新活素冻干重组人脑利钠肽

1、新活素新活素（冻干重组人脑利钠肽）（冻干重组人脑利钠肽） 制造商：成都诺迪康药业制造商：成都诺迪康药业适应症：适应症：急性失代偿性心力衰竭慢性心力衰竭急性发作急性冠脉综合症心胸外科围手术期国家一类新药国家一类新药康哲药业销售与推广康哲药业销售与推广网络覆盖网络覆盖覆盖全国的销售网络覆盖全国的销售网络 遍布遍布240240多个城市的多个城市的8080多个销多个销售推广分支机构售推广分支机构覆盖覆盖30003000多家大中型医院多家大中型医院涵盖涵盖700700多名推广人员多名推广人员获评获评20082008年福布斯亚太中小企业年福布斯亚太中小企业200200强强获评获评20102010年福布斯中

2、国潜力企业年福布斯中国潜力企业康哲药业东北大区主要业务康哲药业东北大区主要业务u 进口药品代理（黛力新、优思弗、莎尔福、 亿活）u进口药品代理（施图伦） 国家一类新药代理（新活素）黛力新轻中度焦虑抑郁状态优思弗胆汁淤积性肝病，胆固醇结石施图伦视疲劳，眼底黄斑变性莎尔福炎症性肠病新活素急性失代偿性心衰亿活各类腹泻 bnp是人体自身分泌的一种内源性活性因子。是人体自身分泌的一种内源性活性因子。 bnp 具有两个天然的作用具有两个天然的作用: 天然的神经内分泌的拮抗因子天然的神经内分泌的拮抗因子; 天然的抗心脏重塑因子。天然的抗心脏重塑因子。 各种病理因素导致心脏功能受损时，肌体各种病理因素导致心脏

3、功能受损时，肌体bnp分泌将增分泌将增加，从而起到代偿性的心脏保护作用。加，从而起到代偿性的心脏保护作用。bnp作用作用 bnp与与nt-probnp bnp生成转录水平受心室容量负荷及室壁生成转录水平受心室容量负荷及室壁张力调节张力调节, 释放也随室壁张力增加而增多释放也随室壁张力增加而增多. bnp半衰期为半衰期为20分钟分钟, nt-probnp半衰期半衰期120分钟分钟. heart failure biomarkerbnp 浓度浓度(pg/ml)186 22791 1652013 266轻度轻度(n=27)中度中度 (n=34） 重度重度(n=36）05001000150020002

4、500maisel a et al. j am coll cardiol. 2001;37(2):379-385.bnp水平与水平与chf严重程度严重程度bnpbnp水平水平 与与 nyha nyha 分级分级12.3 95.4 221.5459.1 1006.3 (pg/ml)国内外脑利钠肽的指南收载国内外脑利钠肽的指南收载 中国 - 2010年年4月月 中国急性心力衰竭诊断和治疗指南中国急性心力衰竭诊断和治疗指南 欧洲2008年年8月月 欧洲欧洲esc急、慢性心衰诊断治疗指南急、慢性心衰诊断治疗指南 美国2004年年2月月 美国临床治疗指导协会美国临床治疗指导协会(icsi) 急性心衰伴肺

5、水肿诊断治疗指南急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年年5月月 美国医师继续教育协会美国医师继续教育协会(cme-today) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年年5月月 美国联邦健康服务基金会美国联邦健康服务基金会(uhs) 急性心衰一线治疗药急性心衰一线治疗药 2009年年5月月 美国美国acc/aha 收入成人心衰指南收入成人心衰指南注注: + 具有提示价值具有提示价值, + 中等程度提示价值中等程度提示价值 , + 重要提示价值。重要提示价值。 支持心力衰竭的诊断依据支持心力衰竭的诊断依据2008年年esc急急/慢性心衰诊断治疗指南慢性心衰

6、诊断治疗指南bnp与心与心衰衰临床检查，心电图，胸临床检查，心电图，胸部部x x线，超声心动图线，超声心动图利钠肽利钠肽慢性心衰慢性心衰 不可能不可能慢性心衰慢性心衰 可能可能 不确定不确定2008年年esc急急/慢性心衰诊断治疗指南慢性心衰诊断治疗指南 在在hf诊断和慢性诊断和慢性hf患者管理中，血浆中利钠肽的浓度患者管理中，血浆中利钠肽的浓度是有用的生物标志物。是有用的生物标志物。 有证据支持利钠肽可作为有证据支持利钠肽可作为hf诊断，分期，住院诊断，分期，住院/出院的依出院的依据，并确定患者临床治疗的风险。据，并确定患者临床治疗的风险。 未经治疗的病人具有正常浓度的利钠肽，说明其未经治疗

7、的病人具有正常浓度的利钠肽，说明其hf的阴的阴性可能性较高，并且不可能出现性可能性较高，并且不可能出现hf症状。症状。 高浓度的利钠肽暗示，尽管采用最佳治疗，但是预后较高浓度的利钠肽暗示，尽管采用最佳治疗，但是预后较差。差。 2008年年esc急急/慢性心衰诊断治疗指南慢性心衰诊断治疗指南利钠肽利钠肽 b型利钠肽（型利钠肽（bnp）和）和n -末端末端bnp前体（前体（nt-probnp）浓度上）浓度上升反应了心肌壁压力的增加。通常左室收缩功能完好的患者可升反应了心肌壁压力的增加。通常左室收缩功能完好的患者可检测到较低水平的利钠肽。检测到较低水平的利钠肽。 除了与除了与hf有关，利钠肽水平还和

8、以下情况有关：左心室肥厚，有关，利钠肽水平还和以下情况有关：左心室肥厚，室性心动过速，右心室超负荷，心肌缺血，低氧血症，肾功能室性心动过速，右心室超负荷，心肌缺血，低氧血症，肾功能不全，老年化，肝硬化，败血症和感染。不全，老年化，肝硬化，败血症和感染。 利钠肽也可有助于在出院之前评估预后，并且监测利钠肽也可有助于在出院之前评估预后，并且监测hf治疗的有治疗的有效性。效性。 2008年年esc急急/慢性心衰诊断治疗指南慢性心衰诊断治疗指南利钠肽利钠肽 基础心脏病史、心衰的临床表现、心电图改变、基础心脏病史、心衰的临床表现、心电图改变、胸部胸部x x线检查改变、血气分析异常（氧饱和度线检查改变、血

9、气分析异常（氧饱和度90%90%）、超声心动图）、超声心动图考虑肺部疾病或其考虑肺部疾病或其他疾病他疾病初步诊断初步诊断（拟诊）（拟诊）bnp/nt-probnp明确诊断，并作出心明确诊断，并作出心衰分级、评估严重程衰分级、评估严重程度、确定病因度、确定病因初始治疗初始治疗有有无无正常正常异常异常进一步治疗进一步治疗急性左心衰竭的诊断流程急性左心衰竭的诊断流程2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南指南推荐：指南推荐：bnp/nt-probnpbnp/nt-probnp用于心衰的诊断和鉴别诊断用于心衰的诊断和鉴别诊断 如如bnp100pg/mlbnp100pg/

10、ml或或nt-probnp400pg/mlnt-probnp400pg/mlbnp400pg/ml或或nt-probnp1500pg/mlnt-probnp1500pg/ml，心衰可，心衰可能性很大，其阳性预测值为能性很大，其阳性预测值为90%90%2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南 心衰的生物学标志物心衰的生物学标志物 在急性失代偿性心力衰竭中应用在急性失代偿性心力衰竭中应用bnp水平和在院死亡率水平和在院死亡率 (adhere) 77,467 名住院患者中有名住院患者中有48,629 (63%) 人在发病人在发病24小时小时内测定内测定bnp 应用应用

11、bnp四分位数评估在院死亡率四分位数评估在院死亡率 adhere(pg/ml)在初期评估中，在初期评估中，77,467例患者中有例患者中有 48,629 例例 (63%)作了作了bnp评估评估.在在adhere项目中仅项目中仅 3.3%的患者的患者 初始初始 bnp水平水平 100 pg/mlfonarow et al, jacc 2007 in pressadhereadhere钠尿肽研究提示医生治疗心衰不够积极，出院前的钠尿肽研究提示医生治疗心衰不够积极，出院前的bnp水平可能是是否需要进一步的治疗的一个有用指标水平可能是是否需要进一步的治疗的一个有用指标cleland jcf, good

12、e k. natriuretic peptide for heart failure. fashionable? useful ? necessary ? eur j heart fail 2004;6:253-255. 住院患者的住院患者的bnp水平水平05001000150020002500admission follow-up(pg/ml)n=22endpoints:13 deaths 9 re-admissions (30d)n=50no endpointsbnp +233 pg /mlbnp -215 pg /mlcheng,maisel. jacc 2001;37:386-91 问

13、题：问题： 入院及治疗后的入院及治疗后的bnp水平、治疗前后水平、治疗前后 bnp的变化率，是老年心力衰竭（的变化率，是老年心力衰竭（hf）患者）患者 危险分层的最优选择？危险分层的最优选择？ 方法：前瞻研究方法：前瞻研究157例（年龄例（年龄70岁，平均年龄岁，平均年龄83岁）岁） 因失代偿性因失代偿性hf入院的患者。入院及出院时分别入院的患者。入院及出院时分别 搜集患者临床、影像学、生化和超声方面资料搜集患者临床、影像学、生化和超声方面资料 .am heart j2008;155:986-991. bnp对老年失代偿性心力衰竭对老年失代偿性心力衰竭患者出院时危险分层的最优化选择患者出院时危

14、险分层的最优化选择am heart j2008;155:986-991.bnp对老年失代偿性心力衰竭对老年失代偿性心力衰竭患者出院时危险分层的最优化选择患者出院时危险分层的最优化选择(valle et al. j cardiac failure2007) 指南推荐：指南推荐：bnp/nt-probnpbnp/nt-probnp用于心衰的用于心衰的危险分层和预后评估危险分层和预后评估 心衰的危险分层：有心衰临床表现、心衰的危险分层：有心衰临床表现、bnp/nt-probnp水平又显著增高者水平又显著增高者属高危人群属高危人群 评估心衰的预后：临床过程中这一标志物持续走高，提示预后不良评估心衰的预

15、后：临床过程中这一标志物持续走高，提示预后不良 指导心衰治疗：其水平在治疗后仍高居不下者，提示预后差，需进一步指导心衰治疗：其水平在治疗后仍高居不下者，提示预后差，需进一步加强治疗；治疗后其水平降低且降幅加强治疗；治疗后其水平降低且降幅30%，提示治疗有效，预后较好，提示治疗有效，预后较好 2010年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南年中国急性心力衰竭诊断和治疗指南神经激素平衡调节系统神经激素平衡调节系统maisel a. rev cardiovasc med. 2002;3(suppl 4):s10s17. fonarow gc. rev cardiovasc med. 2002;3(suppl

16、 4):s18s27.缩血管缩血管-抗利钠抗利钠-促增殖系统促增殖系统扩血管扩血管-利尿钠抗增殖系统利尿钠抗增殖系统血管紧张素血管紧张素 ii1醛固酮醛固酮1,2内皮素内皮素1,2加压素加压素bnpdr imkrgssssglgfccssgsgqvmk v lrrhkps去甲肾上腺素去甲肾上腺素2 2过度舒张代偿血管过度收缩bnp内皮素内皮素醛固酮醛固酮血管紧张素血管紧张素肾上腺素肾上腺素心衰的标志就是心衰的标志就是bnpbnp相对不足相对不足 恰如糖尿病恰如糖尿病是一种胰岛素绝对是一种胰岛素绝对或相对不足的疾病或相对不足的疾病急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被急性失代偿性心衰时，利钠肽系统被“

17、压倒压倒”这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（这时候，补充外源性的重组人脑利钠肽（rhbnprhbnp）显得非常重要）显得非常重要过度舒张代偿血管过度收缩adapted from burnett jc. j hypertens. 1999;17(suppl 1):s37-s43.新活素新活素tmtm（基因重组人脑利钠肽（基因重组人脑利钠肽,rhbnp,rhbnp）新活素新活素tmtm是以基因重组技术制成的人脑利是以基因重组技术制成的人脑利钠肽冻干粉针剂，是由钠肽冻干粉针剂，是由3232个氨基酸组成个氨基酸组成的肽链，分子量：的肽链，分子量：3464 da3464 da与内源性脑利钠肽具有完全相

18、同的氨基与内源性脑利钠肽具有完全相同的氨基酸排序、空间结构和生物活性，因此具酸排序、空间结构和生物活性，因此具有完全相同的作用机制有完全相同的作用机制drimkrgssssglgfccs sgsgqvmkvlrrhkps cgmp新活素新活素中性肽链内切酶中性肽链内切酶gcrarccgmpgtp选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经选择性的扩张血管、利尿排钠、拮抗神经内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护内分泌、抗心脏重塑、心肌细胞保护pkg-1gc = 鸟苷酸环化酶; cgmp = 环一磷酸鸟苷； gtp 三磷酸鸟苷； pkg-1 = cgmp依赖蛋白激酶; ra = 特异性a型利钠肽受体；rc c

19、型利钠肽受体资料来源：资料来源： burnett jc jr. j hypertens. 1999;17(suppl 1):s37s43.药理作用药理作用新活素作用机制和代谢失活新活素作用机制和代谢失活一、迅速纠正血流动力学紊乱一、迅速纠正血流动力学紊乱随机双盲对照试验研究* 与基线比较 p 0.01 与基线比较 p 0.05hrrappcwpsvrcisvi对照组 (n = 4)脑利钠肽 (n = 12)6040200204060与基线比较的变化 (%)*16例患者随机分组，连续静脉滴注4小时rap = 右房压力； pcwp: 肺毛细血管楔压； svr：体循环阻力； svi：心博指数； ci

20、：心脏指数资料来源：资料来源：abraham wt et al. j cardiac fail. 1998;4:3744.药理作用一药理作用一rhbnp对冠脉血流动力学作用对冠脉血流动力学作用 15%p=0.00735%p=0.007-23%p=0.036-8%p=0.043冠脉直径冠脉直径冠脉血流量冠脉血流量 冠脉循环阻力冠脉循环阻力 耗氧量耗氧量-30-20-10010203040资料来源：资料来源： michaels ad et al. j card fail. 2002;8(4 suppl 1):059.变化百分比变化百分比 (%)尿钠(meq/hr)尿量(ml/hr)尿钾(meq/h

21、r)肌酐清除率 (ml/min)0255075100125025507510001234对照脑利钠肽p0.05p0.05p0.05(资料来源：资料来源：burger, md. congestive heart failure 2005;11(1):30-38)抑制集合管抑制集合管na+重吸收重吸收抑制近曲小管抑制近曲小管na+重吸收重吸收bnp提高肾小球滤过率提高肾小球滤过率扩张入球小动脉，收缩出球小动脉 肾小球毛细血管压增高，grf扩张肾系膜细胞，增加肾小球 有效滤过面积抑制神经激素的水钠潴留抑制神经激素的水钠潴留醛固酮加压素药理作用二药理作用二bnp利尿排钠作用部位利尿排钠作用部位速尿速尿

22、速尿速尿+ +脑利钠肽脑利钠肽blbl组：速尿组：速尿(1mg/kg/h) (1mg/kg/h) ，iv 90miniv 90minlowlow组：速尿组：速尿(1mg/kg/h) (1mg/kg/h) 脑利钠肽脑利钠肽 (2pmol/kg/min)(2pmol/kg/min)，iv 45miniv 45min时时highhigh组：速尿组：速尿(1mg/kg/h) (1mg/kg/h) 脑利钠肽脑利钠肽 (10pmol/kg/min)(10pmol/kg/min)，iv 45miniv 45min时时recrec组：上述连续两种剂量脑利钠肽组：上述连续两种剂量脑利钠肽 给药后给药后(90mi

23、n)(90min)资料来源：资料来源： cataliotti et al. cataliotti et al. circulation. circulation. 2004;109:1680-16852004;109:1680-1685肾小球滤过率肾小球滤过率 尿量尿量 尿钠排泄尿钠排泄脑利钠肽能增强利尿药脑利钠肽能增强利尿药的利尿排钠作用的利尿排钠作用, ,而不降而不降低肾小球滤过率低肾小球滤过率药理作用二药理作用二bnpbnp增加速尿的利尿效果增加速尿的利尿效果153,5,8分泌器官分泌器官vatta ms et al. peptides. 1997;18:14831489.brnner-

24、larocca hp et al. j am coll cardiol. 2001;37:12211227.colcci ws et al. n engl j med. 2000;343:246253.abraham wt et al. j card fail. 1998;4:3744.yoshimra m et al. circlation. 1991;84:15811588.akabane s et al. er j pharmacol. 1991;198:143148.jensen kt et al. am j physiol. 1998;274(1 pt 2):f63f72. clar

25、kson pb et al. circlation. 1996;93:20372042.57 血浆na浓度 肾脏和心脏合成 肾上腺分泌和再摄取 血浆肾素浓度 抑制肾脏释放肾素 血浆醛固酮浓度 = 脑利钠肽抑制作用脑利钠肽抑制作用三、脑利钠肽对三、脑利钠肽对 sns/raassns/raas系统抑制作用系统抑制作用药理作用三药理作用三nppbnppbnppbnppb正常小鼠bnp基因缺失小鼠npr+/+npr1-/-npr1-/-npr1-/-npr1-/-npr+/+正常小鼠a受体基因缺失小鼠2000年美国自然科学进展的动物研究报道1997年美国自然科学杂志上药理作用四药理作用四敲掉小鼠染色体

26、上的敲掉小鼠染色体上的bnpbnp基因，与正常小鼠比基因，与正常小鼠比较，观察心脏的纤维化增生情况。较，观察心脏的纤维化增生情况。敲掉敲掉a a受体基因，切片后看到心脏肥厚、显著间受体基因，切片后看到心脏肥厚、显著间质胶原蛋白沉淀，并有心肌坏死。质胶原蛋白沉淀，并有心肌坏死。f f为镜下放大为镜下放大400400倍，出现大块心肌坏死组织。倍，出现大块心肌坏死组织。四、新活素：天然抗心脏重塑剂四、新活素：天然抗心脏重塑剂脑利钠肽是重组的脑利钠肽是重组的b b型人型人利尿钠肽，连续的静脉利尿钠肽，连续的静脉滴注脑利钠肽滴注脑利钠肽可以扩张可以扩张动脉及静脉，其具有中动脉及静脉，其具有中度利尿和排钠

27、作用度利尿和排钠作用静脉给药时，可以先推静脉给药时，可以先推注负荷剂量，也可以不注负荷剂量，也可以不推注负荷剂量，之后采推注负荷剂量，之后采用用0.015-0.03ug/kg/min0.015-0.03ug/kg/min剂量滴注。不剂量滴注。不推荐和其推荐和其他扩血管药同时静注他扩血管药同时静注住院患者静脉用药住院患者静脉用药硝酸甘油硝酸甘油(%) 751(9.1) 840(8.7)脑利钠肽脑利钠肽(%) 418(5.1) 2054(21.4)多巴酚丁胺多巴酚丁胺(%) 626(7.6) 350(3.6)多巴胺多巴胺(%) 545(6.6) 404(4.2)米力农米力农(%) 340(4.1)

28、 151(1.6)利尿药利尿药(%) 7237(88.0) 8393(87.3)资料来源：资料来源：temporal trends in clinical characteristics, treatments,and outcomes for heart failure hospitalizations,2002 to 2004: findings from acute decompensated heart failure national registry( adhere)最常用的静脉抗心衰药物最常用的静脉抗心衰药物脑利钠肽是除利尿药外，最常用的静脉抗心衰药物脑利钠肽是除利尿药外，最常用

29、的静脉抗心衰药物2002年第一季度年第一季度 2004年第四季度年第四季度 （n=8220） (n=9610) 美国脑利钠肽用药现状美国脑利钠肽用药现状adhere报告报告 3q2004 mat 3q2004 累积累积 (n=8,722) (n=43,860) (n=148,126) 07.01.2004-09.30.2004 10.01.2003-09.30.2004 01.01.2001-09.30.2004单用利尿剂单用利尿剂(%) 57 59 62利尿剂正性肌力药利尿剂正性肌力药(%) 5 5 7利尿剂脑利钠肽利尿剂脑利钠肽(%) 14 13 8利尿剂扩血管药利尿剂扩血管药(%) 6

30、6 6利尿剂扩血管药正性肌力药利尿剂扩血管药正性肌力药(%) 1 1 1利尿剂扩血管药脑利钠肽利尿剂扩血管药脑利钠肽(%) 2 1 1脑利钠肽正性肌力药脑利钠肽正性肌力药(%) 3 3 3单用正性肌力药单用正性肌力药(%) 1 1 1单用脑利钠肽单用脑利钠肽(%) 1 1 1既不用利尿剂又不用扩血管药既不用利尿剂又不用扩血管药(%) 10 10 10合计合计 100 100 100静脉抗心衰药物联合治疗静脉抗心衰药物联合治疗(资料来源：资料来源： adhere national benchmark report 3q2004)美国脑利钠肽用药现状美国脑利钠肽用药现状adhere报告报告2010

31、2010年中国急性心衰指南年中国急性心衰指南l 主要药理作用是扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），从而主要药理作用是扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），从而降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加降低前、后负荷，在无直接正性肌力作用情况下增加coco，故将其归类为血管扩张剂故将其归类为血管扩张剂 。该药并非单纯的血管扩张剂，该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，而是一种兼具多重作用的治疗药物；可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用；还可抑制有一定的利尿作用；还可抑制raasraas和交感神经系统，阻滞和交感神经系统，阻滞急性心衰演变中的恶性循环急性心衰演变中的恶性循环l 应用方法：先给予负荷剂量应用方法：先给予负荷剂量1.500 g/kg1.500 g/kg，静脉缓慢推注，静脉缓慢推注，继以，继以0.00750.00750.0150 gkg0.0150 gkg-1-1minmin-1-1静脉滴注；也可静脉滴注；也可以不用负荷剂量而直接静脉滴注。以不用负荷剂量而直接静脉滴注。疗程一般疗程一般3 d3 d7 d 7