2010-9-28-心血管作用-LIVE

1、1目录目录糖尿病与心血管疾病的关系糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用及百泌达的心血管保护作用总结总结2目录目录糖尿病与心血管疾病的关系糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用及百泌达的心血管保护作用总结总结3East-West研究：高血糖显著增加心血管事件发生风险研究：高血糖显著增加心血管事件发生风险事件数事

2、件数/百人年百人年无心梗史人群无心梗史人群(n=2194)有心梗史人群有心梗史人群(n238)事件数事件数/百人年百人年心肌梗死心肌梗死 卒中卒中 心血管死亡心血管死亡非糖尿病非糖尿病糖尿病糖尿病u所有所有P0.001uHaffner SM, et al. N Engl J Med. 1998 Jul 23;339(4):229-34.心肌梗死心肌梗死 卒中卒中 心血管死亡心血管死亡4糖尿病对心血管系统的影响糖尿病对心血管系统的影响心血管疾病心血管疾病胰岛素抵抗胰岛素抵抗甘油三酯升高甘油三酯升高 HDL-C降低降低 增高增高LDL-C 高胰岛素血症高胰岛素血症 微量白蛋白尿微量白蛋白尿内皮功能

3、障碍内皮功能障碍血压升高血压升高 炎症因子炎症因子5*P0.0001；# P=0.04Stratton IM et al. BMJ. 2000;321:405412. 严格控制血糖的重要性严格控制血糖的重要性根据根据UKPDS研究，研究，A1C降低降低 1%将获得：将获得：21%*14%*12%#37%*所有糖尿病相关所有糖尿病相关终点风险终点风险心肌梗塞风险心肌梗塞风险卒中风险卒中风险微血管并发症风险微血管并发症风险6全因死亡及主要终点全因死亡及主要终点Mortality intensivestandard HR = 1.22(95% CI =1.01-1.46)p = 0.04Primar

4、y outcome (composite nonfatal MI, nonfatal stroke, CVD death)intensivestandardHR = 0.90(95% CI = 0.78-1.04)p = 0.16N Engl J Med 2008;358:2545-597目录目录糖尿病与心血管疾病的关系糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用及百泌达的心血管保护作用总结总结8肠促胰岛素的生理功能肠促胰岛素的生理功能u肠促胰岛素：肠促胰岛

5、素：l是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应l进食后由小肠内分泌细胞分泌进食后由小肠内分泌细胞分泌l帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应u肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60%左右左右Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 9GLP

6、-1在外周组织中的作用在外周组织中的作用Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reprinted with permission from Elsevier 2007.脂肪组织脂肪组织脑脑 肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉胃胃葡萄糖摄取和储存葡萄糖摄取和储存胰岛素胰岛素敏感性敏感性胰岛素分泌胰岛素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌胰岛素生物合成胰岛素生物合成细胞增殖细胞增殖细胞凋亡细胞凋亡胃排空胃排空食欲食欲神经保护神经保护心脏保护心脏保护心脏功能心脏功能葡萄糖生成葡萄糖生成心脏心脏GLP-1肠道肠道10目录目录糖尿病与心血

7、管疾病的关系糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用及百泌达的心血管保护作用总结总结11GLP-1及百泌达对心肌的保护作用及机制及百泌达对心肌的保护作用及机制12GLP-1的受体存在体内多个部位的受体存在体内多个部位Kiwon Ban, et al. Circulation 2008, 117:2340-2350ABCEGLP-1RGAPDH肝脏肝脏 肺肺 心脏心脏D D大鼠的心肌细胞大鼠的心肌细胞(A)、心内膜、心内膜(B)、血管内、血管内皮细胞皮细胞

8、(C，三角形，三角形)和平滑肌细胞和平滑肌细胞(C，箭，箭头头)、胰岛、胰岛(D)和肝脏、肺、心脏和肝脏、肺、心脏(E)上可上可见见GLP-1R表达表达13GLP-1能减轻小鼠体外心肌缺血再灌注损伤能减轻小鼠体外心肌缺血再灌注损伤梗死风险比梗死风险比 (%)与与a、b、c组相比，组相比，d组组(GLP-1+VP)能显著降低梗死风险比，说明完整能显著降低梗死风险比，说明完整的的GLP-1才具有心肌保护作用才具有心肌保护作用e组添加组添加p70s6K抑制剂抑制剂雷帕霉素雷帕霉素后梗死风险比明显高于后梗死风险比明显高于d组，说明组，说明GLP-1发挥心肌保护作用的机制可能发挥心肌保护作用的机制可能涉

9、及涉及p70s6K途径途径a 组，对照组；组，对照组；b 组，组，VP (DPP-IV抑制剂抑制剂) 对照；对照；c 组，单用组，单用GLP-1；d组，组，GLP-1+VP；e 组，组，GLP-1+VP+雷帕霉素；雷帕霉素；f 组，雷帕霉素对照组，雷帕霉素对照Amal K. Bose, et al. Cardiovasc Drugs Ther (2007) 21:253-256* P0.0001P0.0514PI3K和和MAPK抑制剂可削弱抑制剂可削弱GLP-1的心肌保护作用的心肌保护作用细胞凋亡率细胞凋亡率(%)半胱天冬酶半胱天冬酶-3活性活性(*104)A B C D E F G* P0.

10、05 P0.01图图2图图3A=对照，对照，B=缺氧缺氧/复氧复氧(H/R)，C=H/R+GLP-1，D=H/R+GLP-1+UO126 (MAPK抑制剂抑制剂)，E=H/R+GLP-1+LY294002 (PI3K)，F=H/R+UO126，G=H/R+LY294002XIE Yun, et al. Chin Med J 2008;121(21):2134-2138LDH释放释放(U/L)图图1A B C D E F GA B C D E F G图图1、2、3 GLP-1及相关的抑制剂对体外及相关的抑制剂对体外培养的心肌细胞的培养的心肌细胞的LDH活性、凋亡率及活性、凋亡率及半胱天冬酶半胱天

11、冬酶-3活性的作用活性的作用15艾塞那肽改善缺血再灌注损伤猪的多项心脏功能艾塞那肽改善缺血再灌注损伤猪的多项心脏功能安慰剂安慰剂 艾塞那肽艾塞那肽dP/dtMAX安慰剂安慰剂 艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂 艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂 艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂 艾塞那肽艾塞那肽安慰剂安慰剂 艾塞那肽艾塞那肽收缩末期弹性收缩末期弹性心肌僵硬度心肌僵硬度射血分数射血分数收缩末期容积收缩末期容积舒张末期容积舒张末期容积，P0.05 vs 安慰剂；安慰剂；， P0.01 vs 安慰剂安慰剂Leo Timmers, et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:501-510ml

12、ml%mmHg/smmHg/mlmmHg/ml假手术对照组假手术对照组心肌梗死组心肌梗死组16艾塞那肽可以改善多种细胞凋亡和存活标志物艾塞那肽可以改善多种细胞凋亡和存活标志物图图2和图和图3，细胞核氧化应激和脱氧核糖核酸碎片含量；，细胞核氧化应激和脱氧核糖核酸碎片含量；R=远处区域；远处区域；B，边缘区域，边缘区域Leo Timmers, et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:501-510 安慰剂安慰剂 艾塞那肽艾塞那肽阳性细胞核阳性细胞核/mm2图图2P=0.003安慰剂安慰剂 艾塞那肽艾塞那肽阳性细胞核阳性细胞核(%)图图3P=0.024R BR B17GLP

13、-1GLP-1及艾塞那肽对心血管系统的实验研究：总结及艾塞那肽对心血管系统的实验研究：总结体内多个器官都有体内多个器官都有GLP-1受体表达，心脏的受体表达，心脏的GLP-1受体作用重要受体作用重要心肌细胞、心内膜、血管内皮细胞和平滑肌细胞、胰岛和肝脏、肺、心肌细胞、心内膜、血管内皮细胞和平滑肌细胞、胰岛和肝脏、肺、心脏可见心脏可见GLP-1R表达表达GLP-1改善心肌再灌注损伤。改善心肌再灌注损伤。艾塞那肽改善缺血再灌注心肌损伤，减少细胞凋亡艾塞那肽改善缺血再灌注心肌损伤，减少细胞凋亡18目录目录糖尿病与心血管疾病的关系糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述的作用概述GLP-1与百泌达

14、对心血管系统的实验研究与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用及百泌达的心血管保护作用总结总结19GLP-1及百泌达对内皮细胞功能的改善及百泌达对内皮细胞功能的改善20GLP-1对内皮功能的对内皮功能的有益有益作用健康个体作用健康个体SRIF，生长激素抑制素；，生长激素抑制素；hGH，人生长激素；，人生长激素；NTP，硝普酸钠；，硝普酸钠；Ach，乙酰胆碱；，乙酰胆碱；Basu A et al; Am J Physiol Endocrinol Metab 2007;293:1289-9529名无糖尿病、血压正常、不吸烟、无糖尿病家族史、名无糖尿病

15、、血压正常、不吸烟、无糖尿病家族史、18-50岁的健康个体岁的健康个体 用静脉闭塞体积描记法测定前臂血流量用静脉闭塞体积描记法测定前臂血流量(FBF)，反映内皮功能，反映内皮功能SRIF、hGH、胰高血糖素、不同葡萄糖输注、胰高血糖素、不同葡萄糖输注(血浆葡萄糖血浆葡萄糖 5 mM)胰岛素胰岛素 0.15 m/kg/min -600120240GLP-1 (1.2 pmol/kg/min) 安慰剂安慰剂 (n=10) Ach、NTP Ach、NTP 格列美脲格列美脲 4 mg (n=8) 格列本脲格列本脲 10 mg (n=11) Ach、NTP Ach、NTP 动脉导管动脉导管用用GLP-1

16、前前用用GLP-1后后mcg/100 ml/minml/100 ml/min安慰剂组注射乙酰胆碱引起的安慰剂组注射乙酰胆碱引起的前臂血流反应前臂血流反应21GLP-1对内皮功能的有益作用对内皮功能的有益作用2型糖尿病型糖尿病患者患者* P0.05，vs 生理盐水生理盐水(起始和钳夹起始和钳夹)及及GLP-1(起始起始)相比。相比。Nystrom T et al; Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209-E1214l 随机、交叉研究随机、交叉研究l 12名伴稳定冠心病的名伴稳定冠心病的2型糖尿病患者型糖尿病患者l 用超声扫描测定肱动脉缺血后血流介

17、导的血管舒张用超声扫描测定肱动脉缺血后血流介导的血管舒张变量变量生理盐水生理盐水GLP-1起始起始钳夹钳夹起始起始钳夹钳夹基线直径基线直径FMD，mm 4.40.2最大直径最大直径FMD，mm 4.70.2FMD(%)2.01.0*GLP-1能显著改善缺血后血流介导的血管舒张作用能显著改善缺血后血流介导的血管舒张作用GLP-1能改善伴冠心病的能改善伴冠心病的2型糖尿病患者的内皮功能障碍型糖尿病患者的内皮功能障碍 生理盐水或生理盐水或GLP-1钳夹钳夹FMD/NTG120105120 mi

18、n起始起始FMD/NTG22GLP-1改善心力衰竭和心肌梗死患者的心功能改善心力衰竭和心肌梗死患者的心功能23 GLP-1对重度充血性心力衰竭患者心脏的作用：研究介绍对重度充血性心力衰竭患者心脏的作用：研究介绍Mean SEM. 患者有纽约心脏协会患者有纽约心脏协会 III级或级或IV级充血性心衰。对照组级充血性心衰。对照组N=9 (5例患者有糖尿病例患者有糖尿病); GLP-1组组 N=12 (8例有糖尿病例有糖尿病). LVEF = 左室射血分数。左室射血分数。Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699. u单中心、开放性、非随机化预试验单中

19、心、开放性、非随机化预试验u旨在评价旨在评价GLP-1 (2.5 pmol/kg/min) 输注输注5周的安全性和效果周的安全性和效果u受试者为纽约心脏协会受试者为纽约心脏协会III/IV级心衰的患者，级心衰的患者，12例接受标准治疗例接受标准治疗+GLP-1治疗；治疗；9例单用标准治疗例单用标准治疗u两组糖尿病患者的比例相似两组糖尿病患者的比例相似24GLP-1改善重度充血性心力衰竭患者的心功能改善重度充血性心力衰竭患者的心功能Mean SEM. 患者有纽约心脏协会患者有纽约心脏协会 III级或级或IV级充血性心衰。对照组级充血性心衰。对照组N=9 (5例患者有糖尿病例患者有糖尿病); GL

20、P-1组组 N=12 (8例有糖尿病例有糖尿病). LVEF = 左室射血分数。左室射血分数。Sokos GG, et al. J Card Fail. 2006;12:694-699. 左室射血分数的平均变化左室射血分数的平均变化(%) LVEF (%)051015202530基线基线第第5周周P0.001米米6分钟步行距离的平均变化分钟步行距离的平均变化050100150200250300基线基线第第5周周P0.001GLP-1对照对照25GLP-1对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用对急性心肌梗死和左心室功能障碍患者心脏的作用Mean SEM; 对照组对照组 N=10; GLP-

21、1组组 N=11 (急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者(AMI)和和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。的患者直接血管成形术成功后。LVEF = 左室射血分数。左室射血分数。IV用用GLP-1后后 = 72小时静脉输注小时静脉输注GLP-1后。后。 包括糖尿病和非糖尿病患者包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.u单中心、开放性、非随机化预试验单中心、开放性、非随机化预试验u旨在评价旨在评价GLP-1静脉输注静脉输注72 h的安全性和疗效的安全性和疗效u受试者为受试者为10例高危心脏病患者例高危心脏病

22、患者l定义为：心脏病发作的定义为：心脏病发作的6 h内就诊，内就诊，Killip II-IV级，左心室射血级，左心室射血分数分数(LVEF)40%，接受过血管成形术治疗，接受过血管成形术治疗26GLP-1改善急性心肌梗死和左心室功能障碍患者的心功能改善急性心肌梗死和左心室功能障碍患者的心功能Mean SEM; 对照组对照组 N=10; GLP-1组组 N=11 (急性心肌梗死患者急性心肌梗死患者(AMI)和和LVEF 40%的患者直接血管成形术成功后。的患者直接血管成形术成功后。LVEF = 左室射血分数。左室射血分数。IV用用GLP-1后后 = 72小时静脉输注小时静脉输注GLP-1后。后。

23、 包括糖尿病和非糖尿病患者包括糖尿病和非糖尿病患者Nikolaidis LA, et al. Circulation. 2004;109:962-965.A.S.E 局部室壁运动评分局部室壁运动评分局部室壁运动评分的平均变化局部室壁运动评分的平均变化左室射血分数的平均变化左室射血分数的平均变化(%)GLP-1对照对照LVEF (%)01020304050基线基线IV用用GLP-1后后P0.010123基线基线IV用用GLP-1后后P0.0127艾塞那肽对体重、血脂、血压的影响艾塞那肽对体重、血脂、血压的影响28艾塞那肽艾塞那肽3期临床试验的开放延伸试验期临床试验的开放延伸试验 开放治疗，不设对

24、照组开放治疗，不设对照组 延伸试验的患者来源于安慰剂对照试验延伸试验的患者来源于安慰剂对照试验用二甲双胍和磺脲类不能很好控制血糖的用二甲双胍和磺脲类不能很好控制血糖的2型糖尿病患者型糖尿病患者Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.治疗治疗 (周周)5 g 艾塞那肽艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽艾塞那肽 BID安慰剂对照临床试验安慰剂对照临床试验开放延伸试验开放延伸试验- 4 0430 34156安慰剂导入期安慰剂导入期5 g 艾塞那肽艾塞那肽 BID安慰剂安慰剂 BID5 g Exenat

25、ide BID29艾塞那肽治疗艾塞那肽治疗3年体重的改变年体重的改变N=217； MeanAdapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.治疗治疗 (周周)基线基线 99.31.2 kg 0265278104130156-6-4-20156 周周-5.3 kg (95% CI：-6.0-4.5 kg；P0.0001)体重相对基线的变化体重相对基线的变化 (kg) 30 艾塞那肽治疗艾塞那肽治疗3.5年心血管危险因素的改善情况年心血管危险因素的改善情况TG = 甘油三酯甘油三酯; SBP = 收缩压收缩压; DB

26、P = 舒张压舒张压Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.安慰剂对照安慰剂对照/开放的延长期开放的延长期 (合并数据合并数据)平均变化率平均变化率(%)N=151; *p.001*p.05TGLDLTC*+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530SBPDBP- 4%*-2%HDL*血脂31艾塞那肽对生物学标志物的影响：研究设计艾塞那肽对生物学标志物的影响：研究设计随机、开放、活性药物对照、平行组、多中心试验随机、开放、活性药物对照、平行组、多中心试验艾塞那肽皮下注射艾塞那肽皮下注射(SC) :

27、 5 g, 每日每日2次次(BID)用药用药4周，然后剂量改为周，然后剂量改为10 g BID，或增加到，或增加到20 g每日每日3次次(TID)，使目标，使目标A1C 7.1%, 或者用甘精胰岛素或者用甘精胰岛素10 IU/d，每天睡前注射，治疗约，每天睡前注射，治疗约1周，随后逐步增加剂量，使空腹血糖达到周，随后逐步增加剂量，使空腹血糖达到 6周周BMI 2540 kg/m2A1C 6.6%9.5%FPG14.4 mmol/L艾塞那肽艾塞那肽 + 二甲双胍二甲双胍 (n = 36)甘精胰岛素甘精胰岛素 + 二甲双胍二甲双胍 (n = 33)入选入选随机分组随机分组周数周数筛查筛查-1412

28、0202836445157-364DEXADEXA停药停药二甲双胍二甲双胍二甲双胍二甲双胍32艾塞那肽与胰岛素相比能显著降低收缩压艾塞那肽与胰岛素相比能显著降低收缩压-20-15-10-5051015All NormalAll Abnormal( 130)130-139140-149 150P0.0001P=0.01P=0.03P=0.02ExenatideInsulinP=0.07ExenatideInsulinn: 141n: 148387366117129144122126115Systolic Blood Pressure Strata (mmHg)SBP Change from Ba

29、seline (mm Hg)Okerson T, et al. Am J Hypertens 2010;23:334-9.艾塞那肽艾塞那肽胰岛素胰岛素艾塞那肽艾塞那肽胰岛素胰岛素收缩压分层收缩压分层(mmHg)所有所有SBP正常的正常的患者患者所有所有SBP异常异常(130)的患者的患者与基线值相比与基线值相比SBP的变化的变化(mmHg)33艾塞那肽对艾塞那肽对hsCRP、瘦素和脂联素的作用、瘦素和脂联素的作用 (与甘精胰岛素比较与甘精胰岛素比较)Bunck MC. , et al. ADA 2009总脂联素总脂联素瘦素瘦素用药期间用药期间(第第51周周)停药后停药后(第第57周周)用药期间

30、用药期间(第第51周周)停药后停药后(第第57周周)用药期间用药期间(第第51周周)停药后停药后(第第57周周)hsCRP与基线值之比的与基线值之比的LS均值均值瘦素与基线值之比的瘦素与基线值之比的LS均值均值总脂联素与基线值之比的总脂联素与基线值之比的LS均值均值hsCRPP=0.033P=0.065P=0.020P=0.639P=0.015P0.001甘精胰岛素甘精胰岛素艾塞那肽艾塞那肽34艾塞那肽对胰岛素敏感性的影响艾塞那肽对胰岛素敏感性的影响35艾塞那肽对胰岛素敏感性的影响：试验简介艾塞那肽对胰岛素敏感性的影响：试验简介Bunck et al. Diabetes Care 2009;3

31、2:762-8.钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹钳夹艾塞那肽艾塞那肽 + 二甲双胍二甲双胍 (n = 36)甘精胰岛素甘精胰岛素 + 二甲双胍二甲双胍 (n = 33)随机化随机化二甲双胍二甲双胍 筛查筛查-20525664停药停药 时间时间 (周周) 目的：评价用艾塞那肽或甘精胰岛素目的：评价用艾塞那肽或甘精胰岛素52周强化治疗期间及周强化治疗期间及12周停药期对周停药期对细胞功能、血糖控制、体重及安全性的影响细胞功能、血糖控制、体重及安全性的影响*如如ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂入选标准入选标准:年龄年龄30-75岁；岁；HbA1c介于介于6.5%9.5%体重指数介于

32、体重指数介于2540 kg/m2之间之间用二甲双胍治疗，至少用二甲双胍治疗，至少2个月用药剂量不变个月用药剂量不变筛查前筛查前3个月内不能用其他降糖药个月内不能用其他降糖药研究期间，已知可能影响研究期间，已知可能影响细胞功能的其他药物细胞功能的其他药物*的用药方案不能的用药方案不能改变改变用正常血糖用正常血糖-高胰岛素钳夹胰岛素敏感性，胰岛素高胰岛素钳夹胰岛素敏感性，胰岛素敏感性敏感性M值的测定（血糖稳态时外源性葡萄糖输注值的测定（血糖稳态时外源性葡萄糖输注率）率）36艾塞那肽艾塞那肽甘精胰岛素甘精胰岛素胰岛素胰岛素敏感性测定：敏感性测定：M值值M=血糖稳态时外源性输注率，血糖稳态时外源性输注

33、率，数据为均值数据为均值 SE Bunck et al. Diabetes Care 2009;32:762-8.治疗前治疗前52周用药期间周用药期间4周停药期周停药期M值值(mg/min/kg)01234537艾塞那肽对心血管疾病的影响艾塞那肽对心血管疾病的影响38艾塞那肽对心血管疾病的影响：研究设计艾塞那肽对心血管疾病的影响：研究设计Jennie H. Best, et al. ADA 2010 0712-Pu目的：目的：评估初始接受艾塞那肽治疗评估初始接受艾塞那肽治疗 vs 非艾塞那肽降糖药物治疗的患者心血管疾病事件的非艾塞那肽降糖药物治疗的患者心血管疾病事件的相对发生率及心血管疾病相关

34、住院率和全因住院率。相对发生率及心血管疾病相关住院率和全因住院率。u对象：来自美国对象：来自美国LifeLinkTM健康计划索赔数据库（健康计划索赔数据库（health plan claims database）的）的2型糖尿病型糖尿病患者。患者。u方法：受试者随机接受艾塞那肽（方法：受试者随机接受艾塞那肽（bid）或非艾塞那肽降糖药物作为初始治疗，要求之前）或非艾塞那肽降糖药物作为初始治疗，要求之前9个月内未使用过该种药物。分别有个月内未使用过该种药物。分别有21 754和和361 771例患者初始采用艾塞那肽和非艾塞那肽例患者初始采用艾塞那肽和非艾塞那肽药物治疗。药物治疗。u随访：患者出现

35、下列情况之一则终止随访：发生心血管疾病事件（急性心肌梗死、卒中或随访：患者出现下列情况之一则终止随访：发生心血管疾病事件（急性心肌梗死、卒中或冠状动脉血运重建手术）、保险除名或研究结束。冠状动脉血运重建手术）、保险除名或研究结束。39艾塞那肽降低心血管疾病的风险艾塞那肽降低心血管疾病的风险Jennie H. Best, et al. ADA 2010 0712-P图图2. 艾塞那肽治疗组患者相对于非艾艾塞那肽治疗组患者相对于非艾塞那肽治疗组患者因心血管疾病和全塞那肽治疗组患者因心血管疾病和全因入院的风险比因入院的风险比图图1. 采用多种方法分析艾塞那肽治疗组采用多种方法分析艾塞那肽治疗组患者相

36、对于非艾塞那肽治疗组患者发生患者相对于非艾塞那肽治疗组患者发生心血管疾病事件的风险比心血管疾病事件的风险比风险比风险比风险比风险比全因全因CVD原因原因ITT粗略分析粗略分析倾向性评分倾向性评分分层分析分层分析倾向性评分倾向性评分加权分析加权分析HR=0.81；P=0.011HR=0.80；P0.0001HR=0.88；P0.0001风险比风险比HR=0.88；P=0.017HR=0.94；P0.000140临床研究证实临床研究证实GLP-1GLP-1及百泌达的心血管保护作用：总结及百泌达的心血管保护作用：总结GLP-1与艾塞那肽有效改善血管内皮功能与艾塞那肽有效改善血管内皮功能GLP-1改善

37、充血性心力衰竭改善充血性心力衰竭GLP-1改善左心室功能改善左心室功能艾塞那肽调节体重、血脂、血压，获得心血管保护作用艾塞那肽调节体重、血脂、血压，获得心血管保护作用艾塞那肽有效提高胰岛素敏感性艾塞那肽有效提高胰岛素敏感性艾塞那肽降低心血管疾病发生风险艾塞那肽降低心血管疾病发生风险41目录目录糖尿病与心血管疾病的关系糖尿病与心血管疾病的关系GLP-1的作用概述的作用概述GLP-1与百泌达对心血管系统的实验研究与百泌达对心血管系统的实验研究临床研究证实临床研究证实GLP-1及百泌达的心血管保护作用及百泌达的心血管保护作用总结总结42总结：总结：2 2型糖尿病的治疗需要重视心血管系统的保护型糖尿病

38、的治疗需要重视心血管系统的保护43总结：总结：GLP-1GLP-1及百泌达对心血管系统有保护作用及百泌达对心血管系统有保护作用1体内多个部位存在体内多个部位存在GLP-1受体，受体，GLP-1及百泌达达对受体有调节作用及百泌达达对受体有调节作用2GLP-1改善心肌再贯注损伤，艾塞那肽改善心肌细胞凋亡改善心肌再贯注损伤，艾塞那肽改善心肌细胞凋亡3临床研究证实了临床研究证实了GLP-1及百泌达的心血管保护作用及百泌达的心血管保护作用A有效改善血管内皮功能有效改善血管内皮功能B改善充血性心力衰竭与左心室功能改善充血性心力衰竭与左心室功能C艾塞那肽调节体重、血脂、血压，获得心血管保护作用艾塞那肽调节体

39、重、血脂、血压，获得心血管保护作用D艾塞那肽有效提高胰岛素敏感性艾塞那肽有效提高胰岛素敏感性E艾塞那肽降低心血管事件发生风险艾塞那肽降低心血管事件发生风险44总结：总结： 百泌达有效降低百泌达有效降低HbA1cHbA1c，并对心血，并对心血管系统保护作用，患者将会获益更大管系统保护作用，患者将会获益更大谢谢！谢谢！45Back Up46糖尿病患者中心血管疾病的发生率糖尿病患者中心血管疾病的发生率校正年龄后的患病率校正年龄后的患病率（/100例糖尿病患者例糖尿病患者*）*2003年美国年美国35 岁的患者。岁的患者。CDC Diabetes Public Health Resource Web

40、site. Available at: /diabetes/statistics/cvd/index.htm. Accessed on June 6, 2007.0510152025303540所有心血管疾病所有心血管疾病 冠心病冠心病 卒中卒中 其他心脏疾病其他心脏疾病 47试验后中位随访时间试验后中位随访时间8.58.5年后年后联合终点联合终点1997199720072007任何糖尿病相关终点任何糖尿病相关终点RRR:RRR:12%12%9%9% P: P: 0.029 0.029 0.040 0.040 微血管病变微血管病变RRR:RRR: 25% 25%24%24% P:

41、 P: 0.00990.00990.0010.001心肌梗死心肌梗死RRR:RRR:16%16%15%15% P: P: 0.0520.0520.0140.014全因死亡率全因死亡率RRR:RRR:6%6%13%13% P: P: 0.440.440.0070.007RRR =RRR =相对危险性降低幅度相对危险性降低幅度, P = , P = 时序检验时序检验UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359:UKPDS随访随访10年年,仍可观察到早期血糖强化控制的优势仍可观察到早期血糖强化控制的优势48GLP-1在

42、人体中的效用：肠促胰岛素调节血糖的作用机制在人体中的效用：肠促胰岛素调节血糖的作用机制促进饱胀感促进饱胀感降低食欲降低食欲 细胞细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌肝脏肝脏: 胰高糖素水平下降胰高糖素水平下降减少肝糖输出减少肝糖输出细胞细胞:抑制餐后胰高糖素分泌抑制餐后胰高糖素分泌胃胃: 帮助调节胃排空帮助调节胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422;

43、 Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.提高提高细胞反应细胞反应减轻减轻细胞工作量细胞工作量进食促进进食促进GLP-1分泌分泌49心脏的心脏的GLP-1受体功能的重要性受体功能的重要性Kiwon Ban, et al. Circulation 2008, 117:2340-2350LVDP (mmHg)时间时间(min)P0.05肽肽对照对照 WTEx-4 (0.3 nM)Ex-4 (3 nM)Ex-4 (

44、5 nM)GLP-1 (0.3 nM)50艾塞那肽对内皮功能的艾塞那肽对内皮功能的有益作用有益作用 (研究设计研究设计)Koska J et al. Diabetes Care 2010;33:1028-1030w 双盲、随机、交叉设计双盲、随机、交叉设计w 28例例IGT患者或最近发病患者或最近发病(3年年)的的2型糖尿病患者型糖尿病患者l年龄年龄35-70岁，空腹甘油三酯岁，空腹甘油三酯1.65.6 mmol/l，A1C7.5%w 在进食高脂肪餐前注射一次艾塞那肽在进食高脂肪餐前注射一次艾塞那肽(10g)或安慰剂或安慰剂w 用反应性充血外周动脉张力测定法测定内皮功能用反应性充血外周动脉张力

45、测定法测定内皮功能51艾塞那肽有效改善艾塞那肽有效改善PAT指数，改善内皮功能指数，改善内皮功能Koska J et al. Diabetes Care 2010;33:1028-1030艾塞那肽对内皮功能的有益作用与餐后甘油三酯水平降低有关艾塞那肽对内皮功能的有益作用与餐后甘油三酯水平降低有关餐前餐前 餐后餐后安慰剂安慰剂 艾塞那肽艾塞那肽P=0.0002PAT指数指数52GLP-1明显改善明显改善RPP的恢复情况的恢复情况RPP，心率收缩压乘积；，心率收缩压乘积；Wort=青霉素青霉素Barbara Huisamen, et al. Cardiovasc J Afr 2008; 19: 7

46、7-83对照组对照组 GLP-1组组RPP恢复恢复(%)* P0.01-Wort+Wort53按按3年间体重变化的四分位分析患者体重的变化年间体重变化的四分位分析患者体重的变化四分位四分位 I II III IV体重变化体重变化(3年年)的四分位的四分位-15-10-50与基线值相比与基线值相比体重的变化体重的变化(kg)N=217. MeanSEKlonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.54按按3.5年间体重变化的四分位分析患者的血脂变化年间体重变化的四分位分析患者的血脂变化NSP0.05 按按3.5年间体重变化的四分位年间体重

47、变化的四分位分析总胆固醇变化分析总胆固醇变化四分位四分位 I II III IV 按按3.5年间体重变化的四分位年间体重变化的四分位分析甘油三酯变化分析甘油三酯变化四分位四分位 I II III IV与基线相比的变化与基线相比的变化(mg/dL)与基线相比的变化与基线相比的变化(mg/dL)N=151Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.55按按3.5年间体重变化的四分位分析患者的血脂变化年间体重变化的四分位分析患者的血脂变化按按3.5年间体重变化的四分位年间体重变化的四分位分析分析HDL-C变化变化四分位四分位 I II I

48、II IV按按3.5年间体重变化的四分位年间体重变化的四分位分析分析LDL-C变化变化四分位四分位 I II III IVNSP0.05与基线相比的变化与基线相比的变化(mg/dL)与基线相比的变化与基线相比的变化(mg/dL)N=151Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.56 艾塞那肽治疗艾塞那肽治疗3.5年心血管危险因素的改善情况年心血管危险因素的改善情况TG = 甘油三酯甘油三酯; SBP = 收缩压收缩压; DBP = 舒张压舒张压Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.安慰剂对照安慰剂对照/开放的延长期开放的延长期 (合并数据合并数据)平均变化率平均变化率(%)N=151; *p.001*p.05TGLDLTC*+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530SBPDBP- 4%*-2%HDL*血压57按按3.5年间体重变化的四分位分析患者的血压变化年间体重变化的