二 职业毒理学

1、二、职业毒理学杨 萍 有害因素毒性、靶器官毒理、剂量（或强度）-效应关系，作用机制 研究职业有害因素对劳动者产生健康损害的条件（一）职业毒理学的基本概念 职业毒理学：是职业卫生和职业医学的重要理论基础，主要研究职业有害因素与接触人群的交互作用的科学。 有害因素：化学因素、物理因素和生物 交互作用：效应 有害因素 机体 反应 机体 有害因素 抗损伤损伤(二) 职业毒理学的研究内容 职业有害因素在环境中的基本特征 作业环境对职业危害的影响 从业人员健康状况与职业危害程度的关系职业有害因素在环境中的基本特征 基本结构： 有机磷中毒（哪行毒性高些）R基团为乙氧基的毒性要比甲氧基大 铬盐，六价铬的致癌性

2、最强 理化性质：扩散程度 气态： 初始浓度、比重、环境中气流（风速） 比重 分散特点 工人中毒位置 CS2 2.60 下沉，梯度分布 低位置的工人容易中毒 CO 0.96 快速扩散 达到一定浓度，工人普遍中毒 固态物质 分散度（物质被粉碎的程度）致纤维化、致癌性、病变时间 直散石铁石棉温石棉青石棉 液体化学物 脂/水分配系数（辛醇/水）决定经皮肤中毒的可能性。 铅锌矿：氧化锌急性中毒先于铅中毒（锌的沸点小于铅的沸点，锌早于铅蒸发到空气中形成氧化锌烟尘） 化学性中毒 原料拆包、投料、半成品逸出 成品的包装及运输过程 废料处理： 锡矿渣（砷） 砷化氢气体 含磷矿渣 磷化氢作业环境对职业危害的影响

3、个体差异 性别 器官和系统作业环境对职业危害的影响 气温：高气温加强化学物对机体的毒性作用 对机体而言：增加了代谢水平和呼吸 对有害因素：有机溶剂：苯，甲苯，二甲苯挥发加快，空气浓度升高 汞在常温下蒸发成气体，随着气温升高明显加速，如在高温季节解除汞的工人其症状（失眠、情绪不稳）和体征（眼睑和手指震颤、出汗增加等）比常温接触的工人高出2-3倍。 炼焦作业：高温与CO联合作用，夏季工人血中HbCO含量（7.89%0.48%）明显高于冬季（3.75% 0.91% ） 气湿：高湿度 气流：通风情况 气湿：高湿度 水溶性较高的气体（HCl, HF）对人体的刺激性和毒性明显增加 气流：通风情况 H2S在

4、没有通风的情况下易发生中毒 农药中毒也与喷洒方向风向有关 化学物在作业环境中的空间和时间的浓度分布和波动从业人员健康状况与职业危害程度的关系 个人差异 有人容易中毒，有人可能不发生中毒 发生中毒时症状轻重或出现有先后 可能机制 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的先天性缺陷-苯胺类 血清a-抗胰蛋白酶缺陷-刺激性气体易感（肺水肿） 铅中毒-ALAD基因型多态 苯中毒易感-P450代谢酶的基因多态有关 焦炉工人：DNA损伤水平 AhR基因1661位点AA+GA基因型大于GG基因型。 噪声 工人听力损伤的危险度也有基因改变的特异性。 性别 女生： 对化学物敏感性高于男性 如金属（铅、汞、锰） 有机物（苯乙烯、

5、氯乙烯） 男生：二溴氯丙烷 累计浓度达到500mg.h /m3时，出现生殖系统能力损伤，精子减少或无精子 器官和系统的特异性 苯的氨基和硝基化合物-对红细胞和肝脏的特异性损伤 苯对造血系统的抑制 镉对肝脏的毒作用 个体因素：机体健康状况、营养状态、生活习惯、体育锻炼、年龄差异(三) 职业毒理学的研究方法 体外细胞培养实验：简单、快速，在初步评价与鉴定有害因素有一定的用途 动物实验：对确定外源性毒物的有毒效应是不可缺少的手段 职业流行病学调查：作业环境接触水平监测、置业人群健康效应观察、疾病谱调查 体外细胞培养实验（1） 致癌物筛选的短期实验： 基因突变实验：鼠伤寒门菌回复突变实验（Ames试验

6、）、培养哺乳动物细胞TK或HFPRT正向突变实验 染色体畸变试验：体外细胞系细胞遗传学实验、小鼠骨髓微核试验，小鼠骨髓染色体畸变试验 原发性DNA损伤：DNA结合物、链断裂、彗星实验、DNA修复诱导（细菌SOS反应，大鼠肝UDS诱导）、SCE实验； 体外细胞转化：叙利亚地鼠胚胎细胞、Balb/c 3T3细胞； 体外细胞培养实验（2） 发育毒性评价的替代实验 小鼠卵巢瘤试验、人类配体胎盘间叶细胞试验、微量培养试验、小鼠胚体干细胞试验、鸡胚视网膜神经细胞培养试验、果蝇试验、FETAX试验和啮齿类全胚胎培养试验 体外细胞培养试验：靶细胞（采用基因转染，RNA干扰等技术） 动物实验 补充一些动物实验内

7、容职业流行病学调查在职业人群中，评价由动物实验所得的可接受暴露水平的可信性和可行性早期发现毒效应并迅速采取干预措施，使毒性效应的可逆变化不发展为显著的功能损伤阶段，为化学物的毒作用靶器官和毒作用机制研究提供线索。研究工作场所中。暴露水平和效应的关系，阐明外接触剂量、内剂量及效应剂量见的相互关系研究职业毒理引起的特异性疾病（职业中毒）与职业相关疾病在毒物接触人群中得分布特征，为阐明职业性暴露于职业性疾病和个体因素之间的联系，提出针对性的预防措施提供依据。对职业性化学物的致癌性评价，人群调查资料是唯一可靠的依据。 志愿者观察 人体接触化学物的体内过程，如化学物在血中得高峰时间、最大浓度、排出半量时

8、间等毒物动力学主要指标和对化学物敏感反应的阈浓度值，以及神经性毒物的暴露的感知力和警戒反应能力等效应 动物试验结果和人体状况有着难以逾越的种属差异 现场流行病学调查又有众多混杂因素不易排除 动物实验、志愿者观察和现场流行病学调查工作的紧密结合、资料综合分析(四) 职业毒理学的实际应用 职业毒理学的研究目的：改善作业环境，防止化学物对人体造成伤害，保护职业人群的健康。贯穿于置业人群生命的始终。识别职业有害因素评价职业有害因素预测和控制有害因素 识别职业有害因素：了解有害因素的危害程度或毒性、剂量（或强度）-效应关系等。 生物标志物：有害因素作用机体引起机体器官、细胞、亚细胞的生化、生理、免疫等可

9、测量的改变（举例说明） 外剂量：初步反映接触水平的工作场所空气中化学物的浓度 内剂量：反映接触水平的毒物实际被机体组织吸收的剂量 生物效应剂量：有害因素作用的靶组织、靶器官、靶细胞或靶作用部位毒物和/或其代谢产物的浓度 评价职业有害因素：职业人群的健康危险度评定 危害鉴定 剂量-反应关系评定 人群接触评价及危险度特征描述科学研究科学研究危险度评价危险度评价危险度管理危险度管理待评估物质损害作用的实验室检查和现场观察从高剂量到低剂量、从动物到人的外推，毒性机制研究环境污染水平的现场监测，人群接触水平的调查危害性认定确定待评物质产生损害作用的可能性剂量反应关系评价确定待评物质剂量与接触群体中有害效

10、应发生率之间的关系接触评定确定人群接触总量，阐明接触特征危险度特征分析评价待评物质在接触人群中引起健康损害的发生率根据公共卫生、经济、社会、政治、工程等各方面因素进行利弊分析，综合评价提出可供选择的管理措施：用其他物质取代，严格控制使用，可以推广使用及使用条件等管理机构的决策与行为 危险度评价的作用 估测职业性化学物引起健康损害的类型和特征； 估计这些健康损害发生的概率 估算和推断它在多大剂量（浓度或强度）和何种条件下可能造成损害 提出课接受浓度（强度）的建议 有针对性地提出预防的重点(五) 职业毒理学的其不确定性 细胞和实验动物的毒理学试验材料外推到职业人群接触的安全性存在着很大的不确定性

11、物种间的差异 剂量-反应或剂量效应外推的不确定性 人与动物数量的差异 年龄、体质的差异 物种间的差异 实验动物与人在基因数量、结构等不同，导致对职业有害因素的反应敏感性不同，甚至有时存在着质的差别。 采用两种或两种以上的动物 尽可能选择与人对职业有害因素作用相似的动物 动物不能诉说主观感觉：疼痛、腹胀、疲乏、头昏、眼花、耳鸣等 剂量-反应或剂量效应外推的不确定性 作用剂量或强度、方式与途径的不同进一步导致外推的不确定性 为了寻求毒作用的靶器官，往往选用较大的染毒剂量在相对少量的动物上得到剂量-反应或剂量-效应关系，该剂量通常比人实际接触的剂量大得多，存在着高剂量向低剂量外推的不确定性 人与动物数量的差异 职业毒理学实验所用的动物数量有限，发生率较低的反应在少量动物中很难发现，但接触人群往往会很大，存在小数量实验动物到大量人群外推的不确定性 年龄、体质的差异 实验动物一般在年龄、体质较一致，反应比较单一 职业人群可以是不同的人种、种族、年龄、体质等的个体，在对职业有害因素反应的易感性与耐受上存在很大差异 置业人群接触水平的评价（环境监测和生物监测） 接触化学