β受体阻滞剂的临实践

1、b-b-受体阻滞剂的临床实践受体阻滞剂的临床实践广州市红十字会医院心内科广州市红十字会医院心内科梅克治教授梅克治教授b-受体阻滞剂的临床实践 自2000年前发现的洋地黄以来,b-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破 重重 要要 地地 位位严重不足严重不足 ？！使用b-受体阻滞剂治疗心衰现状 约34%的有适应症的患者用b-blockers大多数低于推荐的剂量 超过75岁的患者接受b-blockers仅20% 有适应症的患者同时用(acei+b受体阻滞剂)也仅有20%药理作用药理作用 b b-受体阻滞剂的分类受体阻滞剂的分类 主要分三大类主要分三大类 - - 高度心脏选择性的高度心脏选择性的b

2、 b1 1 - - 受体阻滞剂受体阻滞剂 （metoprolol atenolol metoprolol atenolol bisoprololbisoprolol） - - 非心脏选择性的非心脏选择性的b b - - 受体阻滞剂受体阻滞剂 (propranolol sotalol )(propranolol sotalol ) - - 兼有兼有 - - 受体阻滞作用的受体阻滞作用的b b - - 受体阻滞剂受体阻滞剂 (carvedilol labetalol)(carvedilol labetalol)部分部分b b-阻滞剂的药理学特性阻滞剂的药理学特性醋丁洛尔醋丁洛尔阿替洛尔阿替洛尔倍他

3、洛尔倍他洛尔比索洛尔比索洛尔布新洛尔布新洛尔卡维地洛卡维地洛b b1 1 选择性选择性+ +脂溶性脂溶性+ + + +isaisa活性活性+ + - -阻滞阻滞+ +b b-阻滞剂降低死亡率的可能机制阻滞剂降低死亡率的可能机制减慢心率减慢心率降低交感神经张力降低交感神经张力抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高减少心律失常（包括复杂室性心律失常）减少心律失常（包括复杂室性心律失常）提高心室颤动阈值提高心室颤动阈值减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积减少心肌耗氧，缓解心肌缺血，缩小梗死面积 b-b-阻滞剂在心血管疾病中的应用阻滞剂在心血管疾病中的应用冠心

4、病、心肌缺血冠心病、心肌缺血慢性收缩性心力衰竭慢性收缩性心力衰竭高血压高血压心律失常心律失常-室上性、室性室上性、室性肥厚性心肌病肥厚性心肌病二尖瓣脱垂二尖瓣脱垂夹层动脉瘤夹层动脉瘤洋地黄中毒洋地黄中毒qt延长综合症延长综合症二尖瓣狭窄并快速房颤二尖瓣狭窄并快速房颤 高血压高血压 早期已有早期已有sns激活激活原发性高血压交感活性增加原发性高血压交感活性增加中枢交感活性输出增加中枢交感活性输出增加总体、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加总体、心脏及肾脏去甲肾上腺素释放增加肌肉交感张力增加肌肉交感张力增加神经元去甲肾上腺素重新摄取降低神经元去甲肾上腺素重新摄取降低左心室肥厚程度与心脏交感活性相关左心

5、室肥厚程度与心脏交感活性相关血管紧张素血管紧张素-ii -ii 浓度不增加浓度不增加研究结果提示高血压研究结果提示高血压时交感神经系统激活先于交感神经系统激活先于肾素血管紧张素系统激活肾素血管紧张素系统激活slaich mp hypertension 2004;43:169比索洛尔比索洛尔高血压治疗的一线药物高血压治疗的一线药物jnc 7/esc/jnc 7/esc/中国高血压指南中国高血压指南: :首选六大类降压药物首选六大类降压药物利尿剂利尿剂 acei b-b -b ccb arb高血压治疗指南中b阻滞剂适应证jnc （2003）esh/esc（2003）who/ish、中国高血压指南（

6、1999）强制性适应证：强制性适应证：心力衰竭心力衰竭陈旧性心梗陈旧性心梗高冠脉疾病危险高冠脉疾病危险糖尿病糖尿病适应证：适应证：心绞痛心绞痛陈旧性心梗陈旧性心梗心力衰竭心力衰竭妊娠妊娠快速性心律失常快速性心律失常适应证：适应证：心绞痛心绞痛心肌梗死后心肌梗死后心动过速心动过速可能适应证：可能适应证：心力衰竭心力衰竭妊娠妊娠糖尿病糖尿病 冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防）冠心病（心绞痛、心肌梗死、梗死后二级预防）慢性稳定性收缩性心力衰竭慢性稳定性收缩性心力衰竭 肥厚性心肌病肥厚性心肌病 高循环动力状态（甲亢、高原）高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤原发性震颤 青少年和妊娠妇女（青

7、少年和妊娠妇女（bpbp 170/110 mmhg170/110 mmhg） 焦虑等精神压力增加者焦虑等精神压力增加者 偏头痛：缓解率高达偏头痛：缓解率高达60-80%60-80% 术前高血压术前高血压b-阻滞剂降压的最佳人群 esc expert consensus document on b b-blockers 2004 慢性、稳定性慢性、稳定性 冠心病冠心病acc/aha指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗（2002年版，推荐水平年版，推荐水平“class i”）阿司匹林（无禁忌证者）阿司匹林（无禁忌证者）b b- -阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（阻滞剂：作为首选

8、抗心绞痛药（无禁忌证者）无禁忌证者）aceace抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的确诊冠心病患者确诊冠心病患者降胆固醇药：降胆固醇药：ldl-c 130mg/dlldl-c 130mg/dl的冠心病患者（目标的冠心病患者（目标 100mg/dl100mg/dl）硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作硝酸甘油舌下或喷雾：用于迅速缓解心绞痛发作钙拮抗剂或长效硝酸盐：钙拮抗剂或长效硝酸盐：b b- -阻滞剂有禁忌证的患者阻滞剂有禁忌证的患者b b-阻滞剂阻滞剂治疗慢性稳定性冠心病指南治疗慢性稳定性冠心病指南（esc 2004 b b-

9、阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识）适应证适应证 有心肌梗死病史有心肌梗死病史 提高生存率提高生存率 预防再次心肌梗死预防再次心肌梗死 预防和控制心肌缺血预防和控制心肌缺血 无心肌梗死病史无心肌梗死病史 提高生存率提高生存率 预防心肌梗死预防心肌梗死推荐级别推荐级别i ii ii ii ii i证据水平证据水平a aa aa ac cb bb阻滞剂治疗心绞痛的注意事项禁忌证：肺水肿、支气管哮喘、低血压禁忌证：肺水肿、支气管哮喘、低血压( (收缩压收缩压90 mmhg)0.24spr0.24s、中度心力衰竭的患、中度心力衰竭的患者。者。上述患者使用上述患者使用b b- -阻滞剂时需加强监测，避免发生不

10、良反应阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 b b1-1-阻滞剂。阻滞剂。b b阻滞剂开拓了心力衰竭阻滞剂开拓了心力衰竭 生物学治疗的新纪元生物学治疗的新纪元 b b受体受体阻滞剂之所以能从阻滞剂之所以能从“心衰的禁忌症心衰的禁忌症”转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出转而成为常规治疗的一部分，就是因为走出了了“短期短期”“”“药理学药理学”治疗的误区，认识到治疗的误区，认识到了长期治疗的了长期治疗的“生物学效应生物学效应”，这也就是近，这也就是近年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，年来心衰治疗概念发生根本性转变的依据，

11、即：即： 修复性策略修复性策略-改变衰竭心脏的生物学性质改变衰竭心脏的生物学性质。新新 理理 念念b阻滞剂治疗chf可能机制 防止去甲肾上腺素的毒性作用，直接保护心防止去甲肾上腺素的毒性作用，直接保护心 防止或减轻心室重塑防止或减轻心室重塑 抗心律失常作用抗心律失常作用 减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血减慢心率，延长舒张期时间，改善心内膜供血 上调心肌上调心肌b b受体密度与活性，增强心肌对正性肌力药受体密度与活性，增强心肌对正性肌力药 的反应的反应n=10135n=10135，2222个随机对照个随机对照试验试验 ( (不包括不包括copernicuscopernicus和和best

12、)best)总死亡率的危险比：总死亡率的危险比：0.65 ( 95% cl 0.530.80 ) 0.65 ( 95% cl 0.530.80 ) 一致降低心衰病人的猝死率一致降低心衰病人的猝死率 merit-hfmerit-hf41%41%(p=0.002)(p=0.002) cibis cibis iiii44%44%(p=0.001)(p=0.001)b b慢性心衰的治疗目标慢性心衰的治疗目标慢性慢性心衰心衰治疗原发病治疗原发病缓解症状缓解症状 减缓进展减缓进展预防猝死预防猝死逆转心室重构逆转心室重构受体阻滞剂受体阻滞剂血管紧张素转换酶抑制剂血管紧张素转换酶抑制剂 at1 受体拮抗剂受体

13、拮抗剂 醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂 洋地黄洋地黄 利尿剂利尿剂 抗凝剂抗凝剂血管舒张剂血管舒张剂抗心律失常药抗心律失常药正性肌力药物正性肌力药物钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂他汀类药物他汀类药物阿司匹林阿司匹林tnf-拮抗剂拮抗剂, 内皮素拮抗剂内皮素拮抗剂 avp 拮抗剂拮抗剂缓解症状缓解症状 延缓进展延缓进展 预防心源性猝死预防心源性猝死 ? ? ? 受体阻滞剂的独特之处受体阻滞剂的独特之处b b-受体阻滞剂慢性心衰受体阻滞剂慢性心衰的一的一 线治疗线治疗 改善生存改善生存 降低住院率降低住院率 改善改善 nyha 心功能分级和生活质量心功能分级和生活质量 预防猝死预防猝死endorsed

14、 by esc, aha, accii b-受体阻滞剂受体阻滞剂: 所有伴交感神经兴奋所有伴交感神经兴奋且能诱发和促成心衰且能诱发和促成心衰 a危险因素 心肌缺血 高血压 心律失常 b心脏功能不全 c 心衰 d难治性心衰降压治疗降压治疗改善心肌缺血改善心肌缺血抗心律失常抗心律失常无症状性心衰无症状性心衰症状性心衰症状性心衰猝死猝死慢性心衰治疗中经证实的三种慢性心衰治疗中经证实的三种b b- -受体阻滞剂受体阻滞剂比索洛尔比索洛尔美托洛尔美托洛尔卡维地洛卡维地洛并非所有并非所有-受体阻滞剂受体阻滞剂 !b b阻滞剂治疗阻滞剂治疗chf的要点的要点慢性收缩性心力衰竭慢性收缩性心力衰竭nyhanyh

15、a心功能心功能-iii-iii级，级，lvef40%lvef40%，病情稳定，病情稳定者者, ,均必须应用均必须应用b b阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受应告知患者：症状改善常在治疗应告知患者：症状改善常在治疗2323个月才出现，即使症状不改个月才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不善，亦能防止疾病的进展；不良反应常发生在治疗早期，一般不妨碍长期用药妨碍长期用药b b阻滞剂不能用于阻滞剂不能用于“抢救抢救”急性心力衰竭患者，也不能用于难治急性心力衰竭患者，也不能用于难治性性 心力衰竭需静脉给药者心力衰竭需静脉给药者b b阻滞剂治

16、疗阻滞剂治疗chf的要点的要点nyhanyha心功能心功能级，需病情稳定（级，需病情稳定（4 4天内未静脉用药、已无液体天内未静脉用药、已无液体潴留、体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用潴留、体重恒定）后，在严密监护下由专科医师指导应用在在aceiacei和利尿剂应用基础上加用和利尿剂应用基础上加用b b阻滞剂，地高辛亦可应用阻滞剂，地高辛亦可应用b b阻滞剂的禁忌证：支气管痉挛性疾病，心动过缓（心率阻滞剂的禁忌证：支气管痉挛性疾病，心动过缓（心率60bpm80-85bpm80-85bpm是是正常和异常心率的分割水平正常和异常心率的分割水平 心率心率80bpm80bpm被证实易于使冠状

17、动脉斑快破裂被证实易于使冠状动脉斑快破裂, ,b b- -阻阻 滞剂有保护作用。滞剂有保护作用。 大量证据证明心动过速不仅是其他心血管危险因素大量证据证明心动过速不仅是其他心血管危险因素 的一个的一个“marker”marker”，而且可导致额外的心血管系统的，而且可导致额外的心血管系统的 损害。损害。 应将静息心率作为心血管病人危险因素分层的参应将静息心率作为心血管病人危险因素分层的参 数，预防性治疗可使病人获得更大的益处。数，预防性治疗可使病人获得更大的益处。paolo palatini. european heart journal(2005)26, 943-945 猝死猝死(esc 2

18、004 b b-阻滞剂专家共阻滞剂专家共识识)疾病疾病 指征指征 类别类别 证据水平证据水平ami ami 一级预防一级预防 i i a aamiami后后 一级预防一级预防 i ai a心衰心衰 一级、二级预防一级、二级预防 i ai a扩张性心肌病扩张性心肌病 一级、二级预防一级、二级预防 i ai a长长qtqt综合征综合征 一级预防一级预防 i bi bb b-阻滞剂的作用机制阻滞剂的作用机制 降低交感神经张力降低交感神经张力 防止儿茶酚胺的心脏毒性作用防止儿茶酚胺的心脏毒性作用 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 和和 ras ras 间的相

19、互作用间的相互作用: : 降低血压降低血压 缓解心肌缺血缓解心肌缺血( (减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配）减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配） 改善心肌重构改善心肌重构 减慢心率减慢心率 减少心律失常（包括复杂室性心律失常减少心律失常（包括复杂室性心律失常 ) ) 提高心室颤动阈提高心室颤动阈 降低猝死降低猝死心心 律律 失失 常常 室上性心律失常室上性心律失常 i i 窦速、房速、房扑（控制室率）窦速、房速、房扑（控制室率） 房颤房颤 预防（预防（ami ami 后、手术后、复律后等）后、手术后、复律后等） i ai a 慢性控制室率慢性控制室率 i bi b 急性控制室率急性控制室率

20、i ai a 转复窦律转复窦律 iia biia b 室律失常室律失常 交感激活、应激、交感激活、应激、amiami、围术期、心衰等诱发、围术期、心衰等诱发 i ai a 各种情况下防止室律失常发展成猝死非常有效各种情况下防止室律失常发展成猝死非常有效 i ai a 心律失常心律失常 （esc 2004 b b-阻滞剂专家共识阻滞剂专家共识）b b-受体阻滞剂临床使用的误区？受体阻滞剂临床使用的误区？不同疾病治疗策略是否相同（不同疾病治疗策略是否相同（amiami、chfchf）？）？ 种族差异，还是个体差异？种族差异，还是个体差异？ 使用剂量是否充分？使用剂量是否充分？ 如何看待用药后的血压

21、、心率变化？如何看待用药后的血压、心率变化？ 是否与药物剂量呈线性相关？是否与药物剂量呈线性相关？ 如何对待药物治疗的正、副作用的平衡？如何对待药物治疗的正、副作用的平衡？心梗后用心梗后用b b-阻滞剂的安全问题阻滞剂的安全问题 问题问题 观点观点 急性期急性期 主要考虑威胁生命的严重副作用，安全性良好主要考虑威胁生命的严重副作用，安全性良好 长期用长期用 须考虑各种副作用，实行个体化治疗须考虑各种副作用，实行个体化治疗 考虑改善生存率的可能得益考虑改善生存率的可能得益 选用在临床试验中证实有效的选用在临床试验中证实有效的b b1 1- -阻滞剂阻滞剂 禁忌证禁忌证 由于得益风险比合理，相对禁

22、忌证趋向于放宽由于得益风险比合理，相对禁忌证趋向于放宽 老年、糖尿病、心力衰竭患者绝对得益更多老年、糖尿病、心力衰竭患者绝对得益更多 哮喘病史、一般哮喘病史、一般copdcopd属于相对禁忌证属于相对禁忌证 仍然存在绝对禁忌证仍然存在绝对禁忌证 ！amiami后后b b- -阻滞剂相对禁忌证的阻滞剂相对禁忌证的新认识新认识mimi后后b b- -阻滞剂使用不足的重要原因是原相对禁忌阻滞剂使用不足的重要原因是原相对禁忌证中多数患者属于能够从证中多数患者属于能够从b b- -阻滞剂治疗中得益最阻滞剂治疗中得益最多的人群（例如老年、糖尿病、心力衰竭患者）多的人群（例如老年、糖尿病、心力衰竭患者）多数

23、患者接受多数患者接受b b- -阻滞剂治疗后得益阻滞剂治疗后得益 危险危险患者报告的患者报告的b b- -阻滞剂副作用发生率阻滞剂副作用发生率 医师预期医师预期许多副作用是暂时性的，在继续治疗过程中消失许多副作用是暂时性的，在继续治疗过程中消失 患者不应该失去接受患者不应该失去接受b b- -阻滞剂治疗的机会！阻滞剂治疗的机会！ b b- -阻滞剂治疗的绝对禁忌证阻滞剂治疗的绝对禁忌证 哮喘哮喘（现发或最近曾发作，或正在使用支气管扩张剂）（现发或最近曾发作，或正在使用支气管扩张剂） 心原性休克心原性休克 慢性阻塞性肺病（中或重度，伴有可逆性阻塞）慢性阻塞性肺病（中或重度，伴有可逆性阻塞） 失代

24、偿性心力衰竭（已接受最佳内科治疗）失代偿性心力衰竭（已接受最佳内科治疗） 心脏传导阻滞（心脏传导阻滞（度或度或度，未安装起搏器）度，未安装起搏器） 严重的外周动脉疾病严重的外周动脉疾病 病态窦房结综合征病态窦房结综合征 有症状的心动过缓有症状的心动过缓 有症状的低血压有症状的低血压howard pa, et al. am fam physician 2000, 62:1853-60 b b- -阻滞剂临床应用阻滞剂临床应用个体化和密切观察个体化和密切观察高血压高血压amiamichfchf病理生理病理生理 交感兴奋性交感兴奋性 应激应激 依赖高浓度儿茶酚胺依赖高浓度儿茶酚胺开始应开始应用时间用

25、时间 初始选用或初始选用或 联合用药联合用药 越早越好越早越好 无水钠潴留证据无水钠潴留证据 （干体重）（干体重）药物选择药物选择及初始剂及初始剂量量 合适剂量合适剂量 美托洛尔美托洛尔25mg 25mg bidbid 比索洛尔比索洛尔5mg qd5mg qd 卡维地洛卡维地洛10mg qd10mg qd 大剂量大剂量 美托洛尔美托洛尔5mg 5mg 3q2-3min3q2-3min iviv 50mg q6h p.o. 50mg q6h p.o. 极小剂量开始极小剂量开始 美托洛尔美托洛尔6.25mg bid6.25mg bid 比索洛尔比索洛尔1.25mg qd1.25mg qd 卡维地洛

26、卡维地洛3.125mg qd3.125mg qd剂量滴定剂量滴定( (靶剂量靶剂量) ) 一般一般2 2周作调整周作调整, , 增加剂增加剂 量量1 1倍或联合用药倍或联合用药 200mg/d 200mg/d 5-10mg/d(5-10mg/d(比索洛尔）比索洛尔） 24 24周或更长剂量加倍周或更长剂量加倍美托洛尔美托洛尔150mg/d150mg/d比索洛尔比索洛尔10mg/d10mg/d 卡维地洛卡维地洛50mg/d50mg/d 靶心率靶心率 60-70bpm 60-70bpm 55bpm55bpm 60-70bpm 60-70bpm比索洛尔比索洛尔concor高选择性高选择性 b b1受

27、体阻滞剂受体阻滞剂比索洛尔比索洛尔: 高选择性高选择性b b1受体阻滞受体阻滞剂剂无选择性选择性选择性1:351:751.8:1 普萘洛尔普萘洛尔阿替洛尔阿替洛尔 康忻康忻1:20美托洛尔美托洛尔传统传统b b- -阻滞剂阻滞剂: : 非选择性或低选择性非选择性或低选择性 影响脂代谢：影响脂代谢： tg tg和和 hdl hdl 影响糖代谢：影响糖代谢： 胰岛素抵抗，掩盖胰岛素抵抗，掩盖 低血糖征象低血糖征象 ( (禁用于禁用于iiii型糖尿病型糖尿病) ) 气道阻力，诱发哮喘气道阻力，诱发哮喘 外周循环阻力，引起冷足病外周循环阻力，引起冷足病 降压效果不够理想降压效果不够理想高选择性高选择性b b- -受体阻滞剂的优