促性腺释放激素类似物联合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮的安全性

1、促性腺释放激素类似物联合环磷酰胺治疗系统性红斑狼疮的安全性摘要目的探讨促性腺释放激素类似物（gnrha）联合环磷酰胺（ctx）治疗对系统性红斑狼疮（sle）患者病情的影响，以及gnrha作为ctx治 疗的sle患者卵巢保护剂的安全性。方法选取2013 年3月2014年12月在北京大学深圳医院风湿科确 诊为sle的育龄女性24例，根据是否使用gnrha分 为ctx+gnrha组和ctx组，每组各12例。采用双能 x线骨密度仪检测两组患者腰椎（l1l4正位）骨密 度；比较两组患者治疗前后病情、ctx的累积治疗量、 骨密度及治疗后副作用。结果sle病情：治疗后 两组sle患者临床症状均消失，两组治疗

2、前后系统性 红斑狼疮疾病活动指数（sledai）评分组内比较，差 异均有高度统计学意义（t=23.534、19.187,均p=0.000）； 治疗后两组sledai评分比较，差异有高度统计学意义（t=3.425，p=0.002）。ctx 的累积治疗量：ctx+gnrha组与ctx组的ctx的累积治疗量分别为（6.9±2.0）、（7.0±1.5）g，两组比较差异无统计学意义（t=0.217，均p=0.830）。骨密度：两组sle患者治疗前后腰椎（l1l4正位）骨密度值比较，差异均无统计学意义(t=0.126、0.175，p=0.901、0.863)。治疗后的副作 用、围绝经期

3、症状及月经改变：ctx+gnrha组在使用 第2次gnrha后均出现闭经，并伴有不同程度的潮热、 多汗、睡眠困难等低雌激素症状，而停用gnrha、月 经恢复后上述症状缓解消失。ctx组有7例出现月经 不规则，其中3例月经淋漓不尽，4例月经稀发，但 均无低雌激素症状。结论gnrha联合ctx治疗对sle 患者的病情无明显的负面影响，gnrha具有保护ctx 治疗中sle患者卵巢的功能,但其作为ctx治疗的sle 患者的卵巢功能保护剂的安全性及有效性仍有待进一 步证实。关键词系统性红斑狼疮；环磷酰胺；卵巢保护; 促性腺释放激素类似物中图分类号r585 文献标识码a 文章编号 1673-7210 (

4、2015) 08 (a) -0023-05safety of gonadotropin releasing hormone analogue combined with cyclophosphamide in the treatment of patients with systemic lupus erythematosuslin qil, 2 wang qingwenl, 2 huang qianyu2, 3cai yuemingl, 2 huang xingtao2, 4weiweixia2, 31.department of rheumatology, peking universit

5、y shenzhen hospital， guangdong province, shenzhen 518036， china； 2.shenzhen key laboratory of gynecological diagnostic techonology research， guangdong province, shenzhen 518036， china；3.department of obstetrics and gynecology， peking university shenzhen hospital， guangdong province, shenzhen 518036，

6、china； 4.department of traditional chinese medicine， peking university shenzhen hospital， guangdong province, shenzhen 518036， china；abstract objective to study the effect of gonadotropin releasing hormone analogue (gnrha) combined with cyclophosphamide (ctx) for patients with systemic lupus erythem

7、atosus (sle)， and the safety of gnrha as the ovarian protective agent for ctx treatment in patients with sle. methods 24 female patients with sle of childbearing age from march 2013 to december 2014 in peking university shenzhen hospital were recruited and divided into the ctx +gnrha group (n=12) an

8、d ctx group (n=12) according to whether using gnrha. while dual-energyx-ray absorptiometry was used to measure bone mineral density (bmd) of lumbar 1-4(l1-l4posterior-anterior position). sle conditions between the two groups before and after the treatments, accumulation of ctx， bmd, as well as side

9、effects after the treatments of two groups were compared. results sle conditions： the clinical symptoms of patients in two groups were disappeared after treatments. there were significant differences in sle disease activity index (sledai) scores within the group before and after the treatments (t=23

10、.534，19.187；all p=0.000)， while also significant differences in sledai scores between the two groups after the treatments (t=3.425，p=0.002).the accumulation ofctx： the accumulation of ctx were (6.9 ±2.0)，(7.0±1.5) g， respectively in the ctx + gnrha andctx group, with no statistically signi

11、ficant differences(t=0.217，p=0.830).bmd: there were nostatistically significant differences in lumbar spine bmd before and after the treatments within two groups(t=0.126，0.175； p=0.901，0.863).side effects，perimenopausal symptoms and menstrual changes afterthe treatments： amenorrhoea appeared after u

12、sing the second gnrha in the ctx + gnrha group, which accompanied by varying degrees of low estrogen symptoms such as hot flash, sweating， sleep difficulties. while menstruation recovered and low estrogen symptoms disappeared after stopping gnrha.7 cases appeared irregular menstruation， including 3

13、cases of menstrual dripping endless, 4 cases of oligomenorrhea， but without low estrogen symptoms in the ctx group. conclusion negative effect on sle patients treated with gnrha combined ctx, while gnrha may protect the existing ovarian function of sle treated with ctx, and gnrha as the ovarian prot

14、ective agent for ctx treatment in sle is whether safe or effective still need further clinical studies to confirm.key words systemic lupus erythematosus； cyclophosphamide； ovary protection； fertility preservation； gonadotropin releasing hormone analogue系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus， sle)是一种以炎

15、性反应和血管异常为主要病理改变的 慢性多系统损害的自身免疫性疾病，血清存在包括抗核抗体在内的多种自身抗体，多发于2040岁的育龄 女性1。环磷酰胺(cyclophosphamide, ctx)耳关合糖 皮质激素能有效诱导缓解重症sle，并改善其预后， 但在ctx治疗sle过程中，年轻女性出现卵巢功能损 害进而出现卵巢早衰(premature of ovarian, pof)者 占50%以上。促性腺释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue, gnrha)作为恶性肿瘤化 疗前预防性应用保护卵巢功能，已成为当前的研宄热 点，同时应用于sle行ct

16、x治疗时的卵巢功能保护、 其有效性在国外的临床研究得到证实2。梁柳琴等3 亦对gnrha联合ctx治疗sle的有效性进行了研究， 证实gnrha可能具有保护卵巢功能作用。本研究旨在 探讨gnrha联合ctx治疗sle对sle病情的影响，以 及gnrha作为ctx治疗sle的卵巢保护剂的安全性。1资料与方法1.1 一般资料选取2013年3月2014年12月在北京大学深圳 医院(以下简称“我院”)风湿免疫科门诊部和住院部 确诊为sle的育龄女性24例，均符合1997年美国风 湿病学会(american college of rheumatology, acr) 推荐的sle分类诊断标准，且均为首次

17、使用ctx和糖 皮质激素治疗。24例sle患者同时符合以下标准：年龄-1标准差为正常值，-2.5st值$-1标准差为骨含 量减少，t值0.05）。见表1。表1两组患者治疗前一般资料比较（x土s）注：ctx：环磷酰胺；gnrha：促性腺释放激素类似物2.2两组sle患者治疗前后sledai评分比较治疗前ctx+gnrha组和ctx组患者sledai评分 比较，差异无统计学意义（t=0.640, p=0.529）；两组 治疗前后sledai评分组内比较，差异均有高度统计学 意义（t=23.534、19.187，均 p=0.000）,提示 sle 病情 缓解，治疗有效。同时，治疗后两组sledai评

18、分比较 差异有高度统计学意义（t=3.425，p=0.002）。见表2。表2两组患者治疗前后sledai评分比较（分，x ±s）注：sledai：系统性红斑狼疮疾病活动指数；ctx：环磷酰胺；gnrha：促性腺释放激素类似 物2.3两组患者ctx的累积治疗量比较ctx+gnrha组与ctx组的ctx的累积治疗量分别 为（6.9±2.0）、（7.0±1.5） g，两组比较差异无统计学 意义（t=0.217, p=0.830）。2.4骨密度治疗前ctx+gnrha组和ctx组患者腰椎（l1l4 正位）骨密度值比较，差异无统计学意义（t=0.087, p=0.931）；

19、两组治疗前后骨密度值比较，差异均无统 计学意义（t=0.126、0.175, p=0.901、0.863）；同时，治疗后两组骨密度值比较，差异无统计学意义 （t=0.036, p=0.972）o 见表 3。表3两组sle治疗前后腰椎（l1l4正位）骨密 度值比较（g/cm2，x±s）注：ctx：环磷酰胺；gnrha：促性腺释放激素类似物2.5治疗后的副作用、围绝经期症状及月经改变ctx+gnrha组sle患者在使用第2针gnrha治疗后均出现不同程度的闭经，并伴有不同程度的潮热、 多汗、睡眠困难等低雌激素症状，而停用gnrha、月 经恢复后，上述闭经及低雌激素症状等围绝经期症状 均缓

20、解、消失。ctx组sle患者中有7例出现月经不 规则，其中3例月经淋漓不尽，4例月经稀发，但均 无潮热、多汗、睡眠困难等低雌激素症状。3讨论sle好发于育龄女性，其病理改变主要为炎性反 应与血管异常，可累及全身各个器官。sle在青春期 前和绝经后的男女发病率分别为1 : 3和1 : 2，而育 龄期男女发病比例为1 : 71 : 9。sle患者在育龄期发病及病死率较非育龄期女性高4.2倍，此外，sle患 者的病情在妊娠期加重，妊娠结束后缓解4。这些现 象间接提示了雌激素与雄激素在sle发病机制中扮演了截然不同的角色。可见雌激素增加了 sle发病及病 情活动的相对风险。目前治疗重症sle，诱导疾病

21、缓 解最有效的药物仍是ctx，尤其是在狼疮性肾炎和血 管炎的患者中，ctx与糖皮质激素联合治疗能有效地诱导疾病缓解，阻止和逆转病变的发/pc改善远期预后50ctx作为氮芥类烷化剂，是非特异性细胞周期毒 性药物，对g2期作用更强，其免疫抑制作用机制主 要为：降低t、b淋巴细胞绝对数目。b淋巴细胞 被选择性抑制、免疫球蛋白产生减少，长期使用可能 导致低球蛋白血症。淋巴母细胞经刺激后向母细胞 转化被抑制。对新抗原的抗体反应被抑制。ctx常 见的毒副作用为生殖毒性，其性腺抑制与其累积剂量 相关6。据文献报道7-9，sle患者接受ctx治疗后， 半数以上患者出现pof,其中30岁以上者为100%, 20

22、30岁者为50%，20岁以下者为13%。因此有必要 在使用ctx治疗sle时保护年轻女性的卵巢功能。化 疗中卵巢功能保护的药物研宄主要集中在gnrha的应 用，达菲林为其中一种药物。gnrha是人工合成的促性腺激素释放激素类似物，持续应用后可全部占满和 耗尽垂体受体、即垂体gnrh受体脱敏，使卵泡刺激 素(follicle-stimulating hormone, fsh)、黄体生成素 (luteinizing hormone，lh)水平下降，卵巢血供减少处于相对静止状态，而致卵巢性激素水平降至近乎围 绝经期水平，使卵泡的有丝分裂受限而实现的，不影 响原始卵泡继续正常发育。而停用gnrha后卵

23、巢性激 素水平恢复是可逆的。同时，gnrha首次给药存在“点 火”作用时期，因其刺激fsh和lh短暂升高及反跳而 使卵泡处于短暂活跃期，故建议在ctx治疗前1014 d 使用 gnrha。henes等10提出指导sle患者进行卵巢保护时应 警惕sle疾病相关的特异性风险，而gnrha是一种安 全、有效的选择。gnrha可以减轻ctx引起的卵巢损 害11。目前，大量动物实验均已证实使用ctx的同 时联合应用gnrha可保护卵巢功能12-13，且这一研 宄己在国内外的恶性肿瘤、自身免疫性疾病，如sle 患者的临床研究中得到证实14，但ctx联合gnrha 治疗sle的安全性研究却鲜有报道。本研宄将

24、 ctx+gnrha组患者与ctx组患者进行了病例对照研究 两组患者在年龄、病程、治疗前sledai评分及骨密度 均是匹配的。两组患者治疗后临床症状消失，且组内治疗前后sledai评分比较差异均有高度统计学意义 （均p 0.05），提示gnrha使用期间的低雌激素状态并未增加骨质疏松发生的风险；与此同时，在治疗期 间给予预防骨质疏松处理亦是积极有效和必要的。 ctx+gnrha组主要的副作用包括不同程度的潮热、多 汗、睡眠困难等低雌激素症状，以及一过性闭经，而 停用gnrha、月经恢复后，上述症状缓解、消失，12 例患者均能耐受，无停药病例。相较于ctx组sle患 者有7例出现月经不规则，其中

25、3例月经淋漓不尽，4 例月经稀发，但均无潮热、多汗、睡眠困难等低雌激 素症状。本研究结果提示，gnrha可能保护了 ctx治 疗sle中患者现有的卵巢功能。综上所述，本研宄结果初步显示gnrha联合ctx治疗sle对sle病 情无明显负面影响，gnrha可能保护了 ctx治疗sle 中患者现有的卵巢功能，而gnrha作为ctx治疗sle 的卵巢保护剂的安全性和有效性仍然在临床随访和总 结中。由于本研宄样本量小，gnrha联合ctx治疗sle 的安全性和有效性仍需大规模临床研宄进一步论证。 参考文献1曾小峰.内科学m.北京:人民卫生出版社， 2014： 815-821.2林琦，魏蔚霞，王庆文，等

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