩度-III-III期试验期试验（总人群（总人群* *） TTP恩度恩度+NPNPPvalue60岁岁001OS项目Hazardratio95%CI年龄0.99(0.98,1.01)王金万，孙燕等，中国肺癌杂志王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290*总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者恩度恩度IVIV期试验重现了老年患者的生存获益期试验重现了老年患者的生存获益 （总人群总人群* *） 项目项目

22、NSurvivalTTPMedian95%CI1yr（SD）2yr(SD)Median95%CI65岁岁170718.3216.68,19.9364.58(1.25)39.30(2.09)7.276.88,7.8665岁岁53116.4814.24,18.2960.87(2.26)40.81(2.88)7.766.97,8.42项目Hazardratio95%CI65岁VS65岁1.0330.884,1.206Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO

23、, 2010 ,28(15): 7598*总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者恩度恩度联合单药治疗老年晚期联合单药治疗老年晚期NSCLCNSCLC有效有效 （总人群总人群* *） 恩度联合单药化疗老年非小细胞恩度联合单药化疗老年非小细胞肺癌（全部组织类型）安全性较肺癌（全部组织类型）安全性较好，临床受益高好，临床受益高恩度联合单药组恩度联合单药组(n=22)单药组单药组(n=22)吉西他滨吉西他滨18例例+多西他赛多西他赛2例例P valueOS*242d147d0.032PFS197d114d0.041ORR22.7%9.1%0.013DCR77.3%50%0.0

24、17福州市政府医学科研基金立项资助福州市政府医学科研基金立项资助( No. 2008-s-91),中国老年学杂志中国老年学杂志.2012 ,32（5）：）：900-902*总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者恩度治疗老年肿瘤患者恩度治疗老年肿瘤患者1李青,刘乃英,李姗姗,刘翠. 恩度联合化疗治疗老年晚期非小细胞肺癌25例临床护理J. 齐鲁护理杂志,2011,15:1-3. 2严冬,戴红. 恩度联合XELOX方案一线治疗老年晚期结直肠癌的临床观察J. 中华肿瘤防治杂志,2011,12:961-964. 3纪媛媛,王俊生. 恩度联合GP方案治疗老年晚期非小细胞肺癌疗效观

25、察J. 中国实用医药,2011,23:160-161. 4王岚,孙艳,蔡立本. 奥沙利铂、卡培他滨联合恩度治疗老年晚期大肠癌近期疗效研究J. 吉林医学,2009,09:783-785. 5郭洪斌,史鹏,高峰,杨广民,孙亚东. 恩度联合FOLFOX方案治疗老年晚期胃癌的疗效J. 中国老年学杂志,2012,09:1949-1950. 6陈群,石琴,肖松,谢强. 恩度联合吉西他滨一线治疗老年晚期非小细胞肺癌的初步观察J. 中华肿瘤防治杂志,2012,06:461-464. 7王志东,田晓彩,刘蒸生,韩有健,梁峰翎. 恩度联合化疗一线治疗老年晚期肺鳞癌的临床研究J. 中国当代医药,2012,19:11

26、-13. 8郑爱红,吴国清,薛骞. 恩度联合国产培美曲塞一线治疗老年晚期肺腺癌的近期疗效观察J. 实用肿瘤杂志,2013,03:316-319. 9胜照杰,孙静,冯连杰. 恩度联合三维适形放疗治疗老年晚期食管癌临床观察J. 肿瘤基础与临床,2010,02:149-150. 10刘丽峰,沙永生,赵晓亮. 恩度联合NP方案治疗老年晚期非小细胞肺癌的不良反应观察及临床护理J. 护士进修杂志,2014,12:1118-1120. 11黄国福,刘良宾,冷晓玲. 长周期应用恩度治疗老年晚期前列腺癌的疗效分析J. 标记免疫分析与临床,2014,03:245-248. 12楚荷莹,白勇,杨睿,陈闪闪,程瑞瑞,

27、张国俊. 恩度联合顺铂对老年晚期非小细胞肺癌患者血清MMP-2和VEGF水平的影响J. 肿瘤基础与临床,2014,04:300-301. 13屈磊,龚传明,章涛,胡海涛,刘华平. 培美曲塞联合恩度一线治疗老年晚期肺腺癌的疗效研究J. 西南国防医药,2014,10:1080-1082. 14王岚,刘畅,巩传凤. 调强放疗联合紫杉醇及恩度治疗老年局部晚期非小细胞肺癌的临床疗效J. 中国老年学杂志,2014,24:6913-6915. 15郑正荣,梁应辉,赵清泉,曾晓珊,许双塔. 奥沙利铂、卡培他滨分别联合恩度治疗老年大肠癌的疗效比较J. 现代诊断与治疗,2014,19:4399-4400. 中国原

28、发性肺癌诊疗规范中国原发性肺癌诊疗规范(2015(2015年版年版) )晚期晚期NSCLCNSCLC患者的药物治疗患者的药物治疗 一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在一线药物治疗含铂两药方案是标准的一线化疗方案，在化疗基础上可联合血管内皮抑素；化疗基础上可联合血管内皮抑素；EGFR基因敏感突变或基因敏感突变或ALK融合基因阳性患者，可以有针对性地选融合基因阳性患者，可以有针对性地选择靶向药物治疗。择靶向药物治疗。目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物：目前可选用的抗血管生成药物和靶向治疗药物药物：支修益支修益,石远凯石远凯,于金明等于金明等.中国原发性肺癌诊疗规范中国原发性肺

29、癌诊疗规范(2015年版年版).中华肿瘤杂志中华肿瘤杂志,2015,37(1):67-78.晚期晚期NSCLCNSCLC的一线治疗策略的一线治疗策略晚期NSCLC100%ALK/EGFR+30%野生型或突变未知野生型或突变未知70%非鳞癌40%鳞癌30%ALK抑制剂/EGFR-TKI化疗+恩度化疗+恩度晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识(2013版版)中国原发性肺癌诊疗规范中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版年版)恩度+JO25567易瑞易瑞沙耐药解救沙耐药解救内皮抑素持续内皮抑素持续长疗程治疗多种晚期实体肿瘤长疗程治疗多种晚期实体肿瘤Hansma A H

30、 G et al. Ann Oncol 2005;16:1695-1701 研究设计研究设计: :单药持续给药单药持续给药进展的晚期实体肿瘤患者，进展的晚期实体肿瘤患者，没有标准的治疗方案没有标准的治疗方案年龄在年龄在18岁和岁和70岁之间。岁之间。至少有一个至少有一个1厘米可测量厘米可测量病灶，。病灶，。足够的肝、肾、血液学储足够的肝、肾、血液学储备备患者必须有至少患者必须有至少3个月的预个月的预期寿命期寿命东部肿瘤协作东部肿瘤协作组（组（ECOG）评分评分0或或1分分排除排除脑肿瘤和脑转移瘤患者，出血性疾病，脑肿瘤和脑转移瘤患者，出血性疾病，接受抗凝血治疗，在过去的接受抗凝血治疗，在过去的

31、6个月或不个月或不受控制的充血性心脏衰竭，心肌梗死或受控制的充血性心脏衰竭，心肌梗死或心绞痛史，未控制感染心绞痛史，未控制感染接受其他放化疗研究接受其他放化疗研究4周内。其他可能周内。其他可能会干扰与定期随访的病人也排除会干扰与定期随访的病人也排除在外在外28-dayi.v.微量泵微量泵持续泵持续泵入入Serumendostatinpharmacokinetics,toxicityandantitumorresponseweredetermined.N=32s.c.Q12h.皮下注皮下注射（射（SC）每每12小小时，时，28d/c维持维持至至PD*或或者不能者不能耐受的耐受的毒性毒性*PD：肿

32、瘤增大：肿瘤增大100%7d洗洗脱脱期期Dose mg/m2/day3.75 (n = 8)7.5 (n = 4)15 (n = 8)30 (n = 4)60 (n = 4)120 (n = 4)Hansma A H G et al. Ann Oncol 2005;16:1695-1701患者基本情况患者基本情况Hansma A H G et al. Ann Oncol 2005;16:1695-1701Totalnumberofpatients32GenderFemale16Male16Age(years)Median54Range4070Performancestatus012patien

33、ts120patientsTypeoftumorColoncancer13Sarcoma4Ovariancancer4Esophagealcancer3Miscellaneous（其他）（其他）8患者特征与治疗持续时间患者特征与治疗持续时间32例患者入组，例患者入组，4例患者快速进展例患者快速进展未进入皮下治疗未进入皮下治疗没有观察到客观没有观察到客观的反应的反应。8例患者肿瘤获得疾病稳定例患者肿瘤获得疾病稳定*，三例，三例患者长期稳定。患者长期稳定。病情病情稳定：稳定：在这项研究中定义为治疗4个月后，小于100%的进展Hansma A H G et al. Ann Oncol 2005;16

34、:1695-17018 8例获得稳定患者的生存数据例获得稳定患者的生存数据Patientno.Age(Y)SexPSDiagnosisPrior(CT)regimensDoselevel(mg/m2)NcyclesOS(m)1547F0Ovary+lymph415/602138+1854M0Locallyadvancedsarcoma1151736+1350M0Colon+liver5158272449M1Prostate+lymph+boneHorm308122369F1Thyroid+lymph+lung+bone030730+1257F0Oesophagus+liver+lungRT7.

35、5682043F1Ovary+lymph+bone2156103166F1Colon+lymph+abdominalwall+adrenals4120615Hansma A H G et al. Ann Oncol 2005;16:1695-1701三三例患者长期例患者长期稳定，治疗持续时间如下：稳定，治疗持续时间如下：卵巢卵巢癌癌腹主动脉淋巴结转移：治疗腹主动脉淋巴结转移：治疗17个月个月局部局部晚期血管外皮细胞瘤，治疗晚期血管外皮细胞瘤，治疗21个个月月甲状腺癌多发性转移：治疗甲状腺癌多发性转移：治疗7个个月月长疗程持续单药治疗长疗程持续单药治疗,生存期生存期超过超过30个月个月以以15-

36、30mg组为主组为主恩度与化疗联合治疗多种晚期恩度与化疗联合治疗多种晚期恶性肿瘤恶性肿瘤前瞻性观察恩度联合化疗药物治疗多种晚期前瞻性观察恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性，并分层分析恩恶性肿瘤的有效性和安全性，并分层分析恩度治疗周期对多种晚期恶性肿瘤的度治疗周期对多种晚期恶性肿瘤的PFS及及OS的影响的影响秦叔逵秦叔逵 2010年年CSCO秦叔逵秦叔逵 等，等，2010年年CSCO入选患者的基本情况入选患者的基本情况自自2006年年3月至月至2009年年8月，共治疗月，共治疗126例，其中例，其中 可评价病例可评价病例108例例 总共完成的治疗周期数为总共完成的治疗周期数为3

37、84个，平均个，平均3.0周期周期/例例126例均可评价安全性例均可评价安全性 秦叔逵秦叔逵 等，等，2010年年CSCO恩度治疗周期恩度治疗周期对多种晚期恶性肿瘤的对多种晚期恶性肿瘤的PFSPFS及及OSOS的影响的影响恩度恩度用药用药2周期发生进展的风险是周期发生进展的风险是2周期的周期的1.944倍；倍；mPFS：2周期周期84天：天：2周期周期220天天使用使用恩度恩度2周期的患者死亡的风险是周期的患者死亡的风险是2周期的周期的2.269倍倍mOS：2周期患者周期患者580天：天：2周期周期280天天 前瞻性观察恩度联合化疗药物治疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和前瞻性观察恩度联合化疗药物治

38、疗多种晚期恶性肿瘤的有效性和安全性，并分层分析相关因素对安全性，并分层分析相关因素对PFS和和OS的影响的影响秦叔逵秦叔逵 等，等，2010年年CSCOOSPFS9.3个月个月19.3个月个月2.8个月个月7.3个月个月GEMOXGEMOX联合恩度治疗联合恩度治疗BTCsBTCs如病情未出现进展，则可继续应用至610周期原发性胆系肿瘤IV期的患者(N = 48)重复治疗周期2至2个以上吉西他滨1000mg/m2 静滴 d1、8GEMOX方案同上重复治疗周期2至2个以上奥沙利铂 100mg/m2 静滴 d2恩度 15mg 静滴 1/日 D1-14 GEMOX组(N = 28)GEMOX+恩度组(

39、N = 20)备注: 1、GEMOX组：吉西他滨联合奥沙利铂方案。2、所有病例均接受2至2个以上周期化疗，如病情未出现进展，则可继续应用至 610周期。3、两组化疗均前常规给予5-HT3受体拮抗剂预防止吐治疗4 、如出现3级以上的血液学毒性或非血液学毒性，则在下一治疗周期将剂量减少20%30%。Q3w陈映霞、秦叔逵、刘秀峰陈映霞、秦叔逵、刘秀峰, 2014CSCO抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛组别组别mTTP95%CI：P值值mOS95%CI：P值值GEMOX+恩度组恩度组8.6月月7.5779.623月月P=0.04714月月12.73815.262月月P=0.017G

40、EMOX组6月5.3796.621月10月9.15910.841月A: the time to progression in advanced biliary tract carcinoma patients treated with GEMOX and GX；B: overall survival time in advanced biliary tract carcnoma patients treated with GEMOX and GXGEMOX+BEV ：PFS7 个月,OS 12.7 个月GEMOXGEMOX联合恩度显著延长联合恩度显著延长BTCsBTCs的的TTPTTP与与OS

41、OSTTPOS陈映霞、秦叔逵、刘秀峰陈映霞、秦叔逵、刘秀峰, 2014CSCO抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛GEMOXGEMOX联合恩度治疗对生活质量的影响联合恩度治疗对生活质量的影响组别n改善稳定降低改善+稳定率2P值GEMOX+恩度组20 97480.0%0.4570.499GEMOX组28713871.4%两组方案治疗晚期转移性胆系肿瘤患者治疗后QOL比较例(%)KPS增加增加10分为分为QOL改善，变化改善，变化10分为分为QOL稳定，减少稳定，减少10分为分为QOL减低减低陈映霞、秦叔逵、刘秀峰陈映霞、秦叔逵、刘秀峰, 2014CSCO抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛

42、抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛毒副反应毒副反应毒副反应GEMOX+恩度组GEMOX组1级2级3级4级3+4%1级2级3级4级3+4%白细胞减少74105.0%95207.1%血小板减少83105.0%84207.1%血红蛋白减少7300094000恶心/呕吐4100062000肝功能损害5200063000肾功能损害2000030000皮肤过敏反应2100031000周围神经炎6200052000心电图改变3000000000血压升高1000000000陈映霞、秦叔逵、刘秀峰陈映霞、秦叔逵、刘秀峰, 2014CSCO抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛抗肿瘤血管靶向治疗国际论坛XELOXXELOX方案方案+

43、 +恩度一线治疗晚期胆系肿瘤恩度一线治疗晚期胆系肿瘤mPFSmOS中国癌症防治杂志中国癌症防治杂志,2015,01:41-44.组别组别mPFS（月）（月）mOS（月）（月）P值值XELOX+恩度组恩度组7.514P0.05XELOX组59.5联合组平均治疗5.50 个周期恩度联合多西他赛、铂类和氟尿嘧啶类一线治恩度联合多西他赛、铂类和氟尿嘧啶类一线治疗进展期胃癌疗进展期胃癌2011年年1月月-2014年年6月月既往未接受过既往未接受过治疗的治疗的N=25例例进展期胃癌患者多西他赛：多西他赛：40mg/m2静滴，静滴，day1奥沙利铂：奥沙利铂：85mg/m2静滴，静滴，day2氟尿嘧啶：氟尿

44、嘧啶：400mg/m2静滴，静滴，600mg/m2持续泵入持续泵入22h，day2-day3恩度：恩度：15mg/day静滴，静滴，day1-day10一线DOF方案+恩度 （n=17）多西他赛：多西他赛：40mg/m2静滴，静滴，day1顺铂：顺铂：25mg/m2静滴，静滴，day2-day3卡陪他滨：卡陪他滨：1000mg/m2口服，每天口服，每天2次，次，day1-day8恩度：恩度：15mg/day静滴，静滴，day1-day10一线DCX方案+恩度（n=8）*两周为一个周期*两周为一个周期or ORR DCR PFS OS Safety临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志, 2014,(10

45、):925-928. 研究结果：治疗周期数、近期疗效研究结果：治疗周期数、近期疗效总治疗周期数145 cycles中位治疗周期数6（2-12）cycles可评价患者数24CR0PR10SD6PD8ORR41.67%DCR66.67%1例患者经2周期化疗后自行出院未接受评价，4例患者局部晚期病灶经化疗后肿瘤缩小获得手术机会；恩度联合化疗的近期疗效结果：客观缓解率为41.7%，疾病控制率为66.7%参考RECIST1.1肿瘤评价标准临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志, 2014,(10):925-928. 研究结果：远期疗效（研究结果：远期疗效（PFSPFS和和OSOS）中位随访时间为14.6个月，中位

46、的疾病无进展生存时间（PFS）为8.0个月；中位的总生存时间为11.0个月。Median PFS = 8.0 mMedian OS = 11.0 m临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志, 2014,(10):925-928. 研究结果：毒副反应研究结果：毒副反应毒副反应毒副反应毒性分级毒性分级1-4级3-4级乏力7(28)1(4)食欲下降23(92)2(8)恶心22(88)1(4)呕吐14(56)1(4)口腔黏膜炎3(9)0(0)腹泻9(36)1(4)心悸1(4)0(0)周围神经毒性6(24)0(0)中性粒细胞减少17(68)6(24)血小板减少10(40)2(8)转氨酶升高5(25)0(0)胆红素升

47、高2(8)0(0)参考NCICTC3.0版标准评价最主要的不良反应为消化道反应和骨髓抑制。 虽然食欲下降和恶心发生率高达90%左右，但3-4级者发生率不足10%中性粒细胞减少是最常见3-4级毒性，发生率为24%，远远低于 V325研究中DCF方案组82%的发生率。临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志, 2014,(10):925-928. 与其他研究的比较与其他研究的比较近期疗效远期疗效（m）ORRDCRPFSOS本研究(恩度+DCFORDCX)41.766.7811AVAGAST(顺铂/卡培他滨+BEV)466.712.1V325(DCF)375.69.2恩度联合多西他赛恩度联合多西他赛 铂类和氟尿

48、嘧啶类治疗进展期胃癌有效率高铂类和氟尿嘧啶类治疗进展期胃癌有效率高,安全性良好安全性良好,值得开展大规值得开展大规模的随机双盲对照模的随机双盲对照期临床研究来进一步确认恩度对进展期胃癌的疗效期临床研究来进一步确认恩度对进展期胃癌的疗效 恩度和沙利度胺联合恩度和沙利度胺联合化疗治疗转移性结直肠癌化疗治疗转移性结直肠癌 2006.1-2013.1回顾性回顾性 包含一线、二线、三线包含一线、二线、三线及三线后治疗的患者及三线后治疗的患者 N=47例例晚期转移性结直肠癌 奥沙利铂奥沙利铂+氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（n=18） 伊立替康伊立替康+氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（n=26） 奥沙利铂奥沙利铂+雷替曲塞（雷替

49、曲塞（n=1） 伊立替康伊立替康+雷替曲塞（雷替曲塞（n=2） 恩度：恩度：15mg/day静滴，静滴，day1-day10 沙利度胺：沙利度胺：150mg或或200mg，day1-day10 Q14d多种化疗方案联合恩度（n=47）*两周为一个周期 OS TTP ORR Safety临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,201520 (1): 48-52研究结果：近期疗效研究结果：近期疗效治疗时机评价结果（例数）近期疗效（%）CRPRSDPDORRDCR一线治疗0124363.184.2二线治疗065537.568.7三线和三线以上026416.766.7恩度联合化疗的近期疗效结果：一线治疗疗效显著

50、，效果优于二线，三线和三线后治疗；三线和三线后治疗的患者DCR高达2/3，提示恩度联合沙利度胺有逆转化疗耐药的可能。临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,201520 (1): 48-52中位周期数为中位周期数为个个研究结果：远期疗效（研究结果：远期疗效（PFSPFS和和OSOS）中位随访时间为26.4个月，总的中位的疾病无进展生存时间（PFS）为8.0个月；总的中位的总生存时间为19.2个月。治疗时机例数远期疗效（m）PFSOS全组患者478.019.2一线1912.126.1二线167.915.3三线和三线以上124.27.5临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,201520 (1): 48-52研究结果

51、：远期疗效（研究结果：远期疗效（PFSPFS和和OSOS）PFS和OS：一线治疗优于二线治疗，三线及三线后治疗疾病进展时间和生存时间最短。12.1 m7.9 m4.2 m26.1 m15.3 m7.5 m临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,201520 (1): 48-52研究结果：毒副反应研究结果：毒副反应毒副反应毒副反应毒性分级毒性分级1-2级级3-4级级白细胞减少白细胞减少38(80.8%)-中性粒细胞减少中性粒细胞减少36(76.6%)4(8.5%)血小板减少-3(6.4%)贫血17(36.1%)-恶心恶心44(93.6%)2(4.3%)呕吐呕吐40(85.1%)2(4.3%)便秘-2(4.

52、3%)疲乏-1(2.1%)周围神经毒性-1(2.1%)参考NCICTC3.0版标准评价最主要的不良反应为消化道反应和骨髓抑制。 3-4级毒副反应的发生率低于10%1例患者出现胸闷憋气，经血气分析、心电图、超声心动、胸部CT检查均无异常，但停用恩度后症状消失。临床肿瘤学杂志临床肿瘤学杂志,201520 (1): 48-52贝伐单抗贝伐单抗 2013 年01 月21 日贝伐单抗或增治疗相关死亡风险贝伐单抗或增治疗相关死亡风险入选了入选了16项项RCTs，10217例多种晚期实体肿瘤患者例多种晚期实体肿瘤患者致死性不良反应（致死性不良反应（FAE）总发生率及相对风险（）总发生率及相对风险（RR）与单

53、纯化疗组相比，贝伐单抗组患者的与单纯化疗组相比，贝伐单抗组患者的FAE总发生率（总发生率（2.5%对对1.7%）和）和RR1.46，95%可信区间（可信区间（CI）为）为1.091.94，P=0.01均增高。均增高。当当联合不同化疗方案时，这种相关性变化明显（联合不同化疗方案时，这种相关性变化明显（P=0.045）；肿瘤类型或贝伐单抗剂量对此相关性无影；肿瘤类型或贝伐单抗剂量对此相关性无影响。响。当联合当联合紫杉烷类或铂剂紫杉烷类或铂剂时，贝伐单抗使时，贝伐单抗使FAE相对风险增相对风险增加至加至3.49（95%CI为为1.826.66），联合其他制剂时，），联合其他制剂时，贝伐单抗并不增加贝

54、伐单抗并不增加FAE相对风险。相对风险。最常见的最常见的FAE为为出血（出血（23.5%）、中性粒细胞减少（）、中性粒细胞减少（12.2%）、胃肠道穿孔（）、胃肠道穿孔（7.1%）、肺栓塞（）、肺栓塞（5.1%）和）和脑血管意外（脑血管意外（5.1%）JAMA. 2011;305(5):487-494. doi:10.1001/jama.2011.51与安维汀研究的比较与安维汀研究的比较治疗时机例数近期疗效远期疗效（m）ORRDCRPFSOS本研究一线1926.1BEAT11.623.7NO1696647%9.421.3本研究二线1637.568.77.915.3ECO

55、G320022.77.312.9TML5.711.2恩度和沙利度胺两药价格相对低廉恩度和沙利度胺两药价格相对低廉,可以减轻患者经济负担可以减轻患者经济负担 该研究首次将恩度和沙利度胺两该研究首次将恩度和沙利度胺两药联合使用药联合使用,并未观察到明显不良反应的增加并未观察到明显不良反应的增加,同时联合化疗有提高疾病控制率同时联合化疗有提高疾病控制率 延长转移性结延长转移性结直肠癌患者直肠癌患者PFS和和OS 恩度联合化疗治疗转移性鼻咽癌恩度联合化疗治疗转移性鼻咽癌II II期研究期研究OncolRes,2013,21(6):317-23.2013年中国鼻咽癌高峰年中国鼻咽癌高峰论坛论坛,初次报道

56、初次报道ClinicalTIdentifier:NCT01612286研究设计研究设计MNPC:metastaticnasopharyngealcarcinoma30例MNPCGC+恩度ORR:85.7%CR:50%治疗至少4个周期以上主要终点：PFS吉西他滨吉西他滨1000mg/m2,d1和和d8顺顺铂铂80mg/m2,d1恩度恩度素素(15mg/d)d1-d14,q21天天,至少治疗至少治疗4个周期个周期OncolRes,2013,21(6):317-23.PFSPFS、OSOS(A)Progression-freesurvival(PFS)and(B)overallsu

57、rvival(OS)ofthe28patientsenrolledinthisphaseIItrial.1Y%OS：90.2%mPFS：19.4m1Y%PFS：69.8%OralOncol.2008May;44(5):464-70.GC方案方案,ORR为为42.7%,1年生存率为年生存率为33.9%,中位中位PFS和和OS分别为分别为5.6个月和个月和9个个月月OncolRes,2013,21(6):317-23.第七届全国鼻咽癌学术大会恩度联合化疗治疗恶性黑色素瘤：恩度联合化疗治疗恶性黑色素瘤：包含恩度持续维持治疗的设计模式！包含恩度持续维持治疗的设计模式！初次疗效评价初次疗效评价PD或出现

58、严重不良反或出现严重不良反应，停止治疗应，停止治疗初治的进展初治的进展期黑色素瘤期黑色素瘤患者患者(N=110)R基线肿瘤评估基线肿瘤评估筛查筛查继续原方案治疗继续原方案治疗恩度恩度7.5mg/m2D1-14q3w安慰剂安慰剂d1-14q3w继续原方案治疗继续原方案治疗双盲随机双盲随机(1:1)R达卡巴嗪达卡巴嗪250mg/m2d1-5q3wWk6Wk1Q6wks 计划中的肿瘤评估计划中的肿瘤评估治疗计划治疗计划肿瘤无进展肿瘤无进展/无严重不良反无严重不良反应应随访随访达卡巴嗪达卡巴嗪250mg/m2d1-5q3wMol Ther, 2013.无进展生存曲线无进展生存曲线 censoredce

59、nsored恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC中位中位PFS:4.5个月个月vs.1.5个月个月HR0.58(0.38,0.89)P =0.013随访患者数目随访患者数目恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC565429182511175124729351404020202020201010101010Mol Ther, 2013.总生存曲线总生存曲线恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTIC565454454243313919341127111491910118107967610324321101010患者数目患者数目,n生存率生存率,%安慰剂安慰剂+DTIC(n=54)恩度恩度+DT

60、IC(n=56)1年22.5(11.7,35.3)49.7(35.3,62.6)2年14.3(5.7,26.6)22.2(10.2,36.9)censoredcensored中位中位OS:12个月个月vs.8个月个月HR0.52(0.33-0.82),P=0.005恩度恩度+DTIC安慰剂安慰剂+DTICMol Ther, 2013.恩度恶性黑色素瘤临床试验恩度恶性黑色素瘤临床试验SummarySummaryl 恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展恩度联合达卡巴嗪化疗可显著改善进展期患者的无进展生存及总生存生存及总生存l 治疗耐受性良好，不良反应可控制治疗耐受性良好，不良反应可控制l 恩度