与肿瘤发生、浸润与转移有关的基因

1、l 引引 言言l 肿瘤是常见病、多发病。我国肿瘤是常见病、多发病。我国常见的十个恶性肿瘤是：常见的十个恶性肿瘤是：l 鼻咽癌、肺癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、肺癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、乳腺癌、子宫颈大肠癌、肝癌、乳腺癌、子宫颈癌、白血病、淋巴瘤。癌、白血病、淋巴瘤。肿瘤概念肿瘤概念 肿瘤是机体的细胞在各种致瘤因素的作用肿瘤是机体的细胞在各种致瘤因素的作用下，基因发生改变导致克隆性而形成的新生下，基因发生改变导致克隆性而形成的新生物，并常表现为肿块。物，并常表现为肿块。 致瘤因素致瘤因素 正常细胞正常细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 克隆性克隆性 基因改变基因改变 增生增生l 肿瘤的发生和演进是在多种

2、因素作肿瘤的发生和演进是在多种因素作用下，经过长期的、多步骤并有多种基用下，经过长期的、多步骤并有多种基因参与的一个过程。因参与的一个过程。l 各种因素各种因素 l正常细胞正常细胞 肿瘤细胞肿瘤细胞 l 一系列基因改变一系列基因改变 演进演进l l 恶性肿瘤恶性肿瘤肿瘤的形成过程：肿瘤的形成过程： 正常体细胞正常体细胞 基因改变基因改变 多克隆性增生多克隆性增生 基因改变基因改变单克隆性增生（相对无限性增生）单克隆性增生（相对无限性增生）形成肿瘤形成肿瘤 附加基因突变附加基因突变 各种亚克隆增生（肿瘤具有异质性）各种亚克隆增生（肿瘤具有异质性） 亚克隆扩增生长异质化亚克隆扩增生长异质化 转移性

3、亚克隆转移性亚克隆 粘附和侵出基底膜粘附和侵出基底膜 通过细胞外间质通过细胞外间质侵入血管侵入血管与宿主淋巴样细胞相互作用与宿主淋巴样细胞相互作用瘤细胞栓子瘤细胞栓子与基底膜粘附与基底膜粘附出血管出血管转移灶形成转移灶形成l结肠癌肿瘤发生是一个多步骤的过程结肠癌肿瘤发生是一个多步骤的过程l正常上皮正常上皮l APC基因缺失基因缺失/突变突变 l过度增生上皮过度增生上皮l DNA甲基化异常甲基化异常 l早期腺瘤早期腺瘤l ras 基因突变基因突变 l中期腺瘤中期腺瘤l DCC 基因缺失基因缺失 l晚期腺瘤晚期腺瘤l p53基因突变基因突变l结肠癌结肠癌 l 其他突变其他突变l转移癌转移癌l家家

4、族族 成成 员员 产产 物物lsrc src, abl, fgr, yes, fms, ros, fps, EGF受体、酪氨酸蛋白受体、酪氨酸蛋白l fes, erb-B, mic, raf, mos等等 激酶（激酶（TPK）lsis sis PDGFlras H-ras, K-ras, N-ras P21（G蛋白）蛋白）lmyc C-myc, N-myc, L-myc 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白 l抑癌基因族抑癌基因族 l P53, RB, APC, WT, NF1,l NF2, VHL, P16 ， PTENPTENl细胞凋亡细胞凋亡 Bax，Bcl-2，Fas/ FasL，Survi

5、vinl Telomerase ，Granzyme B， P53, l肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因l nm23等等l其他其他 myt, fas, Blym, Jwn, ski等等 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白l 肿瘤性的发生是与各种肿瘤性的发生是与各种癌癌基因的激活、各种抑癌基因基因的激活、各种抑癌基因失活失活和和凋亡调控基因的异常凋亡调控基因的异常而导致的。而导致的。l二、肿瘤发生的分子学基础二、肿瘤发生的分子学基础l（一）（一） 癌基因癌基因l 1 癌基因：癌基因：l 是具有潜在的转化细胞能力的基因。是具有潜在的转化细胞能力的基因。l 2 病毒癌基因：病毒癌基因：l 某些逆转录病毒含

6、有能够转化细胞某些逆转录病毒含有能够转化细胞l 的的RNA 片段，称为病毒癌基因。片段，称为病毒癌基因。l 3、原癌基因：、原癌基因：l 正常细胞中，细胞癌基因以非激活形正常细胞中，细胞癌基因以非激活形l式存在就叫原癌基因。式存在就叫原癌基因。l l 4、细胞癌基因：、细胞癌基因：l 正常细胞基因组中存在一大类基因，当正常细胞基因组中存在一大类基因，当它们被激活时，能够促进细胞进行转化，这些它们被激活时，能够促进细胞进行转化，这些已激活的基因叫细胞癌基因。已激活的基因叫细胞癌基因。l 正常原癌基因编码的蛋白，大多都正常原癌基因编码的蛋白，大多都l是对细胞生长十分重要的是对细胞生长十分重要的生长

7、因子生长因子和生和生l长因子的长因子的 受体受体、重要的重要的信号传导蛋白信号传导蛋白以及以及核调核调节蛋白。节蛋白。l 它们都是刺激细胞增生的因素，所以原它们都是刺激细胞增生的因素，所以原癌基因激活后癌基因激活后 细胞过度增生细胞过度增生 肿瘤。肿瘤。l（二）（二） 肿瘤抑制基因肿瘤抑制基因l1 概念：概念： l 正常细胞内有一类对细胞增殖起正常细胞内有一类对细胞增殖起 负调节的负调节的基因，当它失去抑制活性时，往往会使细胞呈基因，当它失去抑制活性时，往往会使细胞呈恶性生长，种类基因叫肿瘤抑制基因。恶性生长，种类基因叫肿瘤抑制基因。l2 常见基因常见基因 见表见表 l（三）（三） 凋亡调节基

8、因凋亡调节基因 和和 DNA修复基因修复基因l（四）端粒、端粒酶（四）端粒、端粒酶l家家 族族 成成 员员 产产 物物lsrc src, abl, fgr, yes, fms, ros, fps, EGF受体、酪氨酸蛋白受体、酪氨酸蛋白l fes, erb-B, mic, raf, mos等等 激酶（激酶（TPK）lsis sis PDGFlras H-ras, K-ras, N-ras P21（G蛋白）蛋白）lmyc C-myc, N-myc, L-myc 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白 l抑癌基因族抑癌基因族 l P53, RB, APC, WT, NF1,l NF2, VHL, P16

9、， PTENPTENl细胞凋亡细胞凋亡 Bax，Bcl-2，Fas/ FasL，Survivinl Telomerase ，Granzyme B， P53, l肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因l nm23等等l其他其他 myt, fas, Blym, Jwn, ski等等 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白l三、基因变异的方式与癌基因的活化三、基因变异的方式与癌基因的活化l 基因是在物理、化学、生物致癌因素的作基因是在物理、化学、生物致癌因素的作用下点突变、基因扩增、染色体易位等引起。用下点突变、基因扩增、染色体易位等引起。l1、点突变是导致癌基因活化、点突变是导致癌基因活化 的主要方式：的主要方

10、式：l 点突变包括碱基改变与结构的改变点突变包括碱基改变与结构的改变l2、基因扩增是癌基因的活化的另一种主要方、基因扩增是癌基因的活化的另一种主要方式：式：l 细胞内某些基因通过不明原因的复制或多细胞内某些基因通过不明原因的复制或多拷贝，这些多拷贝的拷贝，这些多拷贝的DNA以游离的形式存在以游离的形式存在称双微体或再次整合入染色体形成均染区，称双微体或再次整合入染色体形成均染区，它一般表示高度的染色体破坏或不稳定性。它一般表示高度的染色体破坏或不稳定性。l3、染色体易位或重排染色体易位或重排l （1）原癌基因被置于很强的启动子控原癌基因被置于很强的启动子控制之下，转录增加，使得原癌基因过度表制

11、之下，转录增加，使得原癌基因过度表达。达。l 如：如：c-myc 在在Burkitt淋巴瘤中是淋巴瘤中是8号的号的c-myc 转位到转位到14号编码免疫球蛋白重链的位号编码免疫球蛋白重链的位点上，导致点上，导致c-myc过度表达。过度表达。l （2）由于异位产生具有致癌能力的融）由于异位产生具有致癌能力的融合蛋白，导致细胞转化。合蛋白，导致细胞转化。l如：慢性粒细胞性白血病的如：慢性粒细胞性白血病的“费城染色体费城染色体”是是9号号abl到到22号的号的bcl位点位点l4、癌基因甲基化改变、癌基因甲基化改变l DNA甲基化状态的改变，可导致基因的功能和甲基化状态的改变，可导致基因的功能和结构的

12、异常，是细胞癌变过程的重要一步，研究结构的异常，是细胞癌变过程的重要一步，研究发现它与肿瘤的生物学特性有关，发现它与肿瘤的生物学特性有关， DNA甲基化水甲基化水平越低，其肿瘤浸润能力越强，临床分期越晚。平越低，其肿瘤浸润能力越强，临床分期越晚。l5、基因过量表达、基因过量表达l 是指基因的转录、翻译水平增高是指基因的转录、翻译水平增高l这些基因是有组织和细胞特异性这些基因是有组织和细胞特异性 ，它们均参与细，它们均参与细胞的增殖和分化过程。胞的增殖和分化过程。如：如：Ras 、CerbB-2 、Met可出现基因过量可出现基因过量表达l三、与人类肿瘤有关的癌基因l家家 族族 成成 员员 产产

13、物物lsrc src, abl, fgr, yes, fms, ros, fps, EGF受体、酪氨酸蛋白受体、酪氨酸蛋白l fes, erb-B, mic, raf, mos等等 激酶（激酶（TPK）lsis sis PDGFlras H-ras, K-ras, N-ras P21（G蛋白）蛋白）lmyc C-myc, N-myc, L-myc 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白 l抑癌基因族抑癌基因族 l P53, RB, APC, WT, NF1,l NF2, VHL, P16 ， PTENPTENl细胞凋亡细胞凋亡 Bax，Bcl-2，Fas/ FasL，Survivinl Telomer

14、ase ，Granzyme B， P53, l肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因l nm23等等l其他其他 myt, fas, Blym, Jwn, ski等等 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白l（一） Ras 基因基因 l H-ras, K-ras, N-ras 三种三种l K-ras 是最易成为突变的靶基因，是最易成为突变的靶基因， H-ras 、N-ras，突变率少，虽然，突变率少，虽然H-ras突变率少，突变率少，l但它是最先分离出来的但它是最先分离出来的 Ras 基因，三种基因，三种ras都都分别编码一种鸟苷酸结合蛋白，分别编码一种鸟苷酸结合蛋白， Ras蛋白在细蛋白在细胞增殖分化信号的

15、传导过程中起重要作用，突胞增殖分化信号的传导过程中起重要作用，突变的变的Ras 基因降低了自身内源性鸟苷酸三磷酸基因降低了自身内源性鸟苷酸三磷酸酶（酶（GTPase)的活性，结果是导致的活性，结果是导致Ras蛋白与蛋白与GTP持续结合，并具有促进细胞生长的作用。持续结合，并具有促进细胞生长的作用。l（二） myc l C-myc, N-myc, L-myc l c-myc 在在Burkitt淋巴瘤中是淋巴瘤中是8号的号的c-myc 转位到转位到14号编码免疫球蛋白重链的号编码免疫球蛋白重链的位点上，导致位点上，导致c-myc过度表达。过度表达。l N-myc在神经母细胞瘤和胶质瘤等在神经母细胞

16、瘤和胶质瘤等转录转录增加，增加，N-myc, L-myc小细胞肺癌小细胞肺癌转录增加，转录增加，使得原癌基因过度表达。使得原癌基因过度表达。l 三种基因调控的下游基因不同三种基因调控的下游基因不同l C-myc基因的变化更明显基因的变化更明显l（三） c-erb-B-2 = Neu基因基因lc-erb-B-2编码的蛋白质与上皮细胞生长因子的编码的蛋白质与上皮细胞生长因子的受体（受体（EGFR）非常相似，因此又称为）非常相似，因此又称为P185l为一磷酸蛋白，为一磷酸蛋白， Neu蛋白分三个区域：蛋白分三个区域：l 1、细胞外区、细胞外区l 2、跨膜区、跨膜区l 3、细胞内酪氨酸激酶区、细胞内酪

17、氨酸激酶区l Neu基因是由点突变激活的癌基因，由基基因是由点突变激活的癌基因，由基因扩增和蛋白过度表达与一些肿瘤的特性有关因扩增和蛋白过度表达与一些肿瘤的特性有关l（四）（四）c- Met基因基因 的的 变异变异lc- Met基因编码的是跨膜糖蛋白，基因编码的是跨膜糖蛋白， 链位链位于细胞外，于细胞外，链具有细胞外配体结合区、链具有细胞外配体结合区、跨膜区、细胞内酪氨酸激酶区。跨膜区、细胞内酪氨酸激酶区。l c- Met基因蛋白表达位于腺样结构细胞基因蛋白表达位于腺样结构细胞的边缘，间叶细胞（成纤维细胞和平滑的边缘，间叶细胞（成纤维细胞和平滑肌细胞）产生的肝细胞因子（肌细胞）产生的肝细胞因子

18、（HGF）或）或l离散因子（离散因子（SF）作为）作为c- Met受体的配体，受体的配体，形成了形成了HGF/ SF内分泌信号系统。内分泌信号系统。l（五） Bcl-2基因基因l Bcl-2基因是从基因是从B细胞淋巴瘤中鉴定出细胞淋巴瘤中鉴定出来的，是由染色体来的，是由染色体 t（14，18）（）（q32，q21）易位而激活，易位而激活，l Bcl-2基因编码的蛋白位于核膜、内质网和基因编码的蛋白位于核膜、内质网和线粒体膜上线粒体膜上l Bcl-2基因具有抑制细胞凋亡的能力基因具有抑制细胞凋亡的能力l家家 族族 成成 员员 产产 物物lsrc src, abl, fgr, yes, fms,

19、ros, fps, EGF受体、酪氨酸蛋白受体、酪氨酸蛋白l fes, erb-B, mic, raf, mos等等 激酶（激酶（TPK）lsis sis PDGFlras H-ras, K-ras, N-ras P21（G蛋白）蛋白）lmyc C-myc, N-myc, L-myc 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白 l抑癌基因族抑癌基因族 l P53, RB, APC, WT, NF1,l NF2, VHL, P16 ， PTENPTENl细胞凋亡细胞凋亡 Bax，Bcl-2，Fas/ FasL，Survivinl Telomerase ，Granzyme B， P53, l肿瘤转移抑制基因肿

20、瘤转移抑制基因l nm23等等l其他其他 myt, fas, Blym, Jwn, ski等等 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白l（六）（六）Mdm2基因基因 l Mdm2是一种进化保守基因，编码一个长是一种进化保守基因，编码一个长度为度为491氨基酸的锌指蛋白，蛋白定位于细胞氨基酸的锌指蛋白，蛋白定位于细胞核，核， Mdm2基因基因 高表达时呈现癌基因功能。高表达时呈现癌基因功能。l Mdm2蛋白可与蛋白可与P53与与RB蛋白结合而使其功蛋白结合而使其功能失活，这是能失活，这是Mdm2促进癌细胞生长的重要机促进癌细胞生长的重要机制，制，l野生型野生型P53可以阻止细胞从可以阻止细胞从G1期进入

21、期进入S期，期，lMdm2表达增高时，野生型表达增高时，野生型P53的这种功能受的这种功能受到影响，到影响，RB、aib都可作用于都可作用于 Mdm2，影响细，影响细胞的增殖分化。胞的增殖分化。l（七）细胞周期蛋白（七）细胞周期蛋白 Cyclin蛋白蛋白l 细胞周期的调控细胞周期的调控 l 细胞周期的进行依靠周期素（细胞周期的进行依靠周期素（cyclin）和周期素依赖性激酶（和周期素依赖性激酶（cyclin-dependent kinase, CDK）复合物的推动。周期素的量）复合物的推动。周期素的量呈周期依赖性升降，在细胞周期的不同时呈周期依赖性升降，在细胞周期的不同时期出现不同类型的周期素

22、。期出现不同类型的周期素。 cyclinD是最早是最早出现的细胞周期中周期素，出现的细胞周期中周期素，l cyclinD可与可与 Rb蛋白结合，蛋白结合，CDK使一使一些蛋白磷酸化（些蛋白磷酸化（Rb蛋白磷酸化）蛋白磷酸化）,例如例如cyclinD-CDK4复合物可使复合物可使Rb蛋白从低磷酸蛋白从低磷酸化状态转变为高磷酸化状态。通常，化状态转变为高磷酸化状态。通常，Rb蛋蛋白处于低磷酸化状态，并与转录因子白处于低磷酸化状态，并与转录因子E2F家家族成员结合在一起，阻止其转录激活作用。族成员结合在一起，阻止其转录激活作用。当当Rb由于由于cyclinD-CDK4复合物的作用处于复合物的作用处于

23、高磷酸化状态时，高磷酸化状态时，E2F与之解离并促进与之解离并促进S期期基因的转录。这对细胞从基因的转录。这对细胞从G1期进入期进入S期很重期很重要（图要（图5-11）。）。l四、与人类肿瘤有关的抑癌基因四、与人类肿瘤有关的抑癌基因l家家 族族 成成 员员 产产 物物lsrc src, abl, fgr, yes, fms, ros, fps, EGF受体、酪氨酸蛋白受体、酪氨酸蛋白l fes, erb-B, mic, raf, mos等等 激酶（激酶（TPK）lsis sis PDGFlras H-ras, K-ras, N-ras P21（G蛋白）蛋白）lmyc C-myc, N-myc,

24、 L-myc 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白 l抑癌基因族抑癌基因族 l P53, RB, APC, WT, NF1,l NF2, VHL, P16 ， PTENPTENl细胞凋亡细胞凋亡 Bax，Bcl-2，Fas/ FasL，Survivinl Telomerase ，Granzyme B， P53, l肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因l nm23等等l其他其他 myt, fas, Blym, Jwn, ski等等 核内核内DNA结合蛋白结合蛋白l（一）（一） RB基因基因l 是第一个被克隆的抑癌基因，与视网膜母是第一个被克隆的抑癌基因，与视网膜母细胞瘤有关。它位于细胞瘤有关。它位于13q

25、14l RB基因的磷酸化状态为基因的磷酸化状态为RB基因调节细胞基因调节细胞生长分化的主要形式，在细胞周期的不同阶段，生长分化的主要形式，在细胞周期的不同阶段， RB的状态不同，随着细胞周期以磷酸化和去的状态不同，随着细胞周期以磷酸化和去磷酸化调节磷酸化调节RB， RB在去磷酸化时，可与在去磷酸化时，可与E2F结合，并抑制其活化基因表达的功能，结合，并抑制其活化基因表达的功能， RB在在磷酸化时，则不能与磷酸化时，则不能与E2F结合，结合，l RB的去磷酸化从的去磷酸化从G1期开始，一直持续到期开始，一直持续到G2期和期和M期。期。l RB基因与基因与 P53 、C-myc 、c-fos、TG

26、F存存在着调节关系。在着调节关系。l（二）（二） P53基因基因l 是最为广泛和深入的肿瘤基因之一，是一是最为广泛和深入的肿瘤基因之一，是一个明星分子。它位于个明星分子。它位于17q13.1l 先已经明确先已经明确P53细胞生长周期中的负调控因细胞生长周期中的负调控因子子,与细胞周期的调控、与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的细胞功能有关，细胞凋亡等重要的细胞功能有关，l P53基因分为野生型和突变型两种，其蛋白基因分为野生型和突变型两种，其蛋白产物也有两种，野生型产物也有两种，野生型P53蛋白极不稳定，半蛋白极不稳定，半衰期仅数分钟，突变型半衰期为衰期仅数

27、分钟，突变型半衰期为6-12小时，小时，l 还可参与调节的细胞基因，其中关系最密切还可参与调节的细胞基因，其中关系最密切的是的是Mdm2、P21。l Mdm2基因产物可与基因产物可与野生型野生型P53基因和基因和突变型突变型P53基因结合，抑制基因介导的反式激活基因结合，抑制基因介导的反式激活及阻止及阻止P53抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡。l P53基因基因P21上调上调细胞周期素细胞周期素/细胞周细胞周期素依赖激酶的底物磷酸化作用期素依赖激酶的底物磷酸化作用，导致，导致G1期期阻止，是细胞修复阻止，是细胞修复DNA，修复失败则启动凋亡。，修复失败则启动凋亡。l（三）

28、（三）P16 基因基因l 它位于它位于9P21,其编码的产物是细胞周期素其编码的产物是细胞周期素依赖激酶（依赖激酶（CDK4）的抑制蛋白，）的抑制蛋白，l P16既是细胞有效的调控者，又是抑制肿既是细胞有效的调控者，又是抑制肿瘤生长的关键因子。瘤生长的关键因子。l P16与细胞周期素与细胞周期素D （cyclinD）竞争与）竞争与CDK4结合，当结合，当P16与与CDK4结合后能特异地抑结合后能特异地抑制制CDK4的活性，而的活性，而CDK4可使可使RB磷酸化，磷酸化， CDK4受到抑制，受到抑制， RB抑制转录因子（抑制转录因子（E2F），），从而抑制细胞增殖，阻止细胞生长。当从而抑制细胞增

29、殖，阻止细胞生长。当cyclinD与与CDK4结合后能结合后能 刺激细胞生长分裂，正常时刺激细胞生长分裂，正常时二者处于平衡，当二者处于平衡，当P16异常时，异常时， cyclinD与与CDK4优势结合，使细胞生长失控。优势结合，使细胞生长失控。l（四） P15基因基因 又称为又称为MTS2基因基因l 定位于定位于9P21 l 主要功能可能是通过与主要功能可能是通过与CDK4和和-CDK 6结结合，抑制合，抑制CDK4 -cyclinD与与CDK6 cyclinD，从，从而抑制细胞的增殖，而抑制细胞的增殖， P15的功能可能被的功能可能被TGF- 诱导。诱导。 P15也使细胞停止在也使细胞停止

30、在G1期，期， P15与与RB基因无关，这一点与基因无关，这一点与P16不同。不同。l 有关有关P15 与与P16的关系，有人认为的关系，有人认为P15纯合纯合子的缺失常出现在子的缺失常出现在P16纯合子的缺失时，而纯合子的缺失时，而P16基因的缺失时，不一定出现基因的缺失时，不一定出现P15的缺失。二种的缺失。二种基因同时缺失，提示在肿瘤发生中的作用，基因同时缺失，提示在肿瘤发生中的作用， P16是主要缺失的靶基因位点。是主要缺失的靶基因位点。 l P15 与与P16的关系有待进一步探索。的关系有待进一步探索。l（五）（五）PTEN基因基因l 位于位于10q23.3 l PTEN蛋白通过拮抗

31、酪氨酸激酶等磷蛋白通过拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶活性而抑制肿瘤的发生。酸化酶活性而抑制肿瘤的发生。l PTEN蛋白还可通过特异地使蛋白还可通过特异地使IP3的的第三位磷酸去磷酸化而间接抑制胰岛素第三位磷酸去磷酸化而间接抑制胰岛素诱导的磷酸肌醇诱导的磷酸肌醇-3激酶的活性，而激酶的活性，而IP3是是胰岛素调节细胞生长信号传导通路中的胰岛素调节细胞生长信号传导通路中的重要的第二信使，认为重要的第二信使，认为PTEN蛋白在细胞蛋白在细胞信号传导通路中起重要的作用。信号传导通路中起重要的作用。l（六）（六）FHITl 定位于定位于3P14.2l FHIT蛋白是一典型蛋白是一典型AP3A水解酶，水解酶，催

32、化催化AP3A的水解反应，使的水解反应，使AP3A水平下水平下降，降，FHIT基因突变导致基因突变导致 AP3A水解酶活水解酶活性丧，从而导致性丧，从而导致AP3A或类似的复合物水或类似的复合物水平升高并促发肿瘤平升高并促发肿瘤 的发生。具体机制不的发生。具体机制不清。清。l EBV可能通过使可能通过使FHIT基因失活而致基因失活而致癌。癌。 FHIT是新的侯选癌基因是新的侯选癌基因l（七）（七）BRCA基因基因l 定位于定位于13q12lBRCA1和和BRCA2结构完全不同，但生物结构完全不同，但生物学功能、肿瘤发生机制有很多相似，都学功能、肿瘤发生机制有很多相似，都有与有与DNA结合的结构

33、域，可作为转录因结合的结构域，可作为转录因子对相应的基因转录起调控作用，还可子对相应的基因转录起调控作用，还可与与Rad51蛋白相互作用，在蛋白相互作用，在DNA损伤修损伤修复中起重要作用。复中起重要作用。l五、其他的抑癌基因五、其他的抑癌基因l（一）（一）DCC基因基因l 18q21.3l编码的是跨膜磷酸化蛋白编码的是跨膜磷酸化蛋白,它的配体不请它的配体不请l 与神经细胞黏附分子有同源性与神经细胞黏附分子有同源性,它具有它具有细胞细胞-细胞外基质相互作用的功能。细胞外基质相互作用的功能。l 缺失缺失 DCC基因，通过影响细胞间的机基因，通过影响细胞间的机制导致肿瘤的侵袭和转移。制导致肿瘤的侵

34、袭和转移。l 野生型的具有抑癌作用野生型的具有抑癌作用l （二）（二）APC和和MCC基因基因l 5q2122 lAPC 、MCC功能不十分清楚，功能不十分清楚，l （三）（三）WT1基因基因l 11P13lWT1蛋白与蛋白与DNA的特定序列结合后抑制的特定序列结合后抑制EGR1与与DNA结合，抑制结合，抑制EGR1对转录的对转录的活性作用，通过活性作用，通过 EGR1发挥对细胞生长发挥对细胞生长的抑制作用。的抑制作用。l 此外还对其它生长因子的基因也有抑制此外还对其它生长因子的基因也有抑制其转录的作用。如：胰岛素样生长因子其转录的作用。如：胰岛素样生长因子2、血小板衍生生长因子血小板衍生生长

35、因子A链链l但在有些情况下起激活作用。也能与但在有些情况下起激活作用。也能与P53结合，结合，P53缺失时起激活作用缺失时起激活作用（四）（四）NF1和和NF2基因基因l l编码的产物与酶活性蛋白同源，编码的产物与酶活性蛋白同源，而而可修饰ras基因产物的功能，可与 ras基因产物结合，激活酶活性，下调蛋白活性，以次参与和有关的信号传导调节，所以认为是一种抵抗细胞增殖的蛋白ll（五）（五）HNPCC基因基因lHNPCC基因异常，主要基因修复缺陷基因异常，主要基因修复缺陷表现表现l五、其他的抑癌基因五、其他的抑癌基因l（一）（一）DCC基因基因l（二）（二）APC和和MCC基因基因l（三）（三）

36、WT1基因基因l（四）（四）NF1和和NF2基因基因l（五）（五）HNPCC基因基因l（六）（六）VHL基因基因l（七）（七）DPC4基因基因l（八）（八）nm23基因基因 肿瘤转移抑制基因肿瘤转移抑制基因l 肿瘤的发生是内外环境各种因素共肿瘤的发生是内外环境各种因素共l 同作用的结果。同作用的结果。l一、化学物质一、化学物质l （一）间接化学致癌物：（一）间接化学致癌物：l 1多环芳烃多环芳烃 l 2芳香胺类芳香胺类 3亚硝胺类物质亚硝胺类物质 4真菌毒素真菌毒素 （二）直接化学致癌物：（二）直接化学致癌物：l l l二、物理致癌因素二、物理致癌因素l （一）紫外线（一）紫外线l （ 二）离

37、子辐射：二）离子辐射：x, , , ,中子，质子，中子，质子，等等l三、病毒因素三、病毒因素l （一）（一）DNA 致癌病毒致癌病毒 l 1 人类乳头状瘤病毒（人类乳头状瘤病毒（ HPV） l 2 EB 病毒病毒 （EBV）l 3 乙肝病毒乙肝病毒 （HBV)l （二）（二）RNA 致癌病毒致癌病毒 l 人人 T 细胞白血病病毒细胞白血病病毒型（型（HTIV-1)l l l第十二节第十二节 遗传与肿瘤遗传与肿瘤 l （一）常染色体显性遗传的肿瘤（一）常染色体显性遗传的肿瘤/ 疾病疾病l （遗传性癌综合征）（遗传性癌综合征）l 1 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤l 2 肾母细胞瘤肾母细胞瘤l 3

38、神经母细胞瘤神经母细胞瘤l 4 神经纤维瘤病神经纤维瘤病 l 5 家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病l （二）家族性癌（二）家族性癌 机理不清机理不清l 某种肿瘤在家族多个成员中发生某种肿瘤在家族多个成员中发生l （三）常染色体隐性遗传综合征（三）常染色体隐性遗传综合征l第十二节第十二节 遗传与肿瘤遗传与肿瘤 l （一）常染色体显性遗传的肿瘤（一）常染色体显性遗传的肿瘤/ 疾病疾病l （遗传性癌综合征）（遗传性癌综合征）l 1 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤l 2 肾母细胞瘤肾母细胞瘤l 3 神经母细胞瘤神经母细胞瘤l 4 神经纤维瘤病神经纤维瘤病 l 5 家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病

39、l （二）家族性癌（二）家族性癌 机理不清机理不清l 某种肿瘤在家族多个成员中发生某种肿瘤在家族多个成员中发生l （三）常染色体隐性遗传综合征（三）常染色体隐性遗传综合征第十三节第十三节 肿瘤免疫肿瘤免疫 机体的肿瘤免疫主要是细胞免疫，免机体的肿瘤免疫主要是细胞免疫，免疫机能低下者，恶性肿瘤发病率明显增加。疫机能低下者，恶性肿瘤发病率明显增加。l1、与肿瘤不断的增生能力有关、与肿瘤不断的增生能力有关l l 正常细胞具有接处抑制作用。正常细胞具有接处抑制作用。l 肿瘤性的增生是一种单克隆性的相肿瘤性的增生是一种单克隆性的相对无止境的增生，它是各种对无止境的增生，它是各种癌基因的激癌基因的激活、各

40、种抑癌基因失活活、各种抑癌基因失活和和凋亡调控基因凋亡调控基因的异常的异常而导致的，它失去了接处抑制作而导致的，它失去了接处抑制作用，它的这种增生能力是肿瘤浸润与转用，它的这种增生能力是肿瘤浸润与转移的前提。移的前提。 l（1）与细胞膜的钙离子浓度下降有关）与细胞膜的钙离子浓度下降有关l 1） 正常细胞膜的钙离子可降低细胞正常细胞膜的钙离子可降低细胞l 之间的排斥反应之间的排斥反应l 2）正常细胞之间的黏附需要钙离子参与）正常细胞之间的黏附需要钙离子参与 l（2）与细胞之间的连接减少或消失有关）与细胞之间的连接减少或消失有关l 1）桥粒芯蛋白）桥粒芯蛋白 2）桥粒胶原蛋白）桥粒胶原蛋白 l（3

41、）目前认为是细胞黏附分子所介导的肿瘤）目前认为是细胞黏附分子所介导的肿瘤细胞之间的黏附力下降细胞之间的黏附力下降l 细胞的识别与黏附是由细胞黏附分子细胞的识别与黏附是由细胞黏附分子（ Cell adhesin molecule CAM )所介所介l导的，它也是多步骤、多成分参与的复杂过导的，它也是多步骤、多成分参与的复杂过程，并通过程，并通过CAM而启动一定的信号传导途径，而启动一定的信号传导途径，最终引起的生物学效应。最终引起的生物学效应。l细胞黏附分子根据特性分为两类：细胞黏附分子根据特性分为两类：l 亲同性的：识别与结合同种分子亲同性的：识别与结合同种分子l 亲异性的：识别与结合异种分子

42、亲异性的：识别与结合异种分子l细胞黏附分子根据分子结构主要分为五类：细胞黏附分子根据分子结构主要分为五类：l钙粘素族钙粘素族=钙连接素（约钙连接素（约30余种）余种）l 是跨膜蛋白，属亲同性的细胞黏附分子，是跨膜蛋白，属亲同性的细胞黏附分子，它的作用依赖与钙离子它的作用依赖与钙离子l 有有E、N、P三种，与肿瘤浸润转移最密切三种，与肿瘤浸润转移最密切的主要是的主要是E钙粘素，参与上皮细胞间的粘合钙粘素，参与上皮细胞间的粘合与连接，介导同种上皮细胞间的同种分子之与连接，介导同种上皮细胞间的同种分子之间的识别与结合。间的识别与结合。l 肿瘤细胞间肿瘤细胞间？l整合素族整合素族l 是膜镶嵌糖蛋白，属

43、亲异性的细胞黏附分是膜镶嵌糖蛋白，属亲异性的细胞黏附分子，它的作用也依赖与钙离子，介导细胞子，它的作用也依赖与钙离子，介导细胞-细细胞之间和细胞胞之间和细胞-细胞外基质之间的相互作用细胞外基质之间的相互作用l 整合素族细胞黏附分子均由整合素族细胞黏附分子均由、两种亚两种亚单位构成的异二聚体，由单位构成的异二聚体，由16种种亚单位、亚单位、l 9 种种亚单位组合成亚单位组合成20余种整合素。为细胞余种整合素。为细胞 膜的一种受体，通过与相应的配体结合膜的一种受体，通过与相应的配体结合,决决定与周围连接强度定与周围连接强度l 1 亚单位组合成的整合素为细胞外基亚单位组合成的整合素为细胞外基l 质蛋

44、白的受体。质蛋白的受体。l 2 亚单位组合成的整合素为主要介导亚单位组合成的整合素为主要介导l 白细胞的黏合外基白细胞的黏合外基l 3 亚单位组合成的整合素为主要介导亚单位组合成的整合素为主要介导l 血小板的黏合血小板的黏合 l整合素的配体特性：整合素的配体特性：l 有单特性的有单特性的=只有一种配体只有一种配体l 如：如：5 1为为FN受体受体l 有多特性的有多特性的=只有多种配体只有多种配体l 如：如：6 1 、7 1为为LN受体受体l TCR、CD28、CD44（它们不是整（它们不是整合素）可以增强整合素合素）可以增强整合素 与其配体的结合与其配体的结合l 肿瘤细胞间肿瘤细胞间？l ：免

45、疫球蛋白超家族类黏附分子：免疫球蛋白超家族类黏附分子l 为一大类含有免疫球蛋白结构域的分为一大类含有免疫球蛋白结构域的分子，包括各种子，包括各种Ig l有的属亲同性的细胞黏附分子（有的属亲同性的细胞黏附分子（CAM） ：l 包括：包括： N-CAM （神经细胞黏附分子）（神经细胞黏附分子） l CEA等等l有的属亲异性的细胞黏附分子有的属亲异性的细胞黏附分子（CAM） ：l 包括：包括：lI-CAM（细胞间黏附分子）（细胞间黏附分子）、 lPE-CAM （血小板内皮细胞黏附分子）（血小板内皮细胞黏附分子） 、 lV-CAM （脉管细胞黏附分子）、等（脉管细胞黏附分子）、等l 肿瘤细胞间肿瘤细胞

46、间？l：选择素族：选择素族=选凝素族选凝素族 l 属亲异性的细胞黏附分子，它的作用属亲异性的细胞黏附分子，它的作用依赖与钙离子，通过碳氢键连接依赖与钙离子，通过碳氢键连接l 分分L、E、P三种三种l L： 存在于白细胞表面，参与白细胞存在于白细胞表面，参与白细胞 l 和和 其他细胞的结合其他细胞的结合l E：存在于内皮细胞表面，参与内皮细：存在于内皮细胞表面，参与内皮细l 胞和其他细胞的结合胞和其他细胞的结合l 以及肿瘤细胞和内皮细胞的结合以及肿瘤细胞和内皮细胞的结合l P：存在于血小板与内皮细胞表面：存在于血小板与内皮细胞表面l 参与肿瘤细胞与血小板的结合参与肿瘤细胞与血小板的结合l 肿瘤细

47、胞间肿瘤细胞间？l 透明质酸粘素家族透明质酸粘素家族l 是一族与透明质酸糖链相结合的细胞是一族与透明质酸糖链相结合的细胞黏附分子，为跨膜糖蛋白，介导细胞黏附分子，为跨膜糖蛋白，介导细胞-细细胞之间和细胞胞之间和细胞-细胞外基质之间的相互作细胞外基质之间的相互作用。用。l CD44属于透明质酸粘素家族，广泛属于透明质酸粘素家族，广泛存在与多种细胞表面：内皮细胞、上皮存在与多种细胞表面：内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞、成纤维细胞、白细胞细胞、软骨细胞、成纤维细胞、白细胞等。等。l 肿瘤细胞间肿瘤细胞间？3、与肿瘤细胞和细胞外基质的连接增 强有关 l (1) 整合素 是膜镶嵌糖蛋白，为细胞 l 膜的一

48、种受体，通过与相l 应的配体结合,决定与周围l 连接强度l LN受体受体和 FN受体受体l TCR、CD28、CD44可以增强整合素 与l其配体的结合l（A） 层粘连蛋白（层粘连蛋白（laminin, LN）l a. 主要是由座落在基底膜上的上皮细胞和内皮细胞、以及被基膜包绕的肌上皮细胞产生，垂体细胞也可合成。l基膜的构成主要是由l LN + 型胶原型胶原 + 硫酸软骨素构成硫酸软骨素构成。l l b. 存在于早期的胚胎细胞及某些肿瘤细胞之间，在正常血液和组织液中浓度极低。l c. 它具有促进细胞增殖的作用。具有促进细胞粘着、迁移、生长的作用，还具有血管生成因子的作用，可使内皮细胞脱落母管，形

49、成新的血管。l d. 具有与上皮细胞、内皮细胞、神经细胞、肌细胞及多种瘤细胞的结合作用，主要是因为这些细胞的细胞膜表面具有LN的受体。 （B） 纤粘连蛋（纤粘连蛋（fibconectin, FN）l 广泛存在于动物中，有三种形式存在。广泛存在于动物中，有三种形式存在。l a. 血浆血浆FN： （可溶的二聚体）（可溶的二聚体）l 主要由肝细胞产生主要由肝细胞产生l 存在于血浆和体液中参与凝血、创伤愈合，增强存在于血浆和体液中参与凝血、创伤愈合，增强吞噬细胞的功能。吞噬细胞的功能。l b. 细胞表面的细胞表面的FN：（不溶的寡聚体）（不溶的寡聚体）l 主要由间质细胞产生的：主要由间质细胞产生的：l

50、 纤维母细胞、软骨细胞、星形胶质细胞、神经鞘纤维母细胞、软骨细胞、星形胶质细胞、神经鞘细胞、肝、肾、脑、乳腺，细胞、肝、肾、脑、乳腺，l 与细胞的分化有关，如纤维母细胞、平滑肌细胞、与细胞的分化有关，如纤维母细胞、平滑肌细胞、原始间叶细胞，它们分化成熟的细胞表面原始间叶细胞，它们分化成熟的细胞表面FN/消失。消失。lc. 基质基质FN： （高度难溶多聚体）（高度难溶多聚体）l 主要存在于细胞外基质中主要存在于细胞外基质中 细胞间质中细胞间质中及及某些基膜中。某些基膜中。l 它与各种细胞的迁移都有关系它与各种细胞的迁移都有关系 包括：正包括：正常细胞、常细胞、 肿瘤细胞肿瘤细胞l 它与肿瘤细胞趋

51、化、侵袭、转移、转移时它与肿瘤细胞趋化、侵袭、转移、转移时血管的定位相关血管的定位相关l(2)：免疫球蛋白类黏附分子：免疫球蛋白类黏附分子l 亲异性的细胞黏附分子（亲异性的细胞黏附分子（CAM） ：l 包括：包括：lI-CAM（细胞间黏附分子）（细胞间黏附分子）、 lPE-CAM （血小板内皮细胞黏附分子）（血小板内皮细胞黏附分子） 、 lV-CAM （脉管细胞黏附分子）、（脉管细胞黏附分子）、l(3)：选择素：选择素 通过碳氢键连接通过碳氢键连接l 分分L、E、P三种三种l L： 存在于白细胞表面，参与白细胞存在于白细胞表面，参与白细胞 l 和和 其他细胞的结合其他细胞的结合l E：参与内皮

52、细胞和其他细胞的结合：参与内皮细胞和其他细胞的结合l 以及肿瘤细胞和内皮细胞的结合以及肿瘤细胞和内皮细胞的结合l P：参与肿瘤细胞与血小板的结合：参与肿瘤细胞与血小板的结合l（4）透明质酸粘素家族）透明质酸粘素家族l 是一族与透明质酸糖链相结合的细胞是一族与透明质酸糖链相结合的细胞黏附分子，为跨膜糖蛋白，介导细胞黏附分子，为跨膜糖蛋白，介导细胞-细细胞之间和细胞胞之间和细胞-细胞外基质之间的相互作细胞外基质之间的相互作用。用。l CD44属于透明质酸粘素家族，广泛属于透明质酸粘素家族，广泛存在与多种细胞表面：内皮细胞、上皮存在与多种细胞表面：内皮细胞、上皮细胞、软骨细胞、成纤维细胞、白细胞细胞

53、、软骨细胞、成纤维细胞、白细胞等。等。l 肿瘤细胞间肿瘤细胞间？l4、与细胞外的基质降解有关、与细胞外的基质降解有关l 在肿瘤组织间有蛋白水解酶，它们可在肿瘤组织间有蛋白水解酶，它们可l以来源于肿瘤细胞或宿主细胞（间质）以来源于肿瘤细胞或宿主细胞（间质）l l 目前研究较多的是目前研究较多的是型胶原酶和组织型胶原酶和组织蛋白酶蛋白酶D l （1）型胶原酶型胶原酶l （2）组织蛋白酶）组织蛋白酶Dl l细胞外基质降解细胞外基质降解l肿瘤细胞肿瘤细胞 a. 本身产生蛋白水解酶本身产生蛋白水解酶 l b. 诱导宿主细胞合成蛋白水解酶诱导宿主细胞合成蛋白水解酶l 肿瘤边缘蛋白酶和抗蛋白酶之间平衡失肿瘤

54、边缘蛋白酶和抗蛋白酶之间平衡失调调l已经肯定与肿瘤侵袭有关的蛋白酶：已经肯定与肿瘤侵袭有关的蛋白酶：la. 丝氨酸酶丝氨酸酶lb. 半胱氨酸酸半胱氨酸酸lc. 金属蛋白酶（金属蛋白酶（MMPs）：）：20余种余种l 胶原酶类胶原酶类：MMP-1、 MMP-8、 MMP-13l 明胶原酶：如明胶原酶：如型胶原酶属于金属蛋白型胶原酶属于金属蛋白l （MMP-2）l金属蛋白酶组织抑制因子（金属蛋白酶组织抑制因子（T I M P）l 金属蛋白酶组织抑制因子（金属蛋白酶组织抑制因子（T I M P）的基因转）的基因转染动物，肿瘤的转移率染动物，肿瘤的转移率。l 基质溶解素等：基质溶解素等：ld. 组织蛋

55、白酶组织蛋白酶D、组织蛋白酶、组织蛋白酶Ble. 耐酸酶耐酸酶 降解降解LN、FN、Pr多糖多糖lf. 纤维蛋酶原激酶纤维蛋酶原激酶lg.尿激酶型胞浆素原活化物尿激酶型胞浆素原活化物l（1）型胶原酶型胶原酶l 它是一种金属蛋白酶，它能溶解基底膜中的它是一种金属蛋白酶，它能溶解基底膜中的l型胶原，当肿瘤细胞表面的型胶原，当肿瘤细胞表面的LN的受体与基底膜中的受体与基底膜中lLN结合后，可诱发肿瘤细胞直接分泌结合后，可诱发肿瘤细胞直接分泌型胶原酶型胶原酶l在内的各种蛋白水解酶在内的各种蛋白水解酶使基底膜中使基底膜中型胶原、型胶原、lLN、FN、蛋白多糖等溶解、蛋白多糖等溶解基底膜缺损，降解产基底膜

56、缺损，降解产l物对肿瘤细胞具有趋化性，有助于肿瘤细胞浸润物对肿瘤细胞具有趋化性，有助于肿瘤细胞浸润与转移。与转移。l l 在乳腺癌的研究中发现，正常乳腺组织和良在乳腺癌的研究中发现，正常乳腺组织和良l性病变中性病变中型胶原酶的表达水平型胶原酶的表达水平低低，且主要局限，且主要局限l于于肌上皮细胞肌上皮细胞的胞浆内。的胞浆内。l 在乳腺癌组织中在乳腺癌组织中型胶原酶表达水平型胶原酶表达水平高高，且，且l主要位于主要位于上皮细胞上皮细胞内，这种由肌上皮细胞到上皮内，这种由肌上皮细胞到上皮l细胞的转变，有助于鉴别良恶性，从原位癌细胞的转变，有助于鉴别良恶性，从原位癌浸浸l润癌的过程中伴随着润癌的过程

57、中伴随着型胶原酶表达水平的明显型胶原酶表达水平的明显l提高（这种表达规律与提高（这种表达规律与LN受体的表达规律一致），受体的表达规律一致），同时也发现基底膜的完整性的破坏，也是原位癌同时也发现基底膜的完整性的破坏，也是原位癌l与早期微小浸润癌的区别点。与早期微小浸润癌的区别点。l（2）组织蛋白酶组织蛋白酶D（cathepeim D）l 它是一种溶酶体的酶，正常它广泛存在于它是一种溶酶体的酶，正常它广泛存在于l人体的各种组织和细胞中，具有直接消化细胞人体的各种组织和细胞中，具有直接消化细胞l外间质或间接破坏基底膜的作用，目前关于它外间质或间接破坏基底膜的作用，目前关于它l的免疫组织化学的研究主

58、要应用在乳腺癌、前的免疫组织化学的研究主要应用在乳腺癌、前l列腺癌、膀胱癌、涎腺肿瘤和黑色素瘤等研究列腺癌、膀胱癌、涎腺肿瘤和黑色素瘤等研究l中，它们的表达都比相应的良性病变明显增高，中，它们的表达都比相应的良性病变明显增高，l说明组织蛋白酶说明组织蛋白酶D在这些肿瘤的发展、浸润、在这些肿瘤的发展、浸润、l转移的机理中起着重要的作用。转移的机理中起着重要的作用。 lCath-D的功能的功能l作为蛋白水解酶溶解基底膜、细胞基质和结作为蛋白水解酶溶解基底膜、细胞基质和结缔组织缔组织。l降解细胞外基质的同时，也使得一些贮存在降解细胞外基质的同时，也使得一些贮存在基质中的生长因子释放，纤维母细胞生长因

59、子基质中的生长因子释放，纤维母细胞生长因子（FGF）、）、-转化生长因子（转化生长因子（TGF-）。）。l激活细胞蛋白酶激活细胞蛋白酶B，从而触发链式反应，诱，从而触发链式反应，诱导产生活化的尿激酶型导产生活化的尿激酶型-血纤溶酶原激活剂。血纤溶酶原激活剂。l作为增生因子，通过胰岛素样生长因子作为增生因子，通过胰岛素样生长因子的的受体起作用。受体起作用。l关于它的分泌机制：关于它的分泌机制：l 有人认为与有人认为与型胶原酶的分泌类似型胶原酶的分泌类似 ，l 也有人认为是间质细胞或宿主细胞分泌的也有人认为是间质细胞或宿主细胞分泌的l有人在乳腺癌的研究中发现：有人在乳腺癌的研究中发现： l肿瘤中：肿瘤中：l 上皮成分表达上皮成分表达Cath-D与肿瘤的大小、复发、淋与肿瘤的大小、复发、淋l巴结的状况及预后无关巴结的状况及预后无关l 间质成分表达则与肿瘤的分化程度、复发、转间质成分表达则与肿瘤的分化程度、复发、转l移、无瘤生存期、生存率有关，（移、无瘤生存期、生存率有关，（ 主要与巨噬细主要与巨噬细l胞的