ACE抑制的心血管保护作用

1、 aceace抑制剂抑制剂的心血管保护的心血管保护 作用作用, ,arbarb不能替代不能替代 广东省人民医院心内科广东省人民医院心内科 广东省心血管病研究所广东省心血管病研究所 陈鲁原陈鲁原 道理要讲道理要讲, ,事实更重要事实更重要acei vs arbacei vs arb 走向走向pkpk台台 ace ace酶抑制剂酶抑制剂aceiacei降低急性心梗死亡率的荟萃分析降低急性心梗死亡率的荟萃分析ace inhibitor mi collaborative groupcircrlation.1998;97:2202-22120acei安慰剂安慰剂每每1000人挽救的病例数人挽救的病例数*

2、acei组比安慰剂组减少的死亡人数组比安慰剂组减少的死亡人数死亡例数死亡例数239*39*104 *96*40003000200010000-1天天2-7天天8-30天天总计总计25 20 15 10 5 00 6 12 18 24 30 36 losartancaptoprilrelative risk 1.13(95% ci 0.991.28)number at risklosartan 2744 2504 2432 2390 2344 2301 1285captopril 2733 2534 2463 2423 2374 2329 1309monthsall-cause mortalit

3、y (%)optimaal: 主要终点（总死亡率）的主要终点（总死亡率）的kaplan-meier曲线曲线p=0.069lancet 360:752-760resultsp=0.069p=0.032p=0.722p=0.587optimaaloptimaal: optimaal: 讨论和结论讨论和结论 optimaal未能证明氯沙坦优于或不次于卡托普利；但倾向于卡托普利更好 因此，在有并发症的急性心肌梗死后患者中， ace抑制剂仍然应该是首选的治疗药物 氯沙坦停药率较低，耐受性优于ace抑制剂 在不能耐受ace抑制剂的患者中，氯沙坦的作用尚不确定，但可考虑使用dickstein k, et a

4、l. lancet 2002卡托普利卡托普利00.050.10.150.20.250.3061218243036事件发生的概率事件发生的概率vallant: ani伴心衰患者伴心衰患者治疗后的死亡率治疗后的死亡率pfeffer, mcmurray, velazquez, et al. n engl j med 2003;349缬沙坦缬沙坦 490944644272400726481437357月月缬沙坦缬沙坦 vs.卡托普利卡托普利: hr = 1.00; p = 0.982缬沙坦缬沙坦 +卡托普利卡托普利vs.卡托普利卡托普利: hr = 0.98; p = 0.726卡托普利卡托普利490

5、944284241401826351432364缬沙坦缬沙坦 +卡托普利卡托普利488544144265399426481435382缬沙坦缬沙坦 缬沙坦缬沙坦 +卡托普利卡托普利 acc/aha: “ “仅在不能耐受仅在不能耐受aceiacei时使用时使用arb”arb”vbwgacei outcome trials in cad patients without hf: totality of trial evidencemistrokeall-cause deathevent rate (%)favors aceiaceirevascularizationfavors placebopl

6、acebo7.56.42.115.58.97.72.716.30.860.860.770.930.00040.00040.00040.0250.50.751.251odds ratioppepine cj, probstfield jl. vasc bio clin pract. cme monograph; uf college of medicine. 2004;6(3).hope, europa, peace, quietvbwgongoing major outcomes trials of raas modulationcv death, mi, stroke, hosp for h

7、eart failure5.5 telmisartan 80 mgplacebo55 years, acei intolerant, with cad, stroke, pad, or diabetes + end-organ damage(n = 5776)transcendcv death, mi, stroke, hosp for heart failure5.5ramipril 10 mgtelmisartan 80 mgramipril 10 mg + telmisartan 80 mg55 years with cad, stroke, pad, or diabetes + end

8、-organ damage(n = 25,620)ontarget*primary outcomefollow-up (years)treatmentpatientsontarget/transcend investigators.am heart j. 2004;148:52-61.*ongoing telmisartan alone and in combination with ramipril global endpoint trialtelmisartan randomized assessment study in ace intolerant subjects with card

9、iovascular diseasevbwg aha/acc更新冠心病二级预防指南 circulation 2006, 113 2363 肾素肾素- -血管紧张素血管紧张素- -醛固酮系统阻滞剂应用醛固酮系统阻滞剂应用aceace抑制剂抑制剂 所有左室射血分数40%患者, 合并高血压、糖尿病或慢性肾病的患者,p除非有禁忌证除非有禁忌证, ,均需开始并持续均需开始并持续aceiacei治疗治疗:(a):(a)p其他所有患者均可以考虑使用其他所有患者均可以考虑使用acei:(b)acei:(b)左室射血分数正常的低危患者,如心血管危险因素已很好控制且已行血管成形术,可选择性使用acei:a(b)v

10、bwg aha/acc更新冠心病二级预防指南 circulation 2006, 113 2363 血管紧张素受体拮抗剂(arb):有心衰或左室射血分数有心衰或左室射血分数40%40%的心梗患者的心梗患者, ,如不如不能耐受能耐受aceiacei则可应用则可应用arb:(a)arb:(a)其他不能耐受其他不能耐受aceiacei者可考虑使用者可考虑使用arb:(b)arb:(b)收缩性心衰患者可考虑与收缩性心衰患者可考虑与aceiacei类联用类联用:b(b):b(b)ace抑制剂治疗心衰的随机对照试验试验名称试验名称consensusisolvd-tv-heft iisavesolvd-p受

11、试对象受试对象慢性心衰慢性心衰iv级级慢性心衰慢性心衰ii-iii级；级；ef35%慢性心衰慢性心衰ii-iii级级无症状无症状心肌梗塞心肌梗塞后；后；ef40%无症状无症状/；ef35%结果结果病死率降低病死率降低40%病死率降低病死率降低16%病死率降低病死率降低28%病死率降低病死率降低19%慢性心衰进展降慢性心衰进展降低低37% arb类药物治疗心力衰竭的临床试验类药物治疗心力衰竭的临床试验elite ii val-heft charm 替代组替代组 合用组合用组 保持组保持组 氯沙坦氯沙坦 与卡托普利与卡托普利 3,152 20 个月个月 12% 与与 10% p = 0.16 17

12、% 与与 19% p = 0.32 缬沙坦缬沙坦 与安慰剂与安慰剂 5,010 23 个月个月20% 与与 19% p = 0.80 14% 与与 18% p 0.001坎地沙坦坎地沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 坎地沙坦坎地沙坦 与安慰剂与安慰剂 acei* 与安慰剂与安慰剂 2028 2548 3025 34 个月个月 41个月个月 37个月个月 23% 与与25% 38% 与与43% 22% 与与24% p = 0.055 p = 0.011 p = 0.118 20% 与与 28% 25% 与与 30% 15% 与与19%p 0.0001 p = 0.008 p =0.0017药物药物数目数目

13、持续时间持续时间全原因死亡全原因死亡hf 入院治疗入院治疗* * 依那普利、赖诺普利、卡托普利、雷米普利依那普利、赖诺普利、卡托普利、雷米普利aceace抑制剂心力衰竭应用要点抑制剂心力衰竭应用要点 中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会l所有收缩性心力衰竭患者必须应用ace抑制剂（包括无症状性心力衰竭、lvef45%者），除非有禁忌证或不能耐受。l适用于慢性心力衰竭（轻、中、重度）患者的长期治疗，只有长期治疗才有可能降低病死率。lace抑制剂需无限期、终生应用。中华心血管病杂志 2002, 30(1):7-23acc/aha 2005年成人慢性心衰年成人慢性心衰诊疗指南诊疗指南

14、 acei用于用于lvef降低的心衰患者。降低的心衰患者。（i, a) 不能耐受不能耐受acei的的lvef降低的心衰患者应用降低的心衰患者应用arb（i, a) arb可替代可替代acei用于用于轻到轻到 中度中度心衰和心衰和lvef降低的患者降低的患者(a, a ）acc/aha 2005 指南指南 成人慢性心力衰竭的诊断与治疗成人慢性心力衰竭的诊断与治疗表表3. 心衰各期治疗药物的选择心衰各期治疗药物的选择药物药物 a a期期b b期期c c期期血管紧张素受体阻滞剂血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦坎地沙坦 h - hf依普沙坦依普沙坦 h - -厄贝沙坦厄贝沙坦 h, dn - -氯沙坦氯沙

15、坦 h, dncv risk -奥美沙坦奥美沙坦 h - -替米沙坦替米沙坦 h - -缬沙坦缬沙坦 h, dnpost mipost mi, hfcv risk: cv risk: 未来心血管事件减少；未来心血管事件减少；h: h: 高血压；高血压；dn: dn: 糖尿病肾病；糖尿病肾病；hf: hf: 心衰和无症状心衰和无症状左室功能障碍；左室功能障碍；post mi: post mi: 心梗后心衰及其他心脏事件减少心梗后心衰及其他心脏事件减少escesc、aha/accaha/acc、ccsccs和和hfsahfsa四个心衰指南的比较四个心衰指南的比较 4个指南均以个指南均以i类建议类建

16、议/a级证据级证据, 支持支持ace-i用于用于chf病人。病人。ace-i仍然是心衰治疗的基石。仍然是心衰治疗的基石。 esc指南以指南以i类建议类建议/ b级证据级证据, 建议建议不能耐受不能耐受ace-i病人改用病人改用arbs，而其他，而其他3指南均以指南均以i类类/a级建议。级建议。 acc/aha指南、指南、ccs指南、指南、hfsa指南建议服指南建议服ace-i仍有症状的病人加服仍有症状的病人加服-arbs。 2006 esc congress jnc 7jnc 7推荐推荐aceiacei可用于可用于6 6个强适应症个强适应症 jnc7jnc7根据大量循证医学证据，为根据大量循证

17、医学证据，为6 6大类抗高血压药物推荐了强适应症大类抗高血压药物推荐了强适应症 jama. 2003; 289: 2560-2572强适应症利尿剂 受体阻滞剂 aceiarbccb醛固酮拮抗剂心力衰竭心力衰竭心肌梗死后心肌梗死后冠心病高危危险冠心病高危危险糖尿病糖尿病慢性肾病慢性肾病预防中风复发预防中风复发 aceiacei在药理上与在药理上与arbarb是有明显的不是有明显的不同，而且它们同，而且它们不应该不应该互相替代使用互相替代使用, ,除非除非患者确实不能耐受前者。世界上大多数患者确实不能耐受前者。世界上大多数的指南都认可这一点。的指南都认可这一点。pk台上告诉了我们什么台上告诉了我们

18、什么?自由辩论部分请对方辩友回答：请对方辩友回答： 既然既然aceiacei治疗中存在治疗中存在血液血液angiiangii的逃逸现象的逃逸现象，那么，那么l能够证明能够证明acei对组织对组织angii的抑制的抑制, 也存在也存在逃逸逃逸现象现象吗吗?l如何解释如何解释acei长久稳定的降压作用和持续的心血长久稳定的降压作用和持续的心血管保护作用？管保护作用？= 逃逸现象主要指逃逸现象主要指ace抑制剂对血液的抑制剂对血液的ang ii抑制抑制不完全。不完全。= 90以上的以上的ace分布于组织分布于组织如血管组织、心脏、如血管组织、心脏、和肾脏等和肾脏等(主要在endothelium an

19、d smooth muscle), 溶于血浆中的不足溶于血浆中的不足10 。= ace抑制剂主要作用于组织的抑制剂主要作用于组织的ace，阻止阻止as进程进程= cvd 过程中过程中组织组织ace 与缓激肽之间的平衡与缓激肽之间的平衡被破坏被破坏 angiotensin iibradykinin组织组织ace和血浆中的和血浆中的aceatherosclerosis-promoting actions of ang ii and protective effects of bradykininaceinhibitorferrari r. expert rev cardiovasc ther. 2

20、005;3:15-29.vbwgang-ang-（1-71-7）langang在体内既可以生成在体内既可以生成angang，又可以生成具，又可以生成具有扩血管降压作用的有扩血管降压作用的ang-ang-（1-71-7）l但是体内生理状态下，是什么因素决定但是体内生理状态下，是什么因素决定angang转化为转化为angang还是还是ang-ang-（1-71-7），目前仍不清楚。），目前仍不清楚。laceiacei抑制抑制aceace，减少，减少angang转化为转化为angang，可以，可以使使angang转化为转化为ang-ang-（1-71-7）的量增多）的量增多25255050倍。倍。b

21、rosnihan kb, hypertension, 1996, 27(3 pt 2):523-528arb降压和靶器官保护作用动脉粥样硬化动脉粥样硬化血管舒张血管舒张血管平滑肌增殖血管平滑肌增殖心肌细胞肥大心肌细胞肥大心脏成纤维心脏成纤维细胞增殖细胞增殖利尿利钠利尿利钠ang(1-7)ang(1-7)a iiace2arb体内体外 at1 受体受体动脉粥样硬化动脉粥样硬化血管收缩血管收缩血管肥厚血管肥厚内皮功能障碍内皮功能障碍左心室肥厚左心室肥厚纤维化纤维化重构重构细胞凋亡细胞凋亡gfrgfr蛋白尿蛋白尿醛固酮释放醛固酮释放肾小球硬化肾小球硬化 “arb阻断阻断ras更完全更完全”难道也要把

22、难道也要把ang 1-7也阻断掉吗也阻断掉吗?自欺欺人乎自欺欺人乎?l16 trail, 104,933 in acei armsl5 trail, 32,603 in arb armsl减少减少脑脑卒中卒中acei = arb l减少充血性心衰减少充血性心衰 acei = arbl减少心肌梗死或冠心病减少心肌梗死或冠心病导导致的死亡率致的死亡率 acei -9% -14% to -3%; arb +7% -7% to +24% bplttcbplttc主要的组织者、分析者在接受报社主要的组织者、分析者在接受报社采访时强调：采访时强调：对于对于arbarb而言，不是导致更多的心肌梗死而言，不是

23、导致更多的心肌梗死事件的发生，而是不能更多的预防心肌梗事件的发生，而是不能更多的预防心肌梗死的发生。死的发生。 请问对方辩友： 如何解释在一些临床试验中，arb与对照组比较实际上还增加了心肌梗死发生的危险？血管扩张血管扩张抗增殖抗增殖凋亡凋亡心脏心脏肥大肥大血管紧张素血管紧张素-ii -iiat3 受体受体:作用目前作用目前知之甚少。知之甚少。martin h. strauss, circulation. 2006;114:838-854血管紧张素血管紧张素ii2ii2型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？型受体对心血管疾病具有不良的作用吗？阻滞阻滞rasras系统的治疗意义系统的治疗意义ber

24、nard i.levy,md,phdbernard i.levy,md,phd 长期的长期的at2at2聚集可能具有促聚集可能具有促进肥大和抗血管生成的作用进肥大和抗血管生成的作用. .因此因此长期的长期的arbarb治疗可能不如预期的治疗可能不如预期的那样有益那样有益, ,甚至可能是有害的甚至可能是有害的. .潜潜在的临床作用包括心脏肥大在的临床作用包括心脏肥大, ,血血管纤维化管纤维化, ,新生血管生成减少新生血管生成减少. . circulation 2004; 109:9-13arbarb与与aceiacei在在循证医学循证医学中的比较中的比较circulation 2006;114:838-854总结陈词总结陈词aceace抑制剂的心血管保护作用抑制剂的心血管保护作用, , arbarb能替代吗？能替代吗？l理论比较孰优孰劣？l循证医学证据谁更多？l指南中的地位谁更重要？arbacei完全阻断生成的完全阻断生成的ang 与与at1受受体结合体结合 较少较少ag 、ald逃逸逃逸只阻滞只阻滞ace途径生成的途径生成的ag ag 、ald逃逸逃逸间接作用于间接作用于at2、at4受体受体有