队列研究何电

1、队列研究队列研究cohort study v何电，Ph.D.v公共卫生学院v阶平楼#223，教学目标n掌握什么是队列；什么是队列研究；队列研究的原理；队列研究的优缺点n熟悉如何分析与评价队列研究的结果；队列研究设计与实施中应注意的问题n了解如何开展一项队列研究内容第一节 概 述第二节 研究实例第三节 研究设计与实施第四节 资料的整理与分析第五节 常见偏倚及其控制第六节 优点与局限性首都医科大学11 首都医科大学12 概 念 基本原理 研究目的 研究类型第一节第一节 概概 述述一、概念暴露暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状

2、态。（吸烟、医生）状态。（吸烟、医生） 暴露组和非暴露组暴露组和非暴露组危险因素（危险因素（risk factor） 泛指能引起某特定不良结局泛指能引起某特定不良结局（outcome），），或或使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、使其发生的概率增加的因子，包括个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面的因素。生活方式、环境和遗传等多方面的因素。保护因素保护因素 首都医科大学13队列队列(cohort)原意是指古罗马军团中的一个分队。原意是指古罗马军团中的一个分队。现指有共同经历或有共同暴露特征的一群人现指有共同经历或有共同暴露特征的一群人。例如：一组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队例如：一

3、组出生队列有相同的出生年代，一组吸烟队列有共同的吸烟经历。列有共同的吸烟经历。固定队列固定队列动态队列动态队列首都医科大学1516首都医科大学固定队列固定队列 Fixed Cohort-出生研究开始研究开始研究结束研究结束出现结局出现结局未出现结局未出现结局同时进入没有失访、退出同时进入没有失访、退出17首都医科大学动态队列动态队列 Dynamic Cohort-吸烟研究开始研究开始研究结束研究结束出现结局出现结局失访失访不是同时进入有失访和新的进入二、基本原理二、基本原理n根据研究对象是否暴露于某研究因素或其根据研究对象是否暴露于某研究因素或其不同水平将研究对象分成暴露组（不同水平将研究对象

4、分成暴露组（E）与非）与非暴露组（暴露组（）n随访一定时间，比较两组之间所研究结局随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率的差异，以分析暴露因素发生率的差异，以分析暴露因素与研究结局之间的关系与研究结局之间的关系首都医科大学1819首都医科大学N目标人群目标人群代表性代表性样本样本YE时间顺序时间顺序 暴露暴露结局结局YN主要特点n观察法观察法n设立对照设立对照 n由因到果，符合时间顺序由因到果，符合时间顺序n确证暴露和结局因果关系确证暴露和结局因果关系首都医科大学21三、研究目的n检验病因假设检验病因假设 ( hypothesis)n评价预防措施效果评价预防措施效果 (e

5、ffect of prevention)n研究疾病的自然史研究疾病的自然史( natural history of disease)n新药的上市后监测新药的上市后监测 首都医科大学22四、研究类型四、研究类型n前瞻性队列研究(prospective cohort study) n历史性队列研究(historical cohort study）n双向性队列研究(ambispective cohort study) 首都医科大学2324首都医科大学时间顺序时间顺序 过去过去 现在现在 将来将来 历史性队列历史性队列双向性队列双向性队列前瞻性队列前瞻性队列前瞻性收集资料前瞻性收集资料 前瞻性队列研究

6、前瞻性队列研究 Prospective Cohort Studyn研究队列的确定是现在研究队列的确定是现在(concurrent)n根据研究对象现在的暴露分组根据研究对象现在的暴露分组n需要随访需要随访(follow-up)n结局在将来某时刻出现结局在将来某时刻出现首都医科大学2526首都医科大学优优 点点n时间顺序增强了病因推断的可信度时间顺序增强了病因推断的可信度n直接获得暴露与结局资料，结果可直接获得暴露与结局资料，结果可信能获得发病率信能获得发病率缺缺 点点 所需样本量大，花费大，时间长所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性影响可行性27首都医科大学前瞻性队列研究应用条件前瞻性队列研

7、究应用条件n明确地检验假设明确地检验假设n所研究疾病的发生率较高所研究疾病的发生率较高, ,一般不低于一般不低于5 5n明确规定暴露因素和结局变量明确规定暴露因素和结局变量n可靠的测量手段可靠的测量手段n足够的观察人群和暴露情况足够的观察人群和暴露情况n能完成随访的人群能完成随访的人群n足够的人、财、物力足够的人、财、物力28首都医科大学二硫化碳二硫化碳CS2长期低剂量的暴露与冠心病的长期低剂量的暴露与冠心病的关系关系 （20世纪世纪60年代芬兰职业卫生研究所）年代芬兰职业卫生研究所）第二节第二节 实例研究实例研究29首都医科大学一、确定研究因素一、确定研究因素 n 研究因素研究因素 长期低剂

8、量的长期低剂量的CS2暴露，非暴露组暴露，非暴露组n 定定 义义 在有在有CS2暴露但不至引起急性中毒的车暴露但不至引起急性中毒的车间工作间工作 5年年第二节第二节 研究实例研究实例30首都医科大学二、确定研究结局二、确定研究结局 n心肌梗死心肌梗死n血压变化血压变化 n心电图的改变心电图的改变 n 心绞痛发作心绞痛发作第二节第二节 研究实例研究实例31首都医科大学三、确定研究现场和人群三、确定研究现场和人群 n暴露组暴露组 19421967年某粘纤厂年某粘纤厂25至至64岁，岁， 343343名男性工人，名男性工人，有有5年以上年以上CS2暴露史暴露史n对照组对照组 年龄年龄3 3岁岁 出生

9、地区相同出生地区相同 工种的体力消耗相当工种的体力消耗相当 在同一城市的造纸厂随机选择的在同一城市的造纸厂随机选择的343343名男性工人名男性工人 第二节第二节 研究实例研究实例32首都医科大学四、资料收集四、资料收集 n查阅档案记录查阅档案记录（暴露）（暴露） 用药情况、既往车间用药情况、既往车间CSCS2 2的浓度等的浓度等n询问询问 姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业姓名、性别、年龄、工种及工作年限、吸烟、业余时间的体力活动情况余时间的体力活动情况n实验室检查实验室检查 （结局）（结局） 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大

10、小、体重及车间心脏大小、体重及车间CSCS2 2浓度的动态变化浓度的动态变化 第二节第二节 研究实例研究实例33首都医科大学CSCS2 2暴露组发生心肌梗死的暴露组发生心肌梗死的RRRR为为3.573.57，两组致死性心肌梗死发生，两组致死性心肌梗死发生率和总的心肌梗死发生率差异有显著性率和总的心肌梗死发生率差异有显著性第二节第二节 研究实例研究实例五、资料分析五、资料分析表表4-1 4-1 暴露组和对照组的心肌梗死发生率及暴露组和对照组的心肌梗死发生率及RRRR34首都医科大学 CS CS2 2在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同在不同临床类型冠心病的发生中作用程度不同临床类型临床类型R

11、RAR心肌梗塞心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛心绞痛1.8911.6心电图冠心样改变心电图冠心样改变1.46.1第二节第二节 研究实例研究实例表表4-2 CS4-2 CS2 2与不同临床类型冠心病的与不同临床类型冠心病的RRRR和和ARAR比较比较35首都医科大学六、结六、结 论论 n长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系长期低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系 nCS2所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主所致的冠心病，以致死性心肌梗死为主n措施措施：芬兰当局已于芬兰当局已于19721972年把年把CS2

12、的车间最高的车间最高容许浓度从容许浓度从20ppm降至降至10ppm第二节第二节 研究实例研究实例36首都医科大学确定研究因素确定研究因素确定研究结局确定研究结局确定研究现场与研究人群确定研究现场与研究人群 确定样本量确定样本量 资料的收集与随访资料的收集与随访 质量控制质量控制第三节第三节 设计和实施设计和实施37首都医科大学n主要暴露因素主要暴露因素 在在描述性研究描述性研究和和病例对照研究病例对照研究的基础上确定的基础上确定一、确定研究因素一、确定研究因素 可能影响结局的因素可能影响结局的因素 混杂因素，人口学特征等混杂因素，人口学特征等暴露测量暴露测量 性质性质：定性定性(qualit

13、y) 、定量、定量(quantity) 方法方法：访谈、实验室检查、查阅记录：访谈、实验室检查、查阅记录 吸烟的数量、时间；是否吸烟第三节第三节 设计与实施设计与实施38首都医科大学n 结局是研究队列中预期结果事件结局是研究队列中预期结果事件 发病或死亡发病或死亡 血清指标血清指标 分子标志的变化分子标志的变化 定性或定量定性或定量是否患肺癌、肺癌等级；肺功能变化是否患肺癌、肺癌等级；肺功能变化二、确定研究结局二、确定研究结局第三节第三节 设计与实施设计与实施39首都医科大学n 一次研究可有多个结局一次研究可有多个结局吸烟吸烟慢性慢性支气支气管炎管炎冠心冠心病病结局的测量结局的测量 采用国际或

14、国内通用的标准采用国际或国内通用的标准40首都医科大学有足够符合条件的研究对象有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利医疗条件较好，交通较便利发病率较高发病率较高有代表性有代表性三、确定研究现场与研究人群三、确定研究现场与研究人群第三节第三节 设计与实施设计与实施研究现场研究现场41首都医科大学n从目标人群中抽出的具有代表性的人从目标人群中抽出的具有代表性的人n未患所研究疾病未患所研究疾病 n分为分为暴露人群暴露人群和和非暴露人群非暴露人群第三节第三节 设计与实施设计与实施研究人群研究人群42首都医科大学计算样本量时需考虑的问题计算样本量时需考虑的问

15、题n抽样方法抽样方法n暴露组与非暴露组的比例暴露组与非暴露组的比例失访率失访率四、确定样本量四、确定样本量第三节第三节 设计与实施设计与实施43首都医科大学影响样本量的因素影响样本量的因素 非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率非暴露人群或全人群中所研究疾病的发病率p0暴露人群与对照人群疾病发病率之差暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0第一类错误概率第一类错误概率把握度把握度(power) 1-第三节第三节 设计与实施设计与实施44首都医科大学201200111112PPPPPPZPPZNP第三节第三节 设计与实施设计与实施样本大小的估计：样本大小的估计：公式计算公式计算（46首都医科大

16、学n 基线资料基线资料n 随随 访访n 资料收集资料收集五、资料的收集与随访五、资料的收集与随访第三节第三节 设计与实施设计与实施47首都医科大学 基线基线(base-line)资料资料q 暴露的资料暴露的资料q个体的其他信息个体的其他信息吸烟吸烟+肺癌肺癌+其他疾病其他疾病+人口学特征人口学特征第三节第三节 设计与实施设计与实施48首都医科大学 随访随访(follow-up)随访对象、内容和方法随访对象、内容和方法随访间隔随访间隔随访者随访者观察终点（观察终点（研究对象出现了预期的结果研究对象出现了预期的结果）观察终止时间（观察终止时间（整个研究工作截止的时间整个研究工作截止的时间）（统一标

17、准）（统一标准）第三节第三节 设计与实施设计与实施50首都医科大学n查阅纪录查阅纪录n调查询问调查询问 n健康或疾病检查健康或疾病检查n环境监测等环境监测等吸烟吸烟+肺癌肺癌+其他疾病其他疾病+人口学特征人口学特征资料收集方式资料收集方式第三节第三节 设计与实施设计与实施51首都医科大学n调查员选择调查员选择n调查员培训调查员培训n制定调查员手册制定调查员手册n监督监督（统一标准）（统一标准）质量控制质量控制第三节第三节 设计与实施设计与实施52首都医科大学 资料的基本整理模式资料的基本整理模式 率的计算率的计算 效应估计效应估计 第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析53首都医科大学

18、一一、资料的基本整理模式资料的基本整理模式病例病例非病例非病例合计合计暴露组暴露组aba+b=n1非暴露组非暴露组cdc+d=n0合计合计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露组发病率暴露组发病率=a/n=a/n1 1非暴露组发病率非暴露组发病率=c/n=c/n0 0比较。比较。第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析表表4-3 4-3 队列研究资料归纳整理表队列研究资料归纳整理表四格表54首都医科大学二、率的计算二、率的计算 累积发病率累积发病率 发病密度发病密度 标化死亡比标化死亡比第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析56首都医科大学 变化范围变化范围 01 适用条

19、件适用条件 样本大样本大 人口稳定人口稳定 整齐的资料整齐的资料 报告时必须注明时间长短报告时必须注明时间长短 累积累积发病率发病率 (cumulative incidence)第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析CI=观察期内发病（或死亡）人数观察期内发病（或死亡）人数观察开始时的人口数观察开始时的人口数59首都医科大学 发病密度发病密度 (incidence density) 变化范围变化范围 0 适用条件适用条件 观察时间长观察时间长 人口不稳定人口不稳定 存在失访存在失访 资料很整齐资料很整齐第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析ID =观察期内发病（或死亡）人数观察

20、期内发病（或死亡）人数观察人时观察人时61首都医科大学 标化死亡比标化死亡比 (standardized mortality ratio SMR)变化范围变化范围 0 适用条件适用条件 结局事件的发生率低结局事件的发生率低 不宜直接计算率时不宜直接计算率时 第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析 全人口某病的发病（死亡）率全人口某病的发病（死亡）率观察人口数观察人口数预期发病（死亡）数的计算：预期发病（死亡）数的计算：可比62首都医科大学 SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群标准人群SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险研究人群某病发病（死亡）

21、危险标准人标准人 群，是群，是标准人群的标准人群的SMR倍倍 SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险研究人群某病发病（死亡）危险标准人群标准人群SMR的意义的意义 被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人被研究人群发生（死于）某病的危险性是标准人群的多少倍群的多少倍第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析63首都医科大学三、效应的估计三、效应的估计 相对危险度相对危险度 归因危险度归因危险度 归因危险度百分比归因危险度百分比 剂量反应关系剂量反应关系第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析64首都医科大学 相对危险度相对危险度（Relative Risk RR ）010ncnaI

22、IRRe 意义意义nE发病或死亡的危险是发病或死亡的危险是的多少倍的多少倍RR值值 暴露的效应暴露的效应 暴露与结局关联强度暴露与结局关联强度第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析暴露组暴露组率率非暴露非暴露组率组率65首都医科大学意义意义 n 吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的吸烟者因肺癌死亡的危险是非吸烟者的10.710.7倍倍 吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的吸烟者因心血管疾病死亡的危险是非吸烟者的1.71.7倍倍心血管疾心血管疾病病170.321.7表表4-4 4-4 吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的吸烟者与非吸烟者死于不同疾病的RRRR肺癌肺癌疾病疾病296.7550.

23、12吸烟者吸烟者4.69非吸烟者非吸烟者10.7RR（1/101/10万人年）万人年）第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析67首都医科大学表表4-5 RR4-5 RR与关联强度与关联强度第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析很强很强100.1强强3.09.90.10.3中中1.52.90.40.6弱弱1.21.40.70.8 无无1.01.10.91.0关联强度关联强度RR68首都医科大学RR的95%CI RR95%CI反自然对数即为反自然对数即为RR95%CIRR95%CIWoolf法法第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析dcbaRRVar1111lnRRVarR

24、Rln96.1lnlne69首都医科大学 归因危险度归因危险度 (Attributable Risk, AR ) 意义意义qE E与与 人群比较，所增加的疾病发生数量人群比较，所增加的疾病发生数量ARAR值值 暴露因素消除后所减少的疾病数量暴露因素消除后所减少的疾病数量第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析ca或1000RRIIIRRAR010nnIIARe70首都医科大学 意义意义nRR RR 吸烟对肺癌的病因学意义较大吸烟对肺癌的病因学意义较大nAR AR 戒烟对心血管疾病的预防作用较大戒烟对心血管疾病的预防作用较大 即公共卫生意义较大即公共卫生意义较大表表4-6 RR4-6 RR

25、与与ARAR的区别的区别心血管疾病心血管疾病肺癌肺癌疾病疾病1.710.7RR126.43170.32296.7545.434.6950.12AR非吸烟者非吸烟者吸烟者吸烟者（1/101/10万人年）万人年）第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析发病率有关发病率有关71首都医科大学 归因危险度百分比归因危险度百分比AR%AR%（病因分值（病因分值EFEF） 意义意义 暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占 全部发病或死亡的百分比全部发病或死亡的百分比 第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析RR 或或%100%0eIIIeAR%1001%

26、RRAR肺癌肺癌-吸烟吸烟+大气污染。大气污染。73首都医科大学分析方法分析方法n列出不同暴露水平下的发病率列出不同暴露水平下的发病率n以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的以最低暴露水平组为对照，计算各暴露水平的RRRR和和危险度差危险度差(RD)(RD)必要时，应对率的变化作率的趋势性检验必要时，应对率的变化作率的趋势性检验剂量反应关系剂量反应关系第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析75首都医科大学 结果结果血清胆固醇水平血清胆固醇水平 患冠心病的患冠心病的RRRR说明存在说明存在剂量效应关系剂量效应关系（趋势检验）（趋势检验） 第四节第四节 资料的整理和分析资料的整理和分析表

27、表4-7 4059岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病岁男子按初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况年发生情况 血清胆固醇血清胆固醇( (mmol/L) 人数人数 病例数病例数 危险度危险度 平均年发病率平均年发病率 RRRR ARAR 210245245 424424 5151 0.12030.1203 0.02000.0200 3.393.39 0.08510.0851 合计合计 13331333 9696 0.07200.0720 0.01200.0120 76首都医科大学 选择偏倚选择偏倚 失访偏倚失访偏倚 信息偏倚信息偏倚 混杂偏倚混杂偏倚第五节第五节 偏倚及其控制偏倚及其控制77首都医科

28、大学一、选择偏倚选择偏倚 研究人群在一些重要因素方面与一研究人群在一些重要因素方面与一般人群或待研究的总体人群存在差异，般人群或待研究的总体人群存在差异，而导致研究结果的偏倚。而导致研究结果的偏倚。 吸烟人群的选择吸烟人群的选择 第五节第五节 偏倚及其控制偏倚及其控制selection bias78首都医科大学 产生原因产生原因n 选择对象的方法不当选择对象的方法不当n 最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加最初选定参加研究的对象中有人拒绝参加n 历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全历史性队列研究中部分档案丢失或记录不全n 志愿者队列志愿者队列 研究开始时未能发现早期病人等研究开始时未能发现早

29、期病人等 预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准预防为主，抽样方法正确，严格按规定标准选择对象选择对象控控 制制第五节第五节 偏倚及其控制偏倚及其控制79首都医科大学二、失访偏倚二、失访偏倚 lost to follow-up 研究对象因迁移、外出、死于非终研究对象因迁移、外出、死于非终点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列点疾病或拒绝继续参加观察而退出队列所引起的偏倚。所引起的偏倚。 选择偏倚的一种选择偏倚的一种第五节第五节 偏倚及其控制偏倚及其控制80首都医科大学控控 制制设计设计 选择便于随访的人群选择便于随访的人群 在计算的研究样本的基础上扩大在计算的研究样本的基础上扩大10%10% 实施

30、实施 加强对随访员的管理加强对随访员的管理 制定随访计划和监测措施制定随访计划和监测措施 期中分析期中分析 整理资料整理资料 对于有缺项或漏项的对象进行补查对于有缺项或漏项的对象进行补查第五节第五节 偏倚及其控制偏倚及其控制81首都医科大学三、信息偏倚三、信息偏倚 information bias 在获取暴露、结局或其他信息时在获取暴露、结局或其他信息时所出现的系统误差或偏差所出现的系统误差或偏差第五节第五节 偏倚及其控制偏倚及其控制82首都医科大学产生原因产生原因n疾病、暴露标准不明确疾病、暴露标准不明确n检验仪器不精确、检验技术不熟检验仪器不精确、检验技术不熟询问技巧不佳记录错误，造假等询问技巧不佳记录错误，造假等第五节第五节 偏倚及其控制偏倚及其控制83首都医科大学