高血脂症的药物治疗

1、Chronic Diseases and Health Promotion /chp/en生活方式干预：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入1、Prevention of Cardiovascular Disease. Guidelines for assessment and management of cardiovascular risk. WHO 2007.2、 Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113(19):2363-72.生活方式生活方式干预干预抗高血压抗高血压治疗治疗调脂治疗调脂治疗抗血小板抗血小板

2、药物药物调脂治疗调脂治疗CVD一级预防一级预防1CVD二级预防二级预防2内皮功能失调内皮功能失调泡沫泡沫细胞细胞脂纹脂纹中间病变中间病变粥样硬化粥样硬化纤维纤维斑块斑块复杂病变复杂病变/ /破裂破裂卒中卒中TIA心肌梗死心肌梗死心绞痛心绞痛高血压高血压肾衰肾衰周围动脉病周围动脉病Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27SNissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H不稳定不稳定心绞痛心绞痛心肌梗死心肌梗死猝死猝死稳定性稳定性 心绞痛心绞痛稳定斑块的进展过程稳定斑块的进展过程斑块破裂斑块破裂血栓形成血栓形成稳定

3、斑块稳定斑块斑块体积增加斑块体积增加管腔狭窄管腔狭窄不稳定斑块的进展过程不稳定斑块的进展过程不稳定斑块不稳定斑块Naghavi M et al. Circulation 2003;108:1664大脂质核大脂质核薄纤维帽薄纤维帽该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬该示意图显示最常见的易损斑块的特征为：纤维帽薄，大量巨噬细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。细胞浸润，平滑肌细胞稀少，脂质核大，无明显管腔狭窄。无动脉粥样硬化的动脉无动脉粥样硬化的动脉内膜内膜中膜中膜外膜外膜管腔管腔巨噬细胞巨噬细胞淋巴细胞淋巴细胞纤维帽纤维帽“易损易损”斑块斑块脂质群脂质群 纤维帽

4、薄纤维帽薄 脂质群大脂质群大 炎性细胞多炎性细胞多 平滑肌细胞少平滑肌细胞少 纤维帽厚纤维帽厚 脂质群小脂质群小 炎性细胞少炎性细胞少 细胞外间质密集细胞外间质密集 血管紧张素血管紧张素 胰岛素抵抗？胰岛素抵抗？ 氧化应激？氧化应激？ 血压血压测定可能是测定可能是“稳定稳定”粥样斑块粥样斑块Nikolai N. Anichkov (18851964) 早期动脉粥样硬化认识大事记早期动脉粥样硬化认识大事记Tex Heart Inst J. 2006; 33(4): 417423 LDLLDL内皮细胞内皮细胞管腔管腔单核细胞单核细胞巨噬细胞巨噬细胞泡沫细胞泡沫细胞内膜内膜氧化修饰氧化修饰LDLPD

5、GFFGFM-CSFEF-1细胞增殖、退化细胞增殖、退化Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.MCP-1穿越穿越VCAM-1ICAM-1粘附粘附SR-A 炎症加剧，脂质核心增大炎症加剧，脂质核心增大 平滑肌细胞和纤维组织减少平滑肌细胞和纤维组织减少 不稳定斑块形成和破裂不稳定斑块形成和破裂 不稳定斑块中的物质漏入血不稳定斑块中的物质漏入血管腔，引起急性血栓管腔，引起急性血栓不稳定斑块破裂斑块并发症并发症 进展进展 持续的持续的LDL进入、氧化和进入、氧化和内皮功能损伤内皮功能损伤 泡沫细胞形成泡沫细胞形成 平滑肌细胞增殖和产生纤平滑肌细胞增殖和产生纤维维

6、血管炎症并形成脂质核心血管炎症并形成脂质核心 LDL 进入动脉壁进入动脉壁 LDL氧化氧化 单核细胞参与，引发炎症单核细胞参与，引发炎症 内皮功能降低内皮功能降低 起始阶段起始阶段 内膜增厚动脉粥样化的形成正常动脉内皮功能不全斑块破裂斑块破裂/血栓形成血栓形成正常血管正常血管脂质沉积脂质沉积动脉粥样动脉粥样斑块进展斑块进展LDL-C 针对特定的高危患者群，使他汀应用范围针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛更广泛 ACS ACS，老年人，糖尿病，高血压，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照与常规治疗或活性药物对照 早期研究与安慰剂相比早期研

7、究与安慰剂相比证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S 1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDSA to Z2005TNT IDEAL 在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者 证实了更积极的他汀治疗能进一步获益证实了更积极的他汀治疗能进一步获益 证实了他汀在卒中二级预防的作用证实了他汀在卒中二级预防的作用 首次证实了他汀治疗可以逆转

8、斑块首次证实了他汀治疗可以逆转斑块 2006SPARCLASTEROID2009 COSMOS Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C mg/dL(mmol/L)事件率事件率 (%)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE -

9、 PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)6 二级预防二级预防 一级预防一级预防Rx 他汀治疗他汀治疗Pl 安慰剂安慰剂Pra 普伐他汀普伐他汀Atv 阿托伐他汀阿托伐他汀Sim 辛伐他汀辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-Pl粥样病变体积百分比粥样病变体积百分比 (PAV) 的变化（）的变化（）病变进展病变进展-1-0

10、.500.511.525060708090100110120A-Plus2安慰剂安慰剂ACTIVATE1安慰剂安慰剂CAMELOT4安慰剂安慰剂REVERSAL5普伐他汀普伐他汀REVERSAL5阿托伐他汀阿托伐他汀 平均平均LDL-C(mg/dl)病变减退病变减退l PERISCOPE=吡格列酮 LDL-C100mg/dL时胆固醇酯易于流入斑块时胆固醇酯易于流入斑块JAMA. 2008;299(13):1561-73Von Birgelen C, et al. Circulation 2003;108:2757-2762P&M CSA=斑块和中膜 (P&M) 横断面(CSA)

11、P&M CSA的变化（的变化（mm2）LDL-C水平（水平（mg/dl） 18.3+/-9.4 mHodis HN et al. Ann Intern Med 1998;128:262-269.CHD RiskP 0.0010.033 mm/yN=146 8.8年随访年随访主要冠状动脉事件主要冠状动脉事件主要血管事件主要血管事件Baigent C, et al. Lancet. 2005;366(9493):1267-78.504030201000.5(19)1.0(38)1.5(58)2.0(77)-10LDL-C降幅降幅 mmol/L (mg/dL)冠脉事件发生

12、率的降幅冠脉事件发生率的降幅(% SE)5040302010-1000.5(19)1.0(38)1.5(58)2.0(77)LDL-C降幅降幅 mmol/L (mg/dL) 血管事件发生率的降幅血管事件发生率的降幅(% SE)一项荟萃分析，分析了来自14项他汀治疗研究的90056例高胆固醇血症患者，评估他汀治疗后LDL-C的降幅与主要冠脉事件和血管事件发病率的相关性。LDL-C mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - Rx

13、LIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率事件率 (%) 二级预防二级预防 一级预防一级预防Rx 他汀治疗他汀治疗Pl 安慰剂安慰剂Pra 普伐他汀普伐他汀Atv 阿托伐他汀阿托伐他汀Sim 辛伐他汀辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlRosensen RS. Expert Op

14、in Emerg Drugs. 2004;9(2):269-79.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352(14):1425-35.Nakamura H, et al. Lancet. 2006;368(9542):1155-63.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294(19):2437-45.防治冠心病，防治冠心病，LDL-CLDL-C越低越好！越低越好！LDL-C降幅达降幅达25%-35%总死亡率总死亡率30% 主要冠脉事件主要冠脉事件35%总死亡率总死亡率22% 主要冠脉事件主要冠脉事件31%主要冠脉事件主要冠脉事件2

15、5% 心血管死亡心血管死亡24%主要冠脉事件主要冠脉事件37%总死亡率总死亡率23% 主要冠脉事件主要冠脉事件29%二级预防二级预防一级预防一级预防Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60.STELLAR研究：一项为期研究：一项为期6周

16、、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐周、平行对照、开放标示的、随机多中心研究，旨在比较各种剂量的瑞舒伐他汀、阿托伐他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国他汀及辛伐他汀的疗效和安全性。来自美国182个临床中心的个临床中心的2431名成年高胆固醇血症名成年高胆固醇血症 (LDL-C160且且250mg/dl,TG400 mg/dl) 患者参加研究患者参加研究.LDL-C降低降低46%治疗治疗6周后，周后，LDL-C自基线的变化（自基线的变化（%）010203040506010mg*5152535455520mg10mg20mg 80 mg10mg20mg40

17、mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀普伐他汀普伐他汀40mg* P0.002 与阿托伐他汀与阿托伐他汀10mg、辛伐他汀、辛伐他汀 10, 20, 40mg、普伐他汀、普伐他汀 10, 20, 40mg相比相比 P0.002 与阿托伐他汀与阿托伐他汀 20, 40mg、辛伐他汀、辛伐他汀 20, 40, 80mg、普伐他汀、普伐他汀 20, 40mg相比相比 P4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效， 及使患者达标之间的关系。*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他

18、汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #p0.05 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比他汀治疗剂量他汀治疗剂量5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-100辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀LDL-C自基线的变化（自基线的变化（%）-27(n

19、=365)-33 (n=2929)-39 (n=548)-45 (n=479)-50#(n=2072) -55(n=2983)-50 (n=3554)-44* (n=11690)-39 (n=670)-36 (n= 7837)-41#(n=3908)-46(n=1324)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 Topol EJ. N Engl J Med. 2004;350(15):1562-4. 251.Balgent C et al. Lancet 2005;366:1267-78 使用他汀类药物每降低使用他汀类药物每降低LDL-C 1mmol/L(约约40mg/dL) ，减少了减少了23%

20、的严重冠脉事件，但仍有的严重冠脉事件，但仍有77%的心血管剩留风险的心血管剩留风险未解决。未解决。1他汀类药物更好他汀类药物更好对照组更好对照组更好p值值0.88(0.84-0.91)0.81(0.76-0.85)0.74(0.70-0.79)0.77(0.74-0.80)0.76(0.73-0.80)0.83(0.78-0.88)所有原因引起的死亡率所有原因引起的死亡率 冠心病死亡率冠心病死亡率 非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死 任何严重的冠脉事件任何严重的冠脉事件 冠脉血管重建术冠脉血管重建术 脑卒中脑卒中0 相对风险，相对风险，95%可信区间可信区间26TNTTNT研究

21、：研究：80mg阿托伐他汀阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响阿托伐他汀对心血管疾病的影响1 1 尽管使用他汀类药物治疗强化降低尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对，进一步减少的心血管相对风险风险 。1.LaRosa JC et al. N Engl J Med 2005;352:1425-35相对风险减少相对风险减少22%22%，P0.001P0.001剩留风险剩留风险0911172722% RiskReduction25.1051015202530PlaceboSimvastatin主要血管事件，主要血管事件，%20.232% RiskRedu

22、ction13.49.40246810121416PlaceboAtorvastatin急性急性CVD事件事件,%Lancet. 2004Lancet. 2003 Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124未治疗组汇总分析汇总分析随机、双盲、安慰剂随机、双盲、安慰剂对照的一级预防试验对照的一级预防试验平均随访平均随访4.54.5年年降脂治疗明显减少冠降脂治疗明显减少冠脉事件的发生率脉事件的发生率DMDM患者冠脉事件的风患者冠脉事件的风险高于非险高于非DMDM患者，剩留患者，剩留风险高风险高6%8%091117Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124相对风险

23、比相对风险比1.531.53（1.44-1.621.44-1.62）P0.00001P0.00001相对风险比相对风险比1.591.59（1.49-1.711.49-1.71）未治疗组汇总分析汇总分析随机、双盲、安慰剂随机、双盲、安慰剂对照的二级预防试验对照的二级预防试验平均随访平均随访5.1年年降脂治疗明显减少冠降脂治疗明显减少冠脉事件的发生率脉事件的发生率DM患者冠脉事件的患者冠脉事件的风险高于非风险高于非DM患者，患者，剩留风险高剩留风险高28%17%NEJM 2003; NEJM 2008微血管病微血管病发生发生微血管病微血管病进展进展STENO-2 研究：尽管用口服糖尿病治疗药物研究

24、：尽管用口服糖尿病治疗药物,抗高血压，降血脂和改抗高血压，降血脂和改变饮食生活方式等加强治疗，平均随访变饮食生活方式等加强治疗，平均随访13.3年的结果仍然是年的结果仍然是 51%：视网膜病变进展：视网膜病变进展 25%：肾脏病变发生：肾脏病变发生 55%：外周神经病变进展：外周神经病变进展091117Circulation. 2000; N = 13,173Pravastatin 207P = 0.02P 0.00115253035091117JACC 2008PROVE IT-TIMI 22研究研究 : 尽管他汀使尽管他汀使LDL-C 70 mg/dL, 但但TG 200 mg/dL 的患

25、者，死亡、的患者，死亡、MI或或ACS的风险仍增加了的风险仍增加了 56%34n=603n=2769 200200TG水平水平，mg/dl091117* *低剂量辛伐他汀治疗低剂量辛伐他汀治疗Circ J 2002; Circ J 2002Circ J 2002; Circ J 2002相对危险相对危险一级预防一级预防二级预防二级预防HDL-C*，mg/dl091117TNT研究研究:低低LDL-C患者患者 (150mg/dl或或1.7mmol/l)很普遍，影响着很普遍，影响着50%既往有既往有CVD病的成人病的成人 在美国，约在美国，约2/3接受他汀类药物治疗接受他汀类药物治疗LDL-C水平

26、达标的水平达标的CHD（或（或CHD等危等危症）患者，伴有低症）患者，伴有低HDL-C（男性（男性40 mg/dl或或1.0mmol/l ，女性，女性50 mg/dl或或1.3mmol/l），即使），即使LDL-C 70 mg/dL or 1.8mmol/L，这一现象仍然非常普遍，这一现象仍然非常普遍1. Ninomiya JK et al. Circulation. 2004;109:42-6.2. Ghandehari H et al. Am Heart J. 2008;156:112-119. 3. Assmann G et al. Eur Heart J. 1998;19(Suppl.

27、 A):A2-11.010203040HDL-CTG35 mg/dL (0.90 mmol/L)200 mg/dL (2.3 mmol/L)PROCAM研究糖尿病 (n=419)非糖尿病 (n=4,430)发生率 (%)糖尿病和非糖尿病患者高糖尿病和非糖尿病患者高TG和低和低HDL-C的的3发生率发生率1. Barter P et al. N Engl J Med. 2007;357:1301-10.2. Miller M et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51(7):724-30.Keech AC et al. Lancet. 2005;366:1849-61.

28、Scott R et al. Diabetes Care. 2009;31:493-98. 低HDL-C ：男性1.03 mmol/L，女性 1.29 mmol/L；高 TG ：2.3 mmol/L，依据ATP III的标准。-27%p=0.005总的心血管事件相对风险的降低（）总人群(n=9,795)低HDL-C + 高TG(n=2,014)-30-25-20-15-10-50低HDL-C(n=5,820)高TG(n=2,517)-23%p0.05-14%p2.3mmol/l(200mg/dl)时，除时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱

29、。2007 ESC/EASD 2型糖尿病型糖尿病用他汀类药物已达用他汀类药物已达LDL-C控制目标，但仍伴有控制目标，但仍伴有TG2mmol/L(177mg/dL), 可考可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。2008 ADA 2型糖尿病型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。是理想的血脂水平。他汀类药物和贝特类药物他汀类药物和贝特类药物 ，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善3种血脂水种血脂水平均有效。平均有效。2008NICE 2型糖尿病型糖

30、尿病若若TG持续持续4.5mmol/l(400mg/dl)，应予贝特类药物（非诺贝特作为一线用药），应予贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）高高CHD风险患者（特别是风险患者（特别是2型型DM）如果应用他汀类药物后）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在水平仍维持在2.3-4.5mmol/l(200-400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。2008 20072004 ATP III NECP 所有患者所有患者在高在高TG/低低HDL时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应时贝特类药物治疗可能有辅助作用，特别是在与他汀类联合应用时。用时。0

31、911172007中国成人血脂治疗指南中国成人血脂治疗指南- 2型糖尿病型糖尿病LDL-C作为首要治疗目标。作为首要治疗目标。TG为为150199mg/dl时，非药物治疗时，非药物治疗; 即可应用药物治疗，可应用贝特类药物。在即可应用药物治疗，可应用贝特类药物。在TG=5.65mmol/L(500mg/dl)者易发生急性胰腺炎危急生命，者易发生急性胰腺炎危急生命， 应首先考应首先考虑使用贝特类药物迅速降低虑使用贝特类药物迅速降低TG水平。水平。低低HDL血症作为治疗目标血症作为治疗目标: VAHIT证明对于证明对于HDLC低、低、LDLC不甚不甚高的患者，给予贝特类药物治疗有益，对此类患者推荐

32、用贝特类药物高的患者，给予贝特类药物治疗有益，对此类患者推荐用贝特类药物2型糖尿病治疗指南型糖尿病治疗指南2007-脂代谢异常脂代谢异常2型型DM患者常见的血脂异常是患者常见的血脂异常是TG增高及高密度脂蛋白胆固醇降低。增高及高密度脂蛋白胆固醇降低。降低降低LDL-C为首要目标。为首要目标。一旦一旦LDL-C达到目标，如果达到目标，如果TG或或HDL-C低于低于1.1mmol/L，可考虑使用贝特类降脂药。如果可考虑使用贝特类降脂药。如果TG浓度超过浓度超过4.5mmol/L，就必须首先使，就必须首先使用降低用降低TG的治疗，以避免发生胰腺炎。的治疗，以避免发生胰腺炎。中国成人血脂指中国成人血脂

33、指南南20072007中国中国2 2型糖尿病指型糖尿病指南南20072007091117研究主要心血管事件发生率(%)RRR(%)p对照组药物治疗组一级预防HHS1总人群总人群41.427.334%204mg/dl(2.3mmol/l)HDL-C26kg/m2NANA78%0.002二级预防BIP2总人群总人群15.013.69.4%0.26代谢综合征代谢综合征TG200mg/dl(2.3mmol/l)18.419.714.112.025%40%0.030.02VA-HIT3总人群总人群21.717.322%0.006糖尿病糖尿病TG150mg/dl(1.7mmol/l)36.127.024.

34、520.032%27%200mg/dl(2.3mmol/l)17.813.527%0.005NEJM 1987；Circulation.2000; NEJM.1999; Lancet.2005; EASD 2008091117降低降低LDL 降低富含甘油三酯的脂蛋白降低富含甘油三酯的脂蛋白升高升高HDL 降低餐后血脂降低餐后血脂改善改善LDL大小的特性大小的特性预防脂蛋白氧化预防脂蛋白氧化 他汀他汀贝特贝特+ +Farnier M. Am J Cardiovasc Drugs 2003;3:169-78091117091117中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2005；35: 122091117中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2005；35: 122联合治疗组不良反应的发生率和单药治疗组联合治疗组不良反应的发生率和单药治疗组相比无明显统计学差异相比无明显统计学差异 （P值均大于值均大于0.05）中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2005；35: 122091117中华心血管病杂志中华心血管病杂志 2005；35: 122091117教育患者认识不良反应的症状，依从性教育患者认识不良反应的症状，依从性采用最低有效剂量采用最低有效剂量不与吉非罗齐合用