诗乐普科室推广幻灯

1、诗乐普诗乐普ADAD治疗的治疗的首选药物首选药物 学术中心学术中心屈帅屈帅 2015 2015年年1111月月ADAD概述概述 定义1：AD是一种中枢神经系统原发性退行性变性疾病，主要临床变现为痴呆综合症，主要为认知功能的损害，多数人还表现为精神行为的异常。 现状2 ：高患病率：我国65岁以上人群发病率4.8%低就诊率：我国AD患者平均就诊率为23.3%低治疗率：就诊患者服药治疗率仅为21.3% 12007版老年期痴呆防治指南2张振馨等中国北京、西安、上海和成都地区痴呆亚型患病率的研究鉴别诊断血管性痴呆（鉴别诊断血管性痴呆（VDVD）血管性痴呆（VD）是指由缺血性卒中、出血性卒中和造成记忆、认

2、知和行为等脑区低灌注的脑血管疾病所致的严重认知功能障碍综合征。我国VD的患病率为1.1%3.0%，年发病率在59/1000人。 阿尔茨海默症与血管性痴呆对比阿尔茨海默症与血管性痴呆对比阿尔茨海默症（阿尔茨海默症（AD)血管性痴呆（血管性痴呆（VD)起病起病隐匿隐匿急促，常有高血压急促，常有高血压病程病程病程进行性发展病程进行性发展波动梯样，多有脑卒中波动梯样，多有脑卒中早期早期近记忆力障碍近记忆力障碍神衰综合症神衰综合症精神症状精神症状全面痴呆近远记忆均差，全面痴呆近远记忆均差，个性改变个性改变记忆力障碍，个性不改变，记忆力障碍，个性不改变，近记忆力障碍近记忆力障碍神经症状神经症状早期：无早期

3、：无只局限症状：如：失语只局限症状：如：失语CT检查检查弥漫性脑萎缩弥漫性脑萎缩脑梗塞脑梗塞、脑软化脑软化AD的主要临床表现（ABC） 1 C：认知功能：认知功能记忆障碍视空间障碍抽象思维障碍语言障碍失认症、失用症人格改变 A：生活能力 B：精神与行为症状：精神与行为症状12007版老年期痴呆防治指南2009年诺贝尔物理学奖获得者-高锟神经递质与神经递质与ADAD 胆碱能神经元的缺失 AChE BuChE 日常生活下降（A） 行为症状 （B） 认知能力损害（C）AD AD 胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因向力丧失、行

4、为和个性改变的原因1 1中国新药杂志，2000，4（9）：273-274ADAD治疗目标治疗目标11 1 1改善认知功能；改善认知功能； 2 2延缓或阻止痴呆的进展；延缓或阻止痴呆的进展； 3 3抑制和逆转痴呆早期部分关键性病理过程；抑制和逆转痴呆早期部分关键性病理过程； 4 4提高患者的日常生活能力和改善生活质量；提高患者的日常生活能力和改善生活质量； 5 5减少并发症，延长生存期；减少并发症，延长生存期； 6 6减少看护者的照料负担。减少看护者的照料负担。12007版老年期痴呆防治指南特异、可逆的作用机理特异、可逆的作用机理A蛋白蛋白生成和积淀生成和积淀神经元神经元细胞死亡细胞死亡胆碱能传

5、递胆碱能传递系统受损系统受损认知功能认知功能等异常等异常诗乐普诗乐普作用环节作用环节诗乐普诗乐普作用环节作用环节诗乐普特异、可逆的抑制中枢神经系统内乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱而诗乐普特异、可逆的抑制中枢神经系统内乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱而增加受体部位的乙酰胆碱含量增加受体部位的乙酰胆碱含量, , 从而改善从而改善AD AD 症状症状 1 1严秋凤等,盐酸多奈哌齐治疗老年痴呆的疗效观察,中南药学，2008.4.2(6):244-245优越的药代动力学优越的药代动力学1 Tmax：34h 半衰期长：约70h 到达稳态血药浓度时间快：3周内 血浆蛋白结合率高：约95% 代谢：由细胞色素P450同工酶代

6、谢 食物和服用时间均对吸收速率和吸收量无显著影响。 排泄：以原形和4 种主要代谢物随尿排泄1诗乐普说明书药物相互作用少，安全性高药物相互作用少，安全性高11 诗乐普不影响茶碱、华法林、西米替丁或地高辛的清除 诗乐普与拟胆碱药和其他抑制剂有协同作用 诗乐普与抗胆碱药有拮抗作用。1诗乐普说明书适应症范围广适应症范围广 用于轻度或中度轻度或中度AD症状的治疗 2006年FDA批准多奈哌齐用于重度重度AD的治疗全球首个被全球首个被FDA FDA 批准用于治疗轻至重度批准用于治疗轻至重度ADAD的药物的药物用法用量简单、依从性高用法用量简单、依从性高诗乐普诗乐普5mg qd 10mg qd0 W2W4W

7、10 W8W6 W1、每天一次给药，服药方便2、无需滴定，起始剂量就是治疗剂量3、晚上睡前口服4、中止治疗或者突然停止不连续治疗无反跳现象4W后做出临床评估，可以将剂量调整至一次10mg，推荐最大剂量为10mg/天安全性高，耐受性好安全性高，耐受性好不良反应发生率与安慰剂组相似不良反应发生率与安慰剂组相似1 ：不良反应主要为：不良反应主要为：头晕、恶心、食欲不振、轻度腹泻、便秘、疲劳等P 0.051 许贤豪等，安理申治疗轻中度阿尔茨海默病有效性及安全性的临床研究，中华神经科杂志，2002，1（35）19-21试验方法：试验方法：对188 例轻、中度AD简易智能状态量表(MMSE) 1024 分

8、患者进行了多中心、随机12 周临床试验,其中89 例为单盲、安慰剂对照研究,99 例为自身对照研究。口服多奈哌齐5mg/dADAD严重影响老年人的健康生活严重影响老年人的健康生活1 记忆及认知功能障碍是记忆及认知功能障碍是ADAD患者的主要临床表现患者的主要临床表现1 张振馨等北京、西安、上海、成都四地区痴呆患者卫生保健现状调查，中国医学科学院学报2004,26(2):116121 诗乐普诗乐普- -明显改善明显改善ADAD患者记忆及认知功能患者记忆及认知功能诗乐普与安慰剂比较，可明显改善诗乐普与安慰剂比较，可明显改善ADAD患者记忆及认知功能患者记忆及认知功能1 诗乐普对诗乐普对ADAD患者

9、的记忆、语言、注意力、行为、呼名回应等功能患者的记忆、语言、注意力、行为、呼名回应等功能均有明显改善均有明显改善1 S. E. Black，et al: Donepezil preserves cognition and global function in patients with severe Alzheimer disease. Neurology 2007;69;459-469诗乐普可明显改善诗乐普可明显改善ADAD患者症状患者症状诗乐普与安慰剂比较，可明显改善诗乐普与安慰剂比较，可明显改善ADAD患者痴呆程度患者痴呆程度1 CDR评分变化评分变化CDR：临床痴呆程度量表，主要检测患

10、者的痴呆程度P0.052.00.21.90.31.20.2试验方法：试验方法：对188 例轻、中度AD简易智能状态量表(MMSE) 1024 分患者进行了多中心、随机12 周临床试验,其中89 例为单盲、安慰剂对照研究,99 例为自身对照研究。口服多奈哌齐5mg/d1 许贤豪等，安理申治疗轻中度阿尔茨海默病有效性及安全性的临床研究，中华神经科杂志，2002，1（35）19-21诗乐普可明显改善诗乐普可明显改善ADAD患者症状患者症状诗乐普与安慰剂比较，可明显改善AD患者日常生活自理能力1 ADL：日常生活自理量表，检测患者的日常生活自理能力。1 许贤豪等，安理申治疗轻中度阿尔茨海默病有效性及安

11、全性的临床研究，中华神经科杂志，2002，1（35）19-21ADLADL评分变化评分变化P0.0148.36.147.27.940.57.649.56.3诗乐普诗乐普- -显著延长显著延长ADAD患者生活自理时间患者生活自理时间11 AD患者入疗养院时间（月）患者入疗养院时间（月）一项社区观察性研究，跟踪了参加多奈哌齐的一项社区观察性研究，跟踪了参加多奈哌齐的3 3项随机对照研究及两项开发性研究，项随机对照研究及两项开发性研究，N=1115N=1115名，名，763763名获得跟踪，获得名获得跟踪，获得671671份完整的患者资料份完整的患者资料规范治疗组定义：患者使用多奈哌齐至少规范治疗组

12、定义：患者使用多奈哌齐至少9 9至至1212个月个月未规范治疗组定义：使用安慰剂患者、多奈哌齐剂量低于未规范治疗组定义：使用安慰剂患者、多奈哌齐剂量低于5mg/d5mg/d、或者因各种原因早期停药的患者、或者因各种原因早期停药的患者与未规范治疗组比较，使用多奈哌齐规范治疗的与未规范治疗组比较，使用多奈哌齐规范治疗的ADAD患者进入疗养患者进入疗养院（）的时间推迟院（）的时间推迟21.421.4个月个月1 David S.et al. Donepezil Is Associated with Delayed Nursing Home Placementin Patients with Alzhe

13、imers Disease. JAm Geriatr Soc 2003 ；51:937944诗乐普可显著改善诗乐普可显著改善ADAD患者精神行为症状患者精神行为症状11 研究方法：研究方法：134例例AD患者起始给予多奈哌齐患者起始给予多奈哌齐5mg/d治疗治疗6周，后增加剂量至周，后增加剂量至10mg/d再治疗再治疗6周；周；随后将患者以随后将患者以3：2比例随机分为安慰剂组或多奈哌齐组再治疗比例随机分为安慰剂组或多奈哌齐组再治疗12周，研究共计周，研究共计24周周诗乐普对诗乐普对ADAD患者的激越、焦虑、妄想、抑郁、幻觉等精神行为症患者的激越、焦虑、妄想、抑郁、幻觉等精神行为症状均有明显改

14、善状均有明显改善1 C. Holmes et al. The efficacy of donepezil in the treatment of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer disease. Neurology 2004;63;214-219 多奈哌齐与安慰剂治疗重度患者的双盲、多奈哌齐与安慰剂治疗重度患者的双盲、平行、对照研究平行、对照研究柳叶刀杂志柳叶刀杂志2006背景：胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐被广泛用背景：胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐被广泛用于治疗轻中度于治疗轻中度ADAD，但是对重度，但是对重度ADAD的临床疗的临床疗效未被证实。本次研究的目的

15、是通过观察效未被证实。本次研究的目的是通过观察患者认知功能和日常生活能力的改善来确患者认知功能和日常生活能力的改善来确定多奈哌齐对重度定多奈哌齐对重度ADAD的疗效和安全性的疗效和安全性 研究方法：研究方法：观察周期：观察周期：6个月个月研究方法：双盲、平行、对照研究研究方法：双盲、平行、对照研究入组病例：入组病例：N=248，MMSE=1-10分分服药方法：多奈哌齐服药方法：多奈哌齐5mg/d剂量治疗剂量治疗30天后天后增加至增加至10mg/d，n=128；安慰剂；安慰剂n=120评价工具：严重损害量表评价工具：严重损害量表(Severe Impairment Battery,SIB)和重度

16、和重度AD患者日常生活自理能力患者日常生活自理能力评分修正量表评分修正量表(ADCS-ADL-Severe) 多奈哌齐显著改善重度多奈哌齐显著改善重度ADAD患者的认知功能患者的认知功能SIBSIB：严重损害量表，主要用于评估重度：严重损害量表，主要用于评估重度ADAD患者的认知功能患者的认知功能 多奈哌齐显著改善重度多奈哌齐显著改善重度ADAD患者的认知功能患者的认知功能对于认知功能的对于认知功能的9 9项指标的改善，多奈哌齐组均明显优于安慰剂组项指标的改善，多奈哌齐组均明显优于安慰剂组 多奈哌齐可延缓重度多奈哌齐可延缓重度ADAD患者的日常生活能力患者的日常生活能力下降下降ADCS-ADL

17、-SevereADCS-ADL-Severe ：重度：重度ADAD患者日常生活自理能力评分修正患者日常生活自理能力评分修正量表，主要用于评估重度量表，主要用于评估重度ADAD患者的日常生活能力患者的日常生活能力 多奈哌齐可延缓重度多奈哌齐可延缓重度ADAD患者的日常生活能力患者的日常生活能力下降下降与安慰剂比较，多奈哌齐可显著延缓重度AD患者基本生活能力的下降多奈哌齐显著改善重度多奈哌齐显著改善重度ADAD患者症状患者症状MMSE：简易智能精神状态检查量表 ，本次研究的次要观察目标多奈哌齐治疗重度多奈哌齐治疗重度ADAD患者安全性高患者安全性高P 0.05两组的不良事件两组的不良事件( (如乏

18、力、恶心、失眠等如乏力、恶心、失眠等) )发生率相当发生率相当 ，多数不良反，多数不良反应为一过性、轻度或中度应为一过性、轻度或中度 不良事件发生率不良事件发生率多奈哌齐治疗重度多奈哌齐治疗重度ADAD患者患者安全性高、疗效显著安全性高、疗效显著结结 论论诗乐普诗乐普卓越品质、信心保证卓越品质、信心保证口服诗乐普与参比制剂进口品多奈哌齐口服诗乐普与参比制剂进口品多奈哌齐5mg的药代动力学主要参数比较的药代动力学主要参数比较1 ： t1/2TmaxCmaxAUC0192 AUC0- （h）(h)(ngmL-1 )(nghmL-1 )(nghmL-1 )诗乐普诗乐普62.569.76 3.150.67 10.422.52 489.37154.32 566.52193.84 安理申安理申65.7012.80 3.100.55 10.062.02 484.76150.13 564.38176.10 20名男性健康志愿者随机交叉给药，分别单剂量口服诗乐普及安理申名男性健康志愿者