ACEI抗动脉粥样硬化作用 从础理论到临床实践

1、acei抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用-从基础理论到临床实践从基础理论到临床实践中国医学科学院中国医学科学院 阜外心血管病医院阜外心血管病医院 李李 建建 军军unstableanginami stable anginaischemic stroke/tiacritical legischemiaintermitentclaudicationcv deathacsatherosclerosis 动脉粥样硬化基本过程动脉粥样硬化基本过程remodelingprogressregressionclinincal settings1. 46%的男性、的男性、 53%的女性的死亡原因的女性的死亡

2、原因2. 在在60%死亡中是主要或伴随原因死亡中是主要或伴随原因3. 冠心病死亡人数是第冠心病死亡人数是第2-8位死因的总和位死因的总和4. 生命诞生即预示死于冠心病可能性为生命诞生即预示死于冠心病可能性为 47%5. 消灭主要心血管疾病，人均寿命延长消灭主要心血管疾病，人均寿命延长7年年 aha. 2002 heart and stroke statistical update.冠心病：美国第一杀手冠心病：美国第一杀手2000 who 17,00万万/年年死于动脉粥样硬化疾病死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的占全球死亡总数的1/3，排名第，排名第一一位位 80分布在低中等收入国家分布在低

3、中等收入国家 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加 50 ，达，达25,00万万/年年，19,00万万发生在发生在 发展中国家发展中国家2000-2020 死因排序死因排序心肌梗死心肌梗死 第第5位位 第第1位位脑卒中脑卒中 第第6位位 第第4位位心血管疾病死亡率心血管疾病死亡率北美、欧洲、澳大利亚北美、欧洲、澳大利亚/新西兰新西兰 东欧、俄罗斯、中国、印度东欧、俄罗斯、中国、印度 ivus 测量内膜厚度测量内膜厚度:阈值阈值 0.5 mm年年 龄龄冠状动脉粥冠状动脉粥样硬化发病样硬化发病率率 (%)100604020013-1920-2940-4930-39

4、5017%37%60%71%85%80动脉粥样硬化发病学说动脉粥样硬化发病学说 传统学说传统学说 脂质学说脂质学说 免疫学说免疫学说 损伤学说损伤学说 单克隆学说单克隆学说 新新 学学 说说 内皮功能紊乱学说内皮功能紊乱学说 氧化应激成因学说氧化应激成因学说 感染感染/炎症成因学说炎症成因学说血管紧张素血管紧张素 ii血管增生血管增生内皮功能障碍内皮功能障碍血管收缩血管收缩粥样硬化粥样硬化左室肥厚左室肥厚心肌纤维化心肌纤维化细胞凋亡细胞凋亡重塑重塑醛固酮释放醛固酮释放肾小球硬化肾小球硬化血管紧张素血管紧张素ii: as 的致病因子的致病因子no 合酶受损ang ii致动脉粥样硬化的机制致动脉粥

5、样硬化的机制jacoby ds, rader dj. arch intern med. 2003;163:1155-64.il-6mcp-1pdgflox-1pai-1tftgf-vcamicam脂质氧化血栓形成炎症增殖纤维化黏附内皮功能紊乱ang iiace的分布的分布:肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统from dzau v, arch intern med 153 (1993) r a s 循环中 (血浆) 局部 (组织)10 %90 %急性和短期影响急性和短期影响心血管/肾脏 动态平衡长期影响长期影响局部 “器官适应非肾脏依赖性活化 生成血管紧张素 ii 的系统/器官:局部局部 肾

6、素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统 组织组织/器官器官心脏脑肾血管动脉粥样硬化斑块睾丸子宫肾上腺细胞系统细胞系统 (如如)肌细胞神经元系膜,肾小管内皮巨噬细胞平滑肌球状带细胞rom dzau v, arch intern med 153 (1993)no 合酶受损 ang ii致动脉粥样硬化的机制致动脉粥样硬化的机制jacoby ds, rader dj. arch intern med. 2003;163:1155-64.il-6mcp-1pdgflox-1pai-1tftgf-vcamicam血管紧张素血管紧张素ii脂质氧化血栓形成炎症增殖纤维化黏附内皮功能紊乱il-6mcp-1pdgf

7、jacoby ds, rader dj. arch intern med. 2003;163:1155-64.no 合酶受损lox-1pai-1tftgf-vcamicam脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱黏附血管紧张素血管紧张素ii ang ii致动脉粥样硬化的机制致动脉粥样硬化的机制炎症炎症炎症与动脉粥样硬化的发生炎症与动脉粥样硬化的发生促炎促炎与与抗炎抗炎失平衡失平衡 促促 炎炎抗抗 炎炎 li j-j. med hypotheses 2004;62:252-256. 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 动脉粥样硬化炎动脉粥样硬化炎 li j-j. med hypotheses 2004;62

8、:100-102. 炎症炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的的全部过程全部过程，并为，并为突出特征突出特征 炎症程度与炎症程度与心血管事件的发生心血管事件的发生有关有关 炎症与炎症与血管介入治疗后的效果及并血管介入治疗后的效果及并 发症发症有关有关 ang ii启动血管的炎症反应启动血管的炎症反应 炎症因子水平高的人群高血压患病率增加 高血压靶器官损害与炎症因子水平有关 抗炎治疗可降低血压并减少高血压并发症is hypertension an inflammatory disease?li j-j. med hypotheses 2005;64:236-240infl

9、ammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis. li j-j. med hypotheses 2005;64:925-929.hypertension atherosclerosis ?question血管紧张素血管紧张素ii 氧化应激氧化应激 细胞因子细胞因子 粘附分子粘附分子 生长因子生长因子 粒细胞粒细胞 组织蛋白酶组织蛋白酶 g 肥大细胞肥大细胞 胃促胰酶胃促胰酶 单核细胞单核细胞 - ace炎炎 症症 ang ii dzau vj. hypertension. 2001;37:1047-105

10、3.炎症il-6mcp-1pdgfjacoby ds, rader dj. arch intern med. 2003;163:1155-64.no 合酶受损lox-1pai-1tftgf-vcamicam脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱细胞黏附血管紧张素血管紧张素ii ang ii致动脉粥样硬化的机制致动脉粥样硬化的机制炎症il-6mcp-1pdgfjacoby ds, rader dj. arch intern med. 2003;163:1155-64.no 合酶受损lox-1pai-1tftgf-vcamicam脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱黏附血管紧张素血管紧张素ii

11、ang ii致动脉粥样硬化的机制致动脉粥样硬化的机制炎症il-6mcp-1pdgfjacoby ds, rader dj. arch intern med. 2003;163:1155-64.no 合酶受损lox-1pai-1tftgf-vcamicam脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱黏附血管紧张素血管紧张素ii ang ii致动脉粥样硬化的机制致动脉粥样硬化的机制ang 血管活性氧生成血管活性氧生成 血血 管管 炎炎 症症内皮功能障碍内皮功能障碍（no利用）利用） 致炎症基因表达致炎症基因表达（vcam-1,mcp-1）ldl氧化氧化心血管事件心血管事件动脉粥样硬化发生与发展动脉粥样硬

12、化发生与发展ang ii, 炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链肽链肽链内切酶内切酶血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖无活性肽无活性肽ang-(1-7)at(1-7)受体受体血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖凋亡凋亡at1受体受体血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素 ang iang iiat2受体受体at3受体受体at4受体受体血管收缩血管收缩增殖增殖基质形成基质形成醛固酮分泌醛固酮分泌血管完整性血管完整性 pai-1？血管舒张血管舒张 一氧化氮一氧化氮 前列腺素前列腺素 edhf无活性肽无活性肽激肽原激肽原缓激肽缓激肽激肽释放酶激肽释放酶bk b2受体受体aceacepepin

13、e cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. acei 抑抑制制抑抑制制acei同时干预同时干预ras和和kks系统发挥保护作用系统发挥保护作用ang-(1-7) 和缓激肽协同拮抗和缓激肽协同拮抗 ang作用作用 缓激肽缓激肽ang-(1-7)血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖纤溶增强纤溶增强抗氧化应激抗氧化应激ang ii血管收缩血管收缩增殖增殖纤溶减弱纤溶减弱氧化应激氧化应激升高升高pepine cj. vascular biology 2002;vol 2,no.1 1-8. acei: 增加增加 enos 活性活性,升高升高noferrari r e

14、t al. 01232.93.3正常组正常组n = 45安慰剂安慰剂n = 44安慰剂安慰剂n = 44acein = 43acein = 43p 0.01*p 0.05基线基线1 年年人脐静脉内皮细胞人脐静脉内皮细胞 enos活性活性 (pmol/min/mg protein)正常组cad患者*与与基线相比基线相比 acei vs 安慰剂安慰剂acei减少氧化应激、降低炎症反应减少氧化应激、降低炎症反应20 名名2型糖尿病患者使用型糖尿病患者使用acei治疗治疗6个月个月marketou me et al. j am coll ca

15、rdiol. 2005;45 (suppl a):396a.基线基线acei* p 0.05（与基线相比）（与基线相比）tnf- il-6脂质过氧化脂质过氧化3.32.0012342.91.83702640100200300400 mol/lpg/ml*hope: acei 降低左室质量、改善左室功能降低左室质量、改善左室功能5.312.91.9302468.217.863.5340510左室收缩末期容积左室收缩末期容积左室质量左室质量lonn e et al. j am coll cardiol. 2004;43:2200-6.基线时，三组基线时，三组lvef均为均为 58% (ml) (g

16、)p = 0.001p = 0.03n = 446， 随访随访4年年安慰剂安慰剂acei 2.5 mgacei 10 mgpai-1释放释放: acei与与arb的效应不同的效应不同acei 10 mg氯沙坦氯沙坦 100 mg20151050510151346 pai-1(ng/ml)brown nj et al. hypertension 2002;40:859-65.p = 0.043, 药物与时间的交互作用药物与时间的交互作用20名胰岛素抵抗、高血压患者治疗6周周周t-pa释放释放: acei与与arb的效应不同的效应不同matsumoto t et al. j am coll car

17、diol. 2003;41:1373-9.*p 0.05 （与基线相比）（与基线相比）20101550.2000.62.0冠脉窦冠脉窦tpa (ng/ml)缓激肽缓激肽 ( g/min)acei 4 mg(n = 16)氯沙坦氯沙坦 50 mg(n = 15) 对照对照(n = 14)p 0.05*25 动脉粥样硬化动物模型的研究证实：使动脉粥样硬化动物模型的研究证实：使用用acei可减少动脉粥样硬化损伤进展可减少动脉粥样硬化损伤进展1 对人的研究证实：对人的研究证实： acei使人颈动脉斑使人颈动脉斑块减退块减退2acei的抗动脉粥样硬化效应的抗动脉粥样硬化效应:临床和试验证据临床和试验证据

18、1jacoby ds, rader dj. arch intern med. 2003;163:1155-64. 2lonn e et al. circulation. 2001:103;919-25.血管紧张素血管紧张素ii导致内皮功能紊乱导致内皮功能紊乱氧化应激氧化应激内皮功能紊乱内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺 no 局部介质局部介质生长因子细胞因子基质蛋白质水解 炎症vcam/icam细胞因子pai-1, 血小板聚集, 组织因子血管收缩血栓形成斑块破裂血管损伤与重塑临床事件临床事件dzau vj. hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织组织ace, ang i

19、i高血压患者：内皮功能紊乱严重影响预后高血压患者：内皮功能紊乱严重影响预后患者数患者数随访时间随访时间 (月月)无事件生存从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.01.0内皮功能好内皮功能好 (n = 75) 内皮功能中内皮功能中(n = 75) 内皮功能差内皮功能差(n = 75) 225 1641327352412710-0.812244836607284p = 0.0012perticone f et al. circulation. 2001;104:191-196.0

20、102030405046.540.532.934.032.131.9higashi y, et al . j am coll cardiol. 2000;35:284-291.acei与其他降压药对高血压患者与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较血管内皮功能作用的比较高血压患者高血压患者 (n=296) 未治疗组未治疗组 (n=47)最大前臂最大前臂血流血流(ml/min/100ml组织）组织） 血压正常血压正常 acei ccb 阻滞剂阻滞剂 利尿剂利尿剂 未治疗组未治疗组 acei组组 vs 钙拮抗剂组钙拮抗剂组 p0.01 阻滞剂组阻滞剂组 p0.01 利尿剂组利尿剂组 p0.0

21、5 未治疗组未治疗组 p0.00.40.0-0.4-0.8-1.2高组织亲和力高组织亲和力acei更好改善血管内皮功能更好改善血管内皮功能 平均血流平均血流介导舒张介导舒张 （%）喹那普利喹那普利 (20mg)依那普利依那普利 (10mg)氨氯地平氨氯地平(5mg)*p0.02anderson tj, et al. j am coll cardiol. 1998;31(suppl a): 327a.1147-54 *banff 实验实验: 血流介导血管扩张的绝对变化血流介导血管扩张的绝对变化氯沙坦氯沙坦 (50mg)aceiang ii 减少减少缓激肽增加

22、缓激肽增加ang-(1-7)增加增加no 增加增加acei vsmc 收缩收缩 vsmc 生长生长 vsmc 移动移动 血小板聚集血小板聚集 pai-1 基质合成基质合成 t-pa 炎症炎症 单核细胞粘附单核细胞粘附adapted from, dzau vj. et al. drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13acei在血浆和组织中的亲和力排序在血浆和组织中的亲和力排序 血浆血浆 喹那普利喹那普利洛汀新洛汀新雷米普利雷米普利培哚普利培哚普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利 组织组织洛汀新洛汀新 喹那普利喹那普利雷米普利雷米普利培哚普利培哚

23、普利赖诺普利赖诺普利依那普利依那普利福辛普利福辛普利卡托普利卡托普利高高低低dzau vj, et al. am j cardiol 2001;88(suppl):1l-20l冠心病优化治疗可挽救更多生命冠心病优化治疗可挽救更多生命药药 物物ace i他汀类他汀类抗血小板药抗血小板药- 阻滞剂阻滞剂实际实际应用应用50%50%75%75%理想理想应用应用80%70%90%85%rrr27%23%15%21%额外挽救生命额外挽救生命/年年+ 30 600+ 27 600+ 13 500+ 12 600rrr-相对危险度降低 hope,europa,peace:死亡死亡/再心梗再心梗/中风事件联合

24、分析中风事件联合分析aceiacei对照组对照组oror(95% ci)(95% ci)p p值值hopehope14.0%14.0%17.8%17.8%0.760.76(0.68,0.84)(0.68,0.84)0.00010.0001europeuropa a7.9%7.9%9.8%9.8%0.800.80(0.70,0.90)(0.70,0.90)0.0040.004peacepeace9.5%9.5%10.2%10.2%0.930.93(0.81,1.08)(0.81,1.08)0.330.33总总 计计10.3%10.3%12.4%12.4%0.810.81(0.75,0.87)(0.75,0.87)0.00010.0001lonn e. regional adjunct faculty