脉动真空蒸汽灭菌器性能确认方案

1、 江苏恒瑞医药股份有限公司 jiangsu hengrui medicine co., ltdpage 30 of 30 xg1.gwa-1.0b脉动真空蒸汽灭菌器性能确认方案performance qualification protocol of xg1.gwa-1.0b pulsant vacuum steam sterilizer（pq） 江苏恒瑞医药股份有限公司jiangsu hengrui medicine co., ltd. 性能确认方案审批起草部门姓名/职位签名/日期609李文华/设备工程师qc李烨/ qcqa魏宁/qa审核部门姓名/职位签名/日期609冯永富/设备主任609张

2、德明/主任qc王广会/主任设备部陶利民/部长qc胡景伟/主任批准部门姓名/职位签名/日期qa梁荣兴/主任公司王洪森/原料药总监变更记载文件名称文件编号修订号变更内容变更日期xg1.gwa-1.0b脉动真空蒸汽灭菌器确认方案v-f-p59 206a设备首次确认2010-09xg1.gwa-1.0b脉动真空蒸汽灭菌器确认方案v-f-p59 206b设备再确认2011-08xg1.gwa-1.0b脉动真空蒸汽灭菌器确认方案v-f-p59 206c设备再确认2012-03xg1.gwa-1.0b脉动真空蒸汽灭菌器确认方案v-f-p59 206d设备再确认2012-06xg1.gwa-1.0b脉动真空蒸

3、汽灭菌器确认方案v-f-p59 206e设备再确认2013-02本次确认概述本次确认为设备的再确认。性能确认包括：1空载热分布 三次2满载热穿透 一次3过滤器灭菌挑战试验 一次4微生物挑战试验（与热穿透测试同时进行） 一次目录一、确认目的 .5二、确认范围 .5三、确认类型 .5四、确认计划时间 .5五、确认小组的组成及职责 .5六、本设备概述 .7七、pq .81、目的 82、风险评估和接受范围 83、温度验证仪热电偶的前校正 .104、确认测试前准备 .135、空载热分布测试 .146、满载热穿透测试 .177、热电偶的后检查 .238、过滤器灭菌挑战试验259、生物指示剂试验 .26八、

4、确认总评价 28九、再确认周期.28 一、 性能确认目的通过一系列地检查和测试，以书面形式确认本设备的性能达到gmp要求，并适合我公司的生产要求。二、 性能确认范围此方案适用于对分公司的脉动真空蒸汽灭菌器(xg1.gwa-1.0b、设备编号：se60904)的性能确认。三、 性能确认类型：设备的性能再确认四、 性能确认计划时间： 计划于2013年03月01日至2013年3月31日对本设备进行性能确认。五、 性能确认小组的组成及职责1、 性能确认领导小组 职位部门人员姓名职责主任委员公司王洪森负责性能确认方案和报告的批准委员qa梁荣兴负责性能确认方案和报告的批准qc王广会负责性能确认方案和报告的

5、审核 609冯永富负责性能确认方案和报告的审核 609张德明负责性能确认方案和报告的审核 设备部陶利民负责性能确认方案和报告的审核2、 性能确认实施小组 部门姓名日期职责609李文华性能确认方案和报告的起草609冯永富负责性能确认方案和报告的审核qa魏宁性能确认方案和报告的起草公司验证部程连喜验证仪的操作qc李烨现场实施和实验室全过程609闫江设备操作3、 相关文件a) 相关sopi. 在性能确认过程中，涉及到的相关sop见下表： 序号文件号文件名称1e-p 18001kaye validator验证仪操作规程2m-01 107无菌检查法3qc755g生物指示剂试验b) 其他参考资料i. 无菌

6、药品生产指南2011版化学工业出版社ii. fda guidance for industry sterile drug products produced by aseptic processing current good manufacturing practice六、 本设备概述设备名称：xg1.gwa-1.0b脉动真空蒸气灭菌器设备负责人：闫江设备编号:se60904出厂编号：20100030生产厂家及型号:山东新华医疗xg1.gwa-1.0b所在车间及房间:609车间灭菌前室2山东新华医疗有限公司生产的灭菌器性能好，性价比高，在全国具有很高的声誉。本灭菌器内腔容积为1.0立方米，内

7、室空间为910mm×610mm×1700mm腔体采用采用su316l不锈钢，使用纯蒸汽灭菌，灭菌过程为脉动真空、灭菌、干燥等过程额定工作压力0.21mpa, 额定温度为134，脉动次数设定为099次，灭菌时间范围09999秒，干燥时间为09999秒，生产参数设定为时脉动次数设定为3次，灭菌时间范围480秒，干燥时间为300秒。本设备具有对腔体破空管路进行灭菌功能。灭菌工艺控制使用plc控制系统，工业蒸汽进入夹套，纯蒸汽进入内室，将内室的冷空气排除，对灭菌物品升温，完成灭菌过程，本设备有2个移动温度探头，并且参与灭菌过程的控制。 灭菌器主要组成部件分别为：主体、密封门、管路系

8、统、电气箱、进料端和出料端分别控制的操作面板、进出料手推车。七性能确认(pq)1、确认该脉动真空灭菌器各项性能与各项挑战试验的结果达到接受标准的要求。2风险评估和接受范围:2.1本次风险评估根据sop：qs-020质量风险管理程序，采用fmeca的模式进行风险分析：2.1.1风险确认：首先列出所有可能存在的风险。2.1.2风险降低：然后针对这些风险列出相应的预防和检查措施，对这些风险进行风险降低。2.1.3风险接受：风险降低后，对所有风险的s、o、d值进行打分，并计算rpn值。根据sop：qs-020风险评估，s、o、d值最高值均为5分，最低值均为1分。当rpn值低于30时，认为风险可以接受。

9、2.1.4 sod值表#严重性s#可能性o#发现能力d5严重影响5基本确定5不可能4高4高4难3中等3中等3中等2低2低2较容易1没影响1基本不可能1容易 xg1.gwa-1.0b脉动真空蒸汽灭菌器性能确认方案v-f-p 59 206 e 2.2. 风险因素、风险的后果、风险的控制及分析如下：序号风险因素后果严重性s可能性o发现能力drpn需采取的控制措施可接受标准检查后严重性s检查后可能性o检查后发现能力d检查后rpna空载热分布影响最终产品无菌保证54360热分布测试达到灭菌温度且稳定后，在满载状况下达到灭菌温度且稳定后，1各点温度与平均温度差值2、设备控制温度探头测得的温度t2与标准温度

10、探头测得的温度t1之间的偏差关系132t2，t11355115b满载热穿透影响最终产品无菌保证54480确定最低热穿透值各检测点的f015 5115c微生物影响最终产品无菌保证54480微生物挑战试验预定的灭菌程序能够在产品灭菌后，微生物存活率10-125115d过滤器灭菌影响最终产品无菌保证54480微生物挑战试验预定的灭菌程序能够在产品灭菌后，微生物存活率10-1251153温度验证仪热电偶的前校正温度验证仪：名称： 目的： 系列号： 精度： 校验日期： 有效期至： 备注： 1).目的：校正热电偶的偏差，剔除不合格热电偶。2).合格标准：热电偶与温度标准的偏差不大于0.5。3).测定规程a

11、.校正测定系统的组成序号名称数量1validator 2000性能确认仪及系统软件12热电偶输入模块13智能型温度标准14干井式温度基准15标准热电偶(超高级精度0.01分辨率)126笔记本电脑1 b.热电偶全自动校正校正低点：100° c、高点140 ° c、检查点：132 ° c。程序设定：智能型温度标准稳定偏差：设定温度±0.012 ° c,保持 2分钟视为稳定。每只热电偶稳定后偏差： ±0.20 ° c, 保持3分钟视为稳定。热电偶偏差超过1 ° c，说明热电偶坏需更换新热电偶。校正后允许偏差：温度标准&#

12、177;0.5 ° c，保持3分钟数据（30秒记录一次）校正过程 将热电偶探头插入干井，开始校正首先校正100° c低点温度，温度标准和要校正的热电偶达稳定后，开始修正热电偶偏差，记录数据；再校正140° c，最后检查检查点132° c温度，记录数据。判定偏差。 热电偶全自动校正记录见报告附件1。热电偶前校正偏差信息热电偶编号100校正140校正132检查结论校正后偏差要求校正后偏差要求偏差情况要求1+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 2+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不

13、合格 3+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 4+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 5+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 6+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 7+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 8+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 9+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 10+-±

14、0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 11+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 12+-±0.5+-±0.5+-±0.5合格 不合格 操作人: 日期: 确认人： 日期: 热电偶的前校正偏差情况：热电偶的前校正综合评价：操作人: 日期: 确认人： 日期: 4确认测试前准备a.设备有操作规程（sop）。b.公用介质准备测试项目介质要求现场记录时间日期检查人空载热分布水源压力0.15 0.5mpa 纯蒸汽压力0.30.5 mpa工业蒸汽压力0.30.6 mpa压缩空气压力0.50.7 mpa过滤器灭菌试

15、验纯蒸汽压力0.30.5 mpa微生物挑战水源压力0.15 0.5mpa纯蒸汽压力0.30.5 mpa工业蒸汽压力0.30.6 mpa压缩空气压力0.50.7 mpa5空载热分布测试1）目的：检查腔体空载热分布均一性，查找冷点2）合格标准：达到灭菌温度且稳定后，-1各点温度与平均温度的差值2、参考温度探头测得的温度t1与控制温度探头测得的温度t2之间的偏差满足132t2，t1135，找出冷点。允许一只热电偶损坏（靠近控制点附近的除外）。3）规程 通过灭菌器的验证口将12只标准热电偶引入灭菌器内。将1只标准热电偶 捆绑在灭菌小车上，悬空放置于腔体排汽口(3bii)靠近设备控制温度探头处，其余11

16、只标准热电偶按下图空间位置置于腔室内的灭菌小车上，具体空间位置如图所示，将每只电偶用扎带绑在灭菌小车的上，保证电偶悬空于腔体内，不接触腔体内室。内室示意图b123acdiii前门eiii热电偶编号热电偶摆放位置热电偶编号热电偶摆放位置1a3c1a1e3a1e3a3e3c3e2cii3bii排汽口按上述要求装好12只热电偶。启动灭菌器，启动验证仪程序，在空载运行状态下进行热分布测定。连续测定3次，以确认灭菌过程的重现性。空载热分布测试结果见报告附件2。 对空载热分布测定结果进行综合评价见下表。4）空载热分布结果分析灭菌温度：132.0 灭菌时间:8min 装载类型：空载试验次数内室各点温度与平均

17、温度的最大温差 要 求冷点位置135920601a1正偏差：-1各点温度与平均温度的差值2、负偏差：135920601a2正偏差：负偏差：135920601a3正偏差：负偏差：偏差情况：空载热分布评价：操作人: 日期: 确认人： 日期: 5） 空载热分布测试灭菌过程中相关数据记录-在灭菌过程中每2分钟记录一次下列相关项目第一次 （共做3个批次）序号时间腔体压力标准热电偶温度探头t1设备控制探头温度t2要求结论1132t2，t1135合格 不合格2合格 不合格3合格 不合格4合格 不合格5合格 不合格偏差情况：操作人: 日期: 确认人： 日期: 6）. 空载热分布过程中记录仪图纸6、满载热穿透测

18、试1）目的：确定灭菌室装载中的“最冷点”，并确认该点在缩短了灭菌时间的灭菌程序中获得充分的无菌保证值，即f015（药品生产指南2011版）。2）确认规程a、验证仪设定计算f0的起始温度为132.0。z值取10，基准温度取121.0。b、将12只标准热电偶通过性能确认接口放入灭菌室内。按图1摆放待灭菌器具，放进灭菌柜。c、将一只标准热电偶置在空载热分布冷点位置最近的待灭菌物品内并将感温点与待灭菌物品接触，其余标准热电偶的分布按装载方式1、装载方式2方式放置于灭菌物品中心部位并将感温点与待灭菌物品接触，对于不锈钢的器具，用3m化学灭菌指示卡将电偶粘在物品内表面， d、程序设定灭菌温度：132、4分

19、钟，启动灭菌柜，启动温度验证仪进行满载热穿透测试，连续测定3次，以确认灭菌过程的重现性。满载热穿透测试结果见报告附件3f、设备的运行过程为：夹套加热脉动真空3次升温132灭菌4分钟干燥5分钟 load 1摆放物品序号物品名称及数量#1不锈钢粉斗一只（上层最右边）、将不锈钢钳子一把放在粉斗旁的不锈钢带孔托盘内。#2不锈钢杯4只，摆成一排，镊子6把，前面每只杯子放2把不锈钢镊子不锈钢勺子一把放在第四只杯子里#3蝶阀组件一只（放置在杯子左边），胶塞漏斗一只和胶塞导轨5件放在上层最左边#4三只胶塞桶依次放置在下层最右边，一只胶塞斗放置在胶塞桶左边，胶塞振荡盘一只放置在胶塞斗左边，8套分装杯及螺杆放置在

20、下层最左边，手动灌装配件一组放置在8套分装杯及螺杆后面。接料盘一只放在手动灌装配件后面出料门 进料门figure1热电偶放置示意表热电偶号放置位置热电偶号放置位置热电偶号放置位置粉斗的送粉管道内壁 （最左边）蝶阀内硅胶处分装杯内壁（靠玻璃处）后排最右边粉斗的内壁（靠物料位传感器处）胶塞震荡斗底部中间胶塞圆形振荡盘底部中间粉斗的内壁（靠粉斗口附近）胶塞轨道上取胶塞斗底部中间粉斗的硅胶密封上分装杯内壁（靠玻璃处）前排最左边最右边的不锈钢胶塞桶内(底部中间)装载方式热穿透试验结果分析灭菌温度：132.0 灭菌时间：4min 装载类型：满载热电偶编号一次1号热电偶f0值2号热电偶f0值3号热电偶f0值

21、4号热电偶f0值5号热电偶f0值6号热电偶f0值7号热电偶f0值8号热电偶f0值9号热电偶f0值10号热电偶f0值11号热电偶f0值12号热电偶f0值要求 f015结论最冷点热穿透试验偏差情况： 热穿透试验结果综合评价：操作人: 日期: 确认人： 日期: 热穿透测试过程中记录仪图纸load 2摆放物品序号物品名称及数量#1不锈钢桶#2不锈钢桶#3不锈钢桶#4不锈钢桶#5不锈钢桶#6不锈钢胶塞斗（下层最左边）出料口 进料口figure 2热电偶放置示意图热电偶号放置位置热电偶号放置位置热电偶号放置位置上层左边第一个不锈钢桶内上层左边第三个不锈钢桶内下层中间不锈钢桶内上层左边第一个不锈钢桶内上层左

22、边第三个不锈钢桶内下层中间不锈钢桶内上层左边第二个不锈钢桶内下层取胶塞桶内下层右边不锈钢桶内上层左边第二个不锈钢桶内下层取胶塞桶内下层右边不锈钢桶内装载方式热穿透试验结果分析灭菌温度：132.0 灭菌时间：4min 装载类型：满载热电偶编号f0值1号热电偶2号热电偶3号热电偶4号热电偶5号热电偶6号热电偶7号热电偶8号热电偶9号热电偶10号热电偶11号热电偶12号热电偶要求 f015结论最冷点操作人: 日期: 确认人： 日期: 7、热电偶的后检查1）目的：检查热电偶的偏差是否在合格范围内，确认先前热分布、热穿透测试时热电偶探头完好，如有损坏则需重新做热分布、热穿透测试。2）合格标准：热电偶与温

23、度标准的偏差不大于0.5。3）测定规程a.校正测定系统的组成序号名称数量1validator 2000温度验证仪及系统软件12热电偶输入模块13智能型温度标准14干井式温度基准15标准热电偶(超高级精度0.01分辨率)126笔记本电脑1程序设定：后检查只检查132° c智能型温度标准稳定偏差：设定温度±0.012 ° c,保持 2分钟视为稳定。每只热电偶稳定后偏差： ±0.20 ° c, 保持3分钟视为稳定。后检查允许偏差：温度标准±0.5 ° c，保持3分钟数据（30秒记录一次）（超出允许偏差视为热电偶损坏，更换热电偶后重

24、新进行性能确认。） 检查过程 将热电偶探头插入干井，温度标准和要校正的热电偶达到设定值132并稳定后，开始检查，记录数据。判定偏差。 热电偶全自动校正记录见报告附件4。132后检查热电偶偏差信息热电偶编号132检查结论偏差情况要求1+-±0.5合格 不合格 2+-±0.5合格 不合格 3+-±0.5合格 不合格 4+-±0.5合格 不合格 5+-±0.5合格 不合格 6+-±0.5合格 不合格 7+-±0.5合格 不合格 8+-±0.5合格 不合格 9+-±0.5合格 不合格 10+-±0.5合

25、格 不合格 11+-±0.5合格 不合格 12+-±0.5合格 不合格 热电偶的后检查偏差分析：热电偶的后检查综合评价：操作人: 日期: 确认人： 日期: 8、设备过滤器灭菌挑战试验1.验证目的： 确认设备的空气过滤器灭菌的有效性，微生物存活率10-12；2.验证规程： 在程序菜单中选择在线程序（过滤器灭菌）,灭菌参数设置为：132, 4分钟；2.1.1 方法：a. 取f012的嗜热脂肪芽孢菌5支，用白色细棉线捆住，然后将a1，a2，a3，3支指示剂塞入到排汽管内， a4放在滤芯内，a5放在滤芯外。b. 启动在线程序，运行过滤器灭菌。c. 灭菌完毕，取出生物指示管，与一只对

26、未经灭菌的指示剂对照管一起按菌种使用说明书中规定的培养温度进行规定时间的培养。d. 试验进行一次。2.1.2 合格标准：培养后，如灭菌管不变色（呈紫色）表示生物指示剂试验通过。如灭菌管变色（呈黄色），表示生物指示剂试验失败。同时培养的对照管应为阳性即变色（呈黄色），否则试验无效。2.2 标准规定：灭菌后微生物存活率10-123结果分析见记录。实际在线程序设定如下表 一批 ： 记录人： 日期： 检查人： 日期： 9、生物指示剂试验1.确认目的： 确认预定的灭菌程序能够在产品灭菌后，微生物存活率10-12。2确认规程：生物指示剂试验和热穿透分开进行，摆放位置和热穿透一致，如图1、图2热电偶摆放所示

27、。2.1菌悬液的选择：嗜热芽孢菌悬液，规格107/0.1ml。2.2载体的选择：规格为7mm×33mm的长方形；质地为不锈钢、玻璃、硅胶，聚四氟，表面光滑无裂痕且经过清洁灭菌处理。制得的指示剂的f0值应12.2.3载体的制备：在无菌条件下将嗜热芽孢菌悬液（规格107/0.1ml）滴加0.1ml至载体上，于净化台风干后放入一次性使用灭菌指示袋备用并编号。2.4载体的装载方式1：确认进行一批（对于装载方式1），将制备好的载体放入待灭菌物体内部，放置位置与探头一致，载体编号为a1a12。热电偶号位置载体材质载体编号热电偶号位置载体材质载体编号热电偶号位置载体材质载体编号粉斗不锈钢a 1蝶阀硅胶a 5分装杯玻璃a 9粉斗聚四氟a 2胶塞振荡斗不锈钢a 6振荡盘不锈钢a 10粉斗不锈钢a 3胶塞