1型糖尿病免疫治疗

1、教授、博士生导师教授、博士生导师内分泌科科主任（南京医科大学第一附属医院内分泌科科主任（南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院）江苏省人民医院）p20032006年期间在国际著名的美国科罗拉多大学年期间在国际著名的美国科罗拉多大学barbara davis糖尿病中心糖尿病中心从事博士后研究。从事博士后研究。p主要研究方向是胰岛自身免疫、胰岛干细胞和胰岛移植，主持国家主要研究方向是胰岛自身免疫、胰岛干细胞和胰岛移植，主持国家“973”前期前期研究计划研究计划1项，主持国家自然科学基金项，主持国家自然科学基金3项，主持其它省部级科研项目项，主持其它省部级科研项目7项。项。p中华医学会糖尿病学分会

2、委员、中华医学会内分泌学分会青年委员、中国医师中华医学会糖尿病学分会委员、中华医学会内分泌学分会青年委员、中国医师协会内分泌学分会委员、江苏省医学会内分泌学分会副主任委员。协会内分泌学分会委员、江苏省医学会内分泌学分会副主任委员。p江苏省卫生厅科教兴卫工程优秀医学重点人才江苏省卫生厅科教兴卫工程优秀医学重点人才/江苏省六大人才高峰培养对象。江苏省六大人才高峰培养对象。p中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志、中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志编委，编委，pancreasepeptidesthe british journal of pharmacologybiomedical and environm

3、ental sciences等杂志特约审稿人。等杂志特约审稿人。杨涛简介杨涛简介1 1型糖尿病临床免疫诊断型糖尿病临床免疫诊断与免疫治疗与免疫治疗南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院江江 苏苏 省省 人人 民民 医医 院院杨涛杨涛主要内容主要内容p 1型糖尿病自然病程和免疫学机制型糖尿病自然病程和免疫学机制p 1型糖尿病基因和自身抗体诊断型糖尿病基因和自身抗体诊断p 1型糖尿病临床免疫治疗型糖尿病临床免疫治疗遗传易感性遗传易感性b细胞量细胞量%(?(?触发事件触发事件) )显著的免疫学异常显著的免疫学异常临床糖尿病阶段临床糖尿病阶段存在存在c-肽肽病病 程程遗传基因遗传基因易感阶段

4、易感阶段胰岛炎胰岛炎细胞受损细胞受损糖尿病糖尿病临床前期临床前期糖尿病糖尿病单个抗体阳性单个抗体阳性多个抗体阳性多个抗体阳性致病性致病性t细胞细胞血糖正常血糖正常eisenbarth nejm 1986gad65ia2igrpinsulinothers目前目前1型糖尿病的治疗型糖尿病的治疗 模拟胰岛功能的模拟胰岛功能的“替代治疗替代治疗” 胰岛素注射胰岛素注射 不完全替代不完全替代 每日多次注射胰岛每日多次注射胰岛 胰岛素泵胰岛素泵 人工胰岛人工胰岛 胰岛移植胰岛移植 完全替代完全替代 同种异体胰岛移植：供体不足、免疫排斥、再次免疫同种异体胰岛移植：供体不足、免疫排斥、再次免疫攻击攻击 异种胰

5、岛移植：异种胰岛移植：病病 因因 治治 疗疗 ？p 自身免疫性疾病自身免疫性疾病p 体液免疫体液免疫p 细胞免疫细胞免疫目的：延缓或中止自身免疫导致的胰岛损伤目的：延缓或中止自身免疫导致的胰岛损伤主要内容主要内容p 1型糖尿病自然病程和免疫学机制型糖尿病自然病程和免疫学机制p 1型糖尿病基因和自身抗体诊断型糖尿病基因和自身抗体诊断p 1型糖尿病临床免疫治疗型糖尿病临床免疫治疗beta细胞丢失的时间进程细胞丢失的时间进程linear, chronic modeleisenbarth (nejm 1986, 314:1360)benign:malignant modellafferty (j au

6、t 1997, 10:261)random loss modelpalmer (diabetes 1999, 48:170)ageagebetacell massbetacell massagebenignmalignantbetacell mass 细胞功能和数量逐渐减少的机制细胞功能和数量逐渐减少的机制免疫介导：免疫介导：1、凋亡、凋亡2、细胞裂解、细胞裂解3、新生抗原、新生抗原(原有抗原的原有抗原的修饰修饰)4、自身反应淋巴细胞的再、自身反应淋巴细胞的再次激活次激活5、调节性、调节性t细胞的丢失细胞的丢失6、炎症、炎症非免疫介导：非免疫介导：1、凋亡、凋亡2、低氧、低氧3、高血糖、高血糖

7、4、高灌注、高灌注5、高脂血症、高脂血症6、beta细胞前体细胞和生细胞前体细胞和生长因子的丢失长因子的丢失0.02.55.07.510.0 12.5 15.0 17.50102030405060708090100siblings at high risk (share 2)siblings at low risk (share 0 or 1)% autoantibody positiveage (y)0.02.55.07.510.0 12.5 15.0 17.50102030405060708090100% w ith diabetesage (y)n = 29n = 19theresa a

8、. aly et al. extreme genetic risk for type 1a diabetes. pnas 2006: vol.103 (1407414079). hla-drb1hla-bhla-dqb1hla-agada600例例iaa217例例ia-2a403例例znt8a598例例 42%49%36%37%hla-a-drb1、drb1-dqb1连锁不平衡单倍型连锁不平衡单倍型 主要内容主要内容p 1型糖尿病自然病程和免疫学机制型糖尿病自然病程和免疫学机制p 1型糖尿病基因和自身抗体诊断型糖尿病基因和自身抗体诊断p 1型糖尿病临床免疫治疗型糖尿病临床免疫治疗初初级预级预防

9、防 (基因易感人群基因易感人群)阻止自身免疫阻止自身免疫/ 细细胞破坏胞破坏的进展的进展次次级预级预防防 (自身抗体阳性自身抗体阳性)阻止阻止临临床床发发病病初初发发干干预预 (疾病的疾病的临临床早期床早期)保保护护细胞功能细胞功能 阻止并阻止并发发症症疾病的临床诊断疾病的临床诊断1型糖尿病的防治型糖尿病的防治初级预防初级预防: 1autoimmunity 1b-cell loss1clinical diabetes 遗传易感性遗传易感性 自身免疫自身免疫非自身免疫非自身免疫糖尿病临糖尿病临床期床期并发症期并发症期减轻临床减轻临床症状症状1c 二级预防二级预防1a1b 细胞的损细胞的损失失三级

10、预防三级预防?rewers-bdc初初 级级 预预 防防p终点事件：终点事件：自身抗体的出现或自身抗体的出现或1型糖尿病发生型糖尿病发生p触发因素：触发因素：避免环境因素等触发条件避免环境因素等触发条件p免疫耐受：免疫耐受：诱导自身抗原的免疫耐受诱导自身抗原的免疫耐受预防的相关临床实验预防的相关临床实验dpt-1 - parenteral/oral insulindipp - nasal insulininit- intranasal insulin trialendit - nicotinamidetrigr - casein hydrolysate (cows milk eliminati

11、on)rewers-bdc次次 级级 干干 预预p胰岛功能：胰岛功能：减轻或延缓胰岛损伤减轻或延缓胰岛损伤(c-肽水平肽水平)p免疫干预：免疫干预：非特异性抗原免疫干预非特异性抗原免疫干预p免疫干预：免疫干预：特异性抗原的免疫干预特异性抗原的免疫干预 rewers-bdc t1dm次次级级干干预预的的临临床研究床研究anti-cd3+glpanti-cd3 multiple dosemmf/dzbctla4-igrituximabthymoglobulinmetabolicil-2+rapamycingad65alum抗抗cd-20单抗：单抗：1型糖尿病患者相关临床试验型糖尿病患者相关临床试验

12、 mark d. pescovitz , carla j. greenbaum , heidi krause-steinrauf , et al. rituximab, b-lymphocyte depletion, and preservation of beta-cell function. n engl j med 2009; 361: 2143 52b细胞的作用机制细胞的作用机制mhctcrb7cd40cd28cd40ladapted with permission from professor dr. walter land and m. schneeberger, universi

13、ty of munich, germany.bb细胞产生抗体细胞产生抗体 1型糖尿病患者体内型糖尿病患者体内发现多种针对自身抗发现多种针对自身抗原的抗体（原的抗体（gada、iaa、ica、znt8 ab、未知抗体）未知抗体）抗抗cd-20单克隆抗体单克隆抗体 生物工程生物工程 人鼠嵌合体人鼠嵌合体 单单克隆抗体克隆抗体 鼠抗鼠抗cd-20抗体抗体idec-2b8的重链和轻链可变的重链和轻链可变区区 人人 iggk k 的恒定区的恒定区 首个被首个被fda批准接受的治批准接受的治疗肿瘤的单克隆抗体疗肿瘤的单克隆抗体鼠可变区鼠可变区fabfab，与，与b b细胞上的细胞上的cd20cd20特异性

14、结合特异性结合嵌合性嵌合性igg1人恒定区人恒定区kappakappa人人iggigg1 1fcfc段与人段与人效应机制协同作用效应机制协同作用抗抗cd-20单抗在糖尿病中的作用单抗在糖尿病中的作用抗原递呈细胞：抗原递呈细胞：b细胞是细胞是t细胞介导的抗胰岛自身细胞介导的抗胰岛自身免疫破坏所必需的抗原递呈细胞免疫破坏所必需的抗原递呈细胞 记忆性细胞：记忆性细胞：利妥昔单抗减少抗原特异性利妥昔单抗减少抗原特异性 cd27 记忆性记忆性 b细胞细胞免疫反应：免疫反应：抑制免疫反应抑制免疫反应 抗抗cd-20单抗：单抗：1型糖尿病患者相关临床试验型糖尿病患者相关临床试验 年龄年龄: 8 40 岁岁

15、新诊断的新诊断的1型糖尿病患者（病程型糖尿病患者（病程1年以内）年以内） 胰岛自身抗体（胰岛自身抗体（gada、ica-512、ica）至少有）至少有1个为阳个为阳性性 n=87 2:1 利妥昔和安慰剂对照（双盲）利妥昔和安慰剂对照（双盲） 剂量剂量: 375mg/m2 q week x4 观察用药观察用药1年后混合餐耐量试验的年后混合餐耐量试验的c-肽肽auc曲线的平均曲曲线的平均曲线下面积线下面积mark d. pescovitz , carla j. greenbaum , heidi krause-steinrauf , et al. rituximab, b-lymphocyte d

16、epletion, and preservation of beta-cell function. n engl j med 2009; 361: 2143 52抗抗cd-20单抗的作用效应单抗的作用效应c-肽水平的变化肽水平的变化不同剂量抗不同剂量抗cd-20单抗给药后单抗给药后 cd19 (b cells)的绝对值的绝对值days after rituximab dosecells/mm3 rituximab治疗后对治疗后对iaa的影响的影响unpublished data from liping yu, bdc, uasrituximab治疗后对治疗后对gada的影响的影响unpubli

17、shed data from liping yu, bdc, uasrituximab治疗后对治疗后对ia-2a的影响的影响unpublished data from liping yu, bdc, uasrituximab治疗后对治疗后对znt8a的影响的影响unpublished data from liping yu, bdc, uas抗抗cd-20单抗临床观察单抗临床观察(部分数据部分数据)南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院获南医大第一附属医院伦理委员会批准获南医大第一附属医院伦理委员会批准并在并在clinicaltrails上注册通上注册通过过受试者入选标准受试者入选标

18、准1型糖尿病初发患者，病程在型糖尿病初发患者，病程在12个月之内个月之内年龄年龄845岁，男女均可岁，男女均可 胰岛自身抗体（胰岛自身抗体（ica、iaa、gada、znt8）至）至少有少有1个为阳性个为阳性胰岛功能试验胰岛功能试验c-肽基础值水平（肽基础值水平（0分钟）在分钟）在0.2pmol/ml以上以上 b细胞亚群细胞亚群抗抗-cd3单克隆抗体在初发单克隆抗体在初发1型糖尿病患者中的应用型糖尿病患者中的应用herold kc, hagopian w, auger ja, et al. anti-cd3 monoclonal antibody in newonset type 1 diab

19、etes mellitus. n engl j med 2002;346:1692-8.抗抗-cd3单克隆抗体的作用机制单克隆抗体的作用机制signal 2:costimulationsignal 3:il-2r,il-15signal 1:mhc/peptides recognition by tcrmhctcrb7cd40cd28cd40l经抗经抗-cd3抗体治疗后胰岛素用量减少抗体治疗后胰岛素用量减少keymeulen, b. et al. n engl j med 2005;352:2598-2608混合餐耐量试验混合餐耐量试验active rxplacebogad疫苗：初发疫苗：初发

20、1型糖尿病患者相关临床试验型糖尿病患者相关临床试验johnny ludvigsson, m.d., ph.d., maria faresjo ph.d., maria hjorth, m.sc.,et al. gad treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes.n engl j med 2008;359:1909-20.gad疫苗疫苗:初发初发1型糖尿病患者相关临床试验型糖尿病患者相关临床试验 年龄年龄: 10 18 岁岁 新诊断的新诊断的1型糖尿病患者（病程型糖尿病患者（病程18个月以内）个月以内） 胰岛自身

21、抗体胰岛自身抗体gada为阳性为阳性 n=70 1:1 gad-alum和安慰剂对照（双盲）和安慰剂对照（双盲） 剂量剂量: 20g days 1 and 30 随访观察用药随访观察用药15月后混合餐耐量试验的月后混合餐耐量试验的c-肽释放水平肽释放水平johnny ludvigsson, m.d., ph.d., maria faresjo ph.d., maria hjorth, m.sc.,et al. gad treatment and insulin secretion in recent-onset type 1 diabetes.n engl j med 2008;359:1909-20.gad-alum的作用效应的作用效应c-肽水平的变化肽水平的变化gad-alum的作用效应的作用效应抗体水平的变化抗体水平的变化目前目前1型糖尿病临床免疫治疗的问题型糖尿病临床免疫治疗的问题l 胰岛功能评价：胰岛功能评价：胰岛残余功能评价方法胰岛残余功能评价方法l 自身抗原非单一：自身抗原非单一：1型糖尿病病人的免疫反应不是一种蛋型糖尿病病人的免疫反应不是一种蛋白而是由多种自身蛋白激活的白而是由