《时辰药理学》ppt课件

1、l 时辰药理学时辰药理学chronopharmacology)chronopharmacology)：简称：简称ChpChp又称时间药理学，研讨与时间相关的机体对又称时间药理学，研讨与时间相关的机体对药物的生理反响，包括药理效应与毒性、药动学药物的生理反响，包括药理效应与毒性、药动学和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规和生物利用度等随给药时间不同而发生变化的规律。律。l 生物节律生物节律biological rhythm)biological rhythm)：机体内各种：机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化，称为生物节律为生物节律l长

2、时程节律如月经周期长时程节律如月经周期l中时程节律中时程节律2424小时昼夜节律小时昼夜节律l短时程节律如心跳、呼吸节律短时程节律如心跳、呼吸节律l近年节律性：冬眠、洄游、迁徙近年节律性：冬眠、洄游、迁徙v 人类常见的昼夜节律人类常见的昼夜节律v体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温体温、血压和心率的昼夜节律，人体体温4:004:00前前后最低，后最低，8:008:00后迅速上升，后迅速上升，16:0016:00左右达最大值；左右达最大值；安康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜安康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜间，平均动脉压也有一样的节律；高血压患者的间，平均动脉压也有一样的节律；高

3、血压患者的收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡收缩压和舒张压昼高夜低；心率的昼夜节律和睡眠眠觉悟节律以及体温节律同步，白天觉悟期，觉悟节律以及体温节律同步，白天觉悟期，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，体温较高、心率较快；夜间睡眠时，体温较低，心率较慢；心率较慢；v睡眠睡眠觉悟的昼夜节律慢波睡眠和快波睡眠觉悟的昼夜节律慢波睡眠和快波睡眠 单胺类递质和血液，尿液、唾液成分的昼夜节律：单胺类递质和血液，尿液、唾液成分的昼夜节律： 脑内脑内5-HT含量昼期高于夜期；血浆和脑内含量昼期高于夜期；血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反；血糖的正好相反；血糖的

4、特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期血糖素浓度在明期较高；游离脂肪酸含量在明期较高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低较高；另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点；总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉的特点，尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶那么具有夜高昼低的特点；尿中酶和碱性磷酸酶那么具有夜高昼低的特点；尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而

5、峰值在正午到傍晚。，而峰值在正午到傍晚。 内分泌具有昼夜节律：内分泌具有昼夜节律： 各种激素的合成和分泌都有一定的节各种激素的合成和分泌都有一定的节律，大多有昼夜节律，个别的有七日节律、律，大多有昼夜节律，个别的有七日节律、月节律和年节律。比如人体肾上腺皮质激月节律和年节律。比如人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉悟后到素的分泌午夜入睡前最少，清晨觉悟后到达峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明达峰值；人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉悟时。显多于白天觉悟时。 免疫和酶活性具有昼夜节律；摄食和饮水具有昼夜节律；月经具有月节律，机体机能活动那么具有年节律等。8 吗啡吗啡1515：00

6、00时给药镇痛作用最弱，时给药镇痛作用最弱，2121：0000时给药镇痛作用最强时给药镇痛作用最强 赛赓定的抗组织胺作用在赛赓定的抗组织胺作用在7 7：0000时给药，时给药，疗效可继续疗效可继续151517h17h，而，而1919：0000时给药那时给药那么只能维持么只能维持6 68h8h给药时间与疗效有亲密关系给药时间与疗效有亲密关系9度冷丁度冷丁6：00时肌注，比晚上时肌注，比晚上18：00时时23：00时肌注的时肌注的药物吸收率高出药物吸收率高出3.5倍倍6：00时肌注药物时肌注药物t1/2 6.46h1.97h、Cl为为605236ml/min18:00时时23:00时肌注药物时肌注

7、药物t1/2为为3.46h0.8h、Cl为为1029226ml/min药物动力学也随药物动力学也随“生物节律发生变化生物节律发生变化10 青霉素皮试每日节律为，阳性反响率在青霉素皮试每日节律为，阳性反响率在7：00时时11：00时最低，时最低，23：00时最高时最高 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4：00时左右，时左右，假设此时给于最低用量，可获得称心的疗效假设此时给于最低用量，可获得称心的疗效 心脏病人对强心甙的敏感性以心脏病人对强心甙的敏感性以4：00时为最高，时为最高，比其他时用药高出比其他时用药高出40倍倍药物的敏感性随药物的敏感性随“生物节律发生变化生物

8、节律发生变化 11一、机体节律性对药物吸收的影响一、机体节律性对药物吸收的影响 早晨服用较晚上服用早晨服用较晚上服用CmaxCmax升高，升高，tmaxtmax缩短的倾向缩短的倾向 l茶碱：茶碱：CmaxCmax升高，升高，tmaxtmax缩短，缩短，t1/2t1/2和和AUCAUC无差别，注射时差别消逝无差别，注射时差别消逝l阿米替林：结果与前者类似阿米替林：结果与前者类似 时辰药理学对药动学的影响时辰药理学对药动学的影响12二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响二、机体昼夜节律对分布、蛋白结合的影响 血浆中蛋白具有昼夜节律性，因此血浆蛋白结合血浆中蛋白具有昼夜节律性，因此血浆蛋白结合率高的

9、药物，药物动、药效学能够产生节律性率高的药物，药物动、药效学能够产生节律性地西泮地西泮l口服给药：早口服给药：早9 9：00 Cmax00 Cmax升高，升高，tmaxtmax缩短，缩短，t1/2t1/2和和AUCAUC无变化无变化l静脉注射给药：早静脉注射给药：早9 9：0000给药，给药，4h4h内血中总浓度内血中总浓度高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高高于晚间给药，血浆蛋白结合率也高地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化地西泮口服给药与注射给药的药动学时辰变化14三、机体节律性对药物代谢的影响三、机体节律性对药物代谢的影响 动物实验已报告药物代谢酶有昼夜节律性动物实验已报告药物代谢酶有昼

10、夜节律性环己巴比妥引起的睡眠继续时间环己巴比妥引起的睡眠继续时间酶活性最低的时间段酶活性最低的时间段( (明期明期) )最长最长酶活性最高的时间段酶活性最高的时间段( (暗期暗期) )最短最短阿司匹林阿司匹林6 6：0000时给药，消除慢、半衰期长时给药，消除慢、半衰期长某些抗肿瘤药以一定的速度继续静注，也表现出明某些抗肿瘤药以一定的速度继续静注，也表现出明显的昼夜节律性显的昼夜节律性15四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响四、机体昼夜节律性对药物排泄的影响 尿的尿的pHpH有昼夜节律性有昼夜节律性水杨酸、阿司匹林等依赖尿的水杨酸、阿司匹林等依赖尿的pHpH从尿排泄从尿排泄的药物，其排泄也存在昼

11、夜节律的药物，其排泄也存在昼夜节律庆大霉素庆大霉素0 0时给药：时给药：CLCL降低，降低，t1/2t1/2延伸，延伸，AUCAUC增大增大8 8或或1616时给药：药动学参数无差别时给药：药动学参数无差别16 时辰动力学对药效学的影响时辰动力学对药效学的影响药物毒性的昼夜节律药物毒性的昼夜节律l慢性毒性慢性毒性l亚急性毒性亚急性毒性l急性毒性急性毒性u尼可刹米：同一剂量，尼可刹米：同一剂量，14:00-67%14:00-67%，2:00-33%2:00-33%u氨茶碱：氨茶碱：LD50LD50给药，给药，12:00-63%12:00-63%，16%-75%16%-75%，24:0024:00

12、及及4:00-10%4:00-10%药物疗效的昼夜节律药物疗效的昼夜节律传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比传统观念：药物强度与药物剂量或浓度呈正比u洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高洋地黄：夜间用药较白天用药，敏感性高4040倍倍u普萘洛尔：普萘洛尔：14:0014:00用药作用最明显用药作用最明显CmaxCmax和和AUCAUC最高最高u青霉素皮试：反响峰值青霉素皮试：反响峰值23:3223:32u他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，他汀类降血脂药：胆固醇合成主要在夜间合成，因此晚间给药作用强因此晚间给药作用强u茶碱：支气管哮喘多夜间发作，受肾上腺素、茶碱：支气管哮喘多夜间发作

13、，受肾上腺素、组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药组胺等影响，缓释剂晚间给药优于一日两次给药18 时辰药理学的临床运用时辰药理学的临床运用传统用药方案：等剂量多次给药传统用药方案：等剂量多次给药药动学、药效学、毒性都有节律性药动学、药效学、毒性都有节律性药效最好、毒性最低药效最好、毒性最低时间治疗学时间治疗学一、肾上腺皮质激素一、肾上腺皮质激素l全日量早全日量早8 8点给药优于等量多次给药点给药优于等量多次给药l先多后少优于一日一次给药方案先多后少优于一日一次给药方案20胰岛素的降血糖作用，不论对安康人或糖尿胰岛素的降血糖作用，不论对安康人或糖尿病人都有昼夜节律性，即在凌晨病人都有昼夜节

14、律性，即在凌晨4 4时对胰岛时对胰岛素最敏感，上午作用较下午强，虽然如此，素最敏感，上午作用较下午强，虽然如此，糖尿病患者在早晨的用量还需添加，由于至糖尿病患者在早晨的用量还需添加，由于至糖尿病因子的昼夜节律也有一峰值早晨糖糖尿病因子的昼夜节律也有一峰值早晨糖耐量实验最差耐量实验最差二、抗糖尿病药二、抗糖尿病药21为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用如为控制餐后血糖，口服降糖药常在餐前服用如格列齐特，伏格列波糖等一日一次的降糖药那格列齐特，伏格列波糖等一日一次的降糖药那么在早餐前半小时服用如格列齐特缓释片，格么在早餐前半小时服用如格列齐特缓释片，格列吡嗪缓释胶囊列吡嗪缓释胶囊餐后服用的降糖药

15、双胍类，有利于刺激外周组餐后服用的降糖药双胍类，有利于刺激外周组织利用胰岛素，减轻对胃肠道的刺激织利用胰岛素，减轻对胃肠道的刺激22三、降血压药物三、降血压药物一天服用一次的降压药宜在清晨一天服用一次的降压药宜在清晨7 7时左右服用，时左右服用，假设一日两次用药宜在清晨假设一日两次用药宜在清晨7 7时，下午时，下午4 4时服用，时服用，不可睡前服用不可睡前服用23四、平喘药四、平喘药22受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，受体激动剂可采取晨低夜高的给药方法，肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好肾上腺素和异丙肾上腺素晨间用药效果好糖皮质激素：清晨用药效果好，副作用小糖皮质激素：清晨用药效果好，副

16、作用小 氨茶碱：治疗量与中毒量很接近，以清晨氨茶碱：治疗量与中毒量很接近，以清晨7 7点点运用效果最好，毒性最低。运用效果最好，毒性最低。其他以睡前服用效果最正确其他以睡前服用效果最正确24肿瘤细胞的生长顶峰是上午肿瘤细胞的生长顶峰是上午1010时，第二个生长时，第二个生长小顶峰是小顶峰是22-2322-23时，正常细胞的生长顶峰是下午时，正常细胞的生长顶峰是下午4 4时，肿瘤患者的最正确化疗时间应选择在上午时，肿瘤患者的最正确化疗时间应选择在上午或晚上进展或晚上进展不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性不同的肿瘤对化学药物有特定的时间敏感性人体组织对化疗毒性的耐受程度存在时间差别人体组织对化

17、疗毒性的耐受程度存在时间差别5-FU5-FU、MTXMTX、6-MP6-MP、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和、阿糖胞苷等耐受性在傍晚和睡眠时最正确；阿霉素早晨给药毒性低而疗效睡眠时最正确；阿霉素早晨给药毒性低而疗效好；多西他赛在上午好；多西他赛在上午8 8时给药较为平安有效时给药较为平安有效五、抗肿瘤药五、抗肿瘤药六、解热镇痛抗炎药吲哚美辛上午七时口服可获得最高血药浓度，达峰时间也较其它快阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚上大七、强心苷类心律衰竭患者对西地兰、地高辛和洋地黄等强心苷类药物的敏感性以凌晨4时最高，比其他时间给药的疗效高约40倍。地高辛于上午8-10时服用，血浆峰浓度稍低，但生物利用度和效应最大；下午2-4时服用，那么血浆峰浓度高而生物利用度低，所以上午服用不仅能添加疗效，而且能减低其毒性作用八、他汀类调脂药该类药物经过抑制羟甲基戊二酰复原酶，妨碍肝内胆固醇合成，同时还可以加强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白浓度降低，胆固醇主要在夜间合成，所以晚间给药比白天给药更有效九、利尿药早晨7点服药较其他时间副作用要小速尿于上午10点服用，利尿作用最强十、抗贫血药葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补血剂，于晚8点服用最正确。因此时的吸收率比早晨8点要高得多，且可延伸疗效达3-4倍十一、抗结核药新的研讨证明，结核杆菌需靠药物的浓度顶峰来“围歼杀灭或抑制其繁衍生长