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1、l 信息物质信息物质l 受体受体l 信息的转导途径信息的转导途径l 信息转导途径的交互联系信息转导途径的交互联系l 信息转导与疾病信息转导与疾病细胞间信息物质细胞间信息物质细胞内信息分子细胞内信息分子膜受体介导膜受体介导 胞内受体介导胞内受体介导（signal transduction pathway）l 膜受体介导的信息传递膜受体介导的信息传递 (一一) camp-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 (二二) ca2+-依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 (三三) cgmp-蛋白激酶途径蛋白激酶途径 (四四) 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶 途径途径 (五五) 核因子核因子b途径途径 (六六) tgf

2、-b b途径途径l 胞内受体介导的信息传递胞内受体介导的信息传递l camp的生成与分解的生成与分解胰高血糖素、肾上腺素胰高血糖素、肾上腺素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素 靶细胞质膜上的特异性受体靶细胞质膜上的特异性受体g蛋白蛋白(gs)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(ac) atpcamp 5-amp 磷酸二酯酶磷酸二酯酶胰岛素等胰岛素等g蛋白蛋白(gi)noch2oohonnnnh2poohcampnoch2oohohnnnnh2poohopoohopoohohatpacppinoch2oohohnnnnh2poohohamppdeh2o磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase

3、, pde)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,ac)l camp的作用机制的作用机制 camp 对细胞的调节作用是通过激活对细胞的调节作用是通过激活camp 依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶(蛋白激酶蛋白激酶a, pka)系统来实现的。系统来实现的。c cc crr+ 4 campcc+rrcampcampcampcampl pka的作用的作用 （1）对代谢的调节作用）对代谢的调节作用 pka催化代谢酶磷酸化，通过催化代谢酶磷酸化，通过共价修饰共价修饰作用作用调节酶的活性，从而调节物质代谢调节酶的活性，从而调节物质代谢 （2）对基因表达的调节作用）对基因表达的调节作用

4、pka催化催化creb中特定的丝中特定的丝/苏氨酸残基苏氨酸残基磷酸化，使磷酸化，使creb形成同源二聚体，与形成同源二聚体，与dna上的上的cre结合，从而激活受结合，从而激活受cre调控的基因调控的基因转录。转录。gsacatpcampccrrcc 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化rr 2 camp2 campcrebnpi pi pi 转录活化域转录活化域dna结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜结构基因结构基因细细胞胞核核pipidna蛋白质pipi核膜核膜pka对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义组蛋白组蛋白失去对转录的阻遏作用失

5、去对转录的阻遏作用加速转录，促进蛋白质加速转录，促进蛋白质的合成的合成核中酸性蛋白质核中酸性蛋白质加速转录加速转录加速转录，促进蛋白质加速转录，促进蛋白质的合成的合成核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及功能改变膜蛋白构象及功能改变改变膜对水及离子的通改变膜对水及离子的通透性透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变影响细胞分泌影响细胞分泌心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白易与易与ca2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩心肌肌浆网膜蛋白心肌肌浆网膜蛋白 加速加速ca2+摄入肌浆网摄入肌浆网加速肌纤维舒张加速肌纤维舒张肾上腺素能肾上腺

6、素能受体蛋受体蛋白白影响受体功能影响受体功能脱敏化及下调脱敏化及下调l ca2+-磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径 促甲状腺素释放激素、促甲状腺素释放激素、 去甲肾上腺素、抗利尿激素去甲肾上腺素、抗利尿激素 靶细胞质膜上的特异性受体靶细胞质膜上的特异性受体g蛋白蛋白(gp) 磷脂酰肌醇特异性磷脂酶磷脂酰肌醇特异性磷脂酶c(pi-plc) 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇4,5-二磷酸二磷酸(pip2) ip3+ dag dag，ip3的生物合成的生物合成 dag生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨生成后仍留在质膜上，在磷脂酰丝氨酸和酸和ca2+的配合下，激活蛋白激酶的配合下，激活蛋白激酶c（pkc

7、）。）。 ip3生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网生成后，从膜上扩散至胞浆中与内质网和肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库和肌浆网上的受体结合，从而促进这些钙储库内的内的ca2+迅速释放，使胞浆内迅速释放，使胞浆内ca2+浓度升高。浓度升高。在在dag和膜磷脂共同诱导下，和膜磷脂共同诱导下，pkc被激活。被激活。 l pkc的结构与生理功能的结构与生理功能 （1）pkc的结构与分型的结构与分型 其氨基酸序列有四个保守区（其氨基酸序列有四个保守区（c1、c2、c3、c4 )和可变区（），分为和可变区（），分为调节结构域调节结构域和和催化催化结构域结构域。c1：富含：富含 cys，dag、atp

8、结合部位结合部位c2：ca2+ 结合部位结合部位 调节调节 结构域结构域c3：atp 结合部位结合部位c4：结合底物并进行磷酸化转移的场所：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化催化 结构域结构域（2）pkc的生理功能的生理功能v 对代谢的调节作用对代谢的调节作用 催化一系列靶蛋白的丝催化一系列靶蛋白的丝/苏氨酸残基苏氨酸残基 磷酸化而改变功能蛋白的活性和性质。磷酸化而改变功能蛋白的活性和性质。 靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种靶蛋白包括质膜受体、膜蛋白和多种 酶，从而影响细胞内信息的传递，启动一酶，从而影响细胞内信息的传递，启动一 系列生理、生化反应。系列生理、生化反应。v 对基因表达的调节作

9、用对基因表达的调节作用 早期反应：磷酸化立早基因早期反应：磷酸化立早基因(immediate-early gene) 的反式作用因子，加速立早基因的反式作用因子，加速立早基因 表达，合成第三信使。表达，合成第三信使。 晚期反应：第三信使受磷酸化修饰后，最终晚期反应：第三信使受磷酸化修饰后，最终 活化晚期反应基因并导致细胞增生活化晚期反应基因并导致细胞增生 或核型变化。或核型变化。pkc 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化lca2+-钙调蛋白（钙调蛋白（cam）依赖性蛋白激酶途径）依赖性蛋白激酶途径 ca2+浓度浓度10-2 mmol/lca2+与与cam结合结合ca2+-ca

10、m激酶激酶磷酸化蛋白质的丝磷酸化蛋白质的丝/ /苏氨酸残基苏氨酸残基激活功能蛋白或使之失活激活功能蛋白或使之失活信息分子信息分子靶细胞膜受体靶细胞膜受体/胞内可溶性受体胞内可溶性受体鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶(gc) gtpcgmp cgmp依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶（蛋白激酶（蛋白激酶g） 有关蛋白或有关酶类的有关蛋白或有关酶类的丝丝/苏氨酸残基磷酸化苏氨酸残基磷酸化使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化pkg的功能的功能nogcpkg 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化gcgtpcgmp激素激素r胞胞 膜膜* 生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、no舒张血管

11、平滑肌。舒张血管平滑肌。可溶性可溶性受体受体l酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(tyrosine-protein kinase, tpk ) （1）受体型）受体型tpk： 催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体催化型受体，位于细胞质膜上。当与配体结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷结合后，大多数发生二聚化而被激活，自身磷酸化酸化 （2）非受体型）非受体型tpk： 位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发位于胞浆中，常与非催化型受体偶联而发挥作用。挥作用。1. 受体型受体型tpk-ras-mapk途径途径 组成：催化性受体，组成：催化性受体，grb2, sos, ras蛋白蛋白, raf蛋白，蛋白，m

12、apk系统系统grb2 (growth factor receptor bound protein 2)： 接头蛋白，含有接头蛋白，含有sh2和和sh3结构域结构域sos (son of sevenless)：富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与sh3结合；结合；并具有核苷酸转移酶活性，促使并具有核苷酸转移酶活性，促使ras的的gdp换成换成gtpras蛋白蛋白：原癌基因产物，类似于：原癌基因产物，类似于g蛋白的蛋白的g 亚基亚基raf蛋白蛋白：具有丝具有丝/苏氨酸蛋白激酶活性苏氨酸蛋白激酶活性mapk (mitogen-activated protein kinase)系统系统细胞外信号细胞外信

13、号 催化型受体催化型受体 自身磷酸化，并磷酸化自身磷酸化，并磷酸化中介分子中介分子grb2和和sos 激活激活ras蛋白蛋白(ras-gtp) 活化活化raf蛋白蛋白(丝氨酸丝氨酸/苏氨酸激酶活性苏氨酸激酶活性) 激活有丝分裂原蛋白激酶系统激活有丝分裂原蛋白激酶系统（mitogen-activated kinase, mapk） mapk系统包括系统包括mapk，mapk激酶激酶（mapkk）和）和mapkk激酶（激酶（mapkkk），它们是一组酶兼底物的蛋白分子。其中它们是一组酶兼底物的蛋白分子。其中mapk可催化细胞核内许多反式作用因子的可催化细胞核内许多反式作用因子的丝丝/苏氨酸残基磷酸

14、化，导致基因转录或关闭。苏氨酸残基磷酸化，导致基因转录或关闭。 受体型受体型tpk活化后还可通过腺苷酸环化活化后还可通过腺苷酸环化酶、多种磷脂酶等发挥调控基因表达的作用。酶、多种磷脂酶等发挥调控基因表达的作用。 细胞外信号细胞外信号egf、pdgf等等具具tpk活性的受体活性的受体grb2psospras-gtppraf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性mapkkpmapkkkp细细胞胞核核p反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化mapkp2. jaks-stat途径途径 配体配体非催化型受体非催化型受体活化活化jaks激活激活stat调节基因转录调节基因转录*

15、 非催化性受体非催化性受体* jaks (janus kinases)* 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，stat)组成组成干扰素激活干扰素激活jak、stat，并，并诱导诱导stat复合体核内转移及复合体核内转移及调节基因转录机制调节基因转录机制 核因子核因子b（nuclear factor-b, nf-b）体）体系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、系主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制过程的信息

16、传递。传递。 nf-b在胞浆内可与抑制性蛋白质（包括在胞浆内可与抑制性蛋白质（包括i b、i b、bcl-3等）结合形成无活性的复合物，等）结合形成无活性的复合物，而抑制性蛋白被磷酸化后其构象发生改变而从而抑制性蛋白被磷酸化后其构象发生改变而从nf-b脱落，脱落， nf-b得以活化得以活化 （五）核因子（五）核因子b途径途径肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tnf)相应受体相应受体第二信使第二信使cer等等 磷酸化抑制性蛋白磷酸化抑制性蛋白抑制性蛋白质构象改变而从抑制性蛋白质构象改变而从nf-b脱落，脱落，nf-b活化活化 进入细胞核，形成环状结构与进入细胞核，形成环状结构与dna接接触，并启动或抑制

17、有关基因的转录。触，并启动或抑制有关基因的转录。 pkc，pka等等病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛活性氧中间体、佛波酯、双链波酯、双链rnarna等等nf- b的激活过程示意图的激活过程示意图（六）（六）tgf-途径途径 tgf-与细胞膜表面的与细胞膜表面的tb br-结合，形成二元结合，形成二元复合物。复合物。 tb br-i不能单独与不能单独与tgf-自由结合。它是在自由结合。它是在tb br-与与tgf-结合形成二元复合物后，识别这个二结合形成二元复合物后，识别这个二元复合物，并与之结合形成三元复合物。在此过程中，元复合物，并与之结合形成三元复合物。在此过程中， t

18、b br-胞浆区的丝氨酸胞浆区的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶结构域，可将苏氨酸蛋白激酶结构域，可将tb br-胞浆区胞浆区gs结构域的丝氨酸结构域的丝氨酸/苏氨酸磷酸化，而使苏氨酸磷酸化，而使tb br-活化。活化的活化。活化的tb br-再进一步作用于细胞内的再进一步作用于细胞内的下游分子，使下游分子，使tgf-的信号向细胞内转导。的信号向细胞内转导。pp smad家族是最早被证实的家族是最早被证实的tr-激酶的激酶的底物底物,是是drosophila mother against dpp (mad)和和c elegans (sma)两个基因的名字的融合。两个基因的名字的融合。 已克隆出已克隆出9

19、种种smad，可将其归结成三大类，可将其归结成三大类l受体调节的受体调节的smads (receptor-regulated-smad，r-smads)l共同的偶配体共同的偶配体smads (common-partner-smad，co-smads)l抑制性抑制性smads (inhibitory-smad，i-smads) l细胞内受体细胞内受体 （1）核内受体）核内受体 （2）胞浆内受体）胞浆内受体l通过细胞内受体调节的激素通过细胞内受体调节的激素（1）类固醇激素：）类固醇激素： （2）甲状腺素（）甲状腺素（t3及及t4）类固醇激素类固醇激素核内受体核内受体胞浆内受体胞浆内受体 受体构象改变，受体构象改变， 暴露出暴露出dna结合区结合区激素激素-受体受体 复合物二聚体复合物二聚体激素激素-受体复合物作为反式作用因子与受体复合物作为反式作用因子与dna特异基因的激素反应元件特异基因的激素反应元件(hormone response element,hre)结合结合 特异基因易于特异基因易于( (或难于或难于) )转录转录 甲状腺素甲状腺素胞内的核受体胞内的核受体 线粒体膜上的甲状腺素受体线粒体膜上的甲状腺素受体