第八章免疫应答(文理版)

1、 免疫应答免疫应答(immune response ，ir)是机体受抗原刺激后，免疫细胞对抗原分子的识别、活化、增殖、分化，产生免疫物质发挥特异性免疫效应的过程。 概概 述述概念概念免疫应答的类型免疫应答的类型类型正常应答异常应答正免疫应答抗感染免疫抗肿瘤免疫超敏反应自身免疫病负免疫应答自身免疫耐受 反复 感染、肿瘤免疫应答的过程 抗原呈递与识别阶段 活化、增殖、分化阶段 效应阶段1. 特异性特异性2. 记忆性记忆性3. 扩大免疫效应（遵循再次应答规律）扩大免疫效应（遵循再次应答规律）4. 免疫细胞间相互作用受免疫细胞间相互作用受mhc限制限制免疫应答的特点免疫应答的特点t t细胞介导的细胞免

2、疫应答细胞介导的细胞免疫应答* 免疫应答的基本阶段免疫应答的基本阶段 识别（感应）阶段识别（感应）阶段 活化（增殖分化）阶段活化（增殖分化）阶段 效应阶段效应阶段lt t细胞识别抗原及活化的条件细胞识别抗原及活化的条件lt t细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制l细胞免疫参与的主要免疫学效应细胞免疫参与的主要免疫学效应一、一、t t细胞识别抗原及活化的条件细胞识别抗原及活化的条件（一）（一）t t细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别* * mhcmhc限制性识别限制性识别 t t细胞在识别细胞在识别apcapc提呈的抗原时，不仅识别抗原提呈的抗原时，不仅识别抗原肽肽, , 还须识别与抗原肽

3、结合成复合物的还须识别与抗原肽结合成复合物的mhcmhc分子。分子。 tcrtcr链链同时识别同时识别apcapc表面的抗原肽表面的抗原肽(t(t细胞表位细胞表位) )apcapc表面的表面的mhcmhc分子分子(mhc(mhc限制性限制性) )tcr的的mhc限制性识别示意图限制性识别示意图（二）（二）th细胞活化的信号要求细胞活化的信号要求1、th细胞活化需双信号刺激细胞活化需双信号刺激（1 1）活化信号）活化信号1 (1 (抗原特异性信号抗原特异性信号) )* th细胞表面细胞表面tcr特异性识别抗原肽特异性识别抗原肽/mhc复合物产生的信号复合物产生的信号(由由cd3分子传导分子传导)

4、。（2 2）活化信号）活化信号2 (2 (协同刺激信号协同刺激信号) )* apc表面粘附分子与表面粘附分子与t细胞表面相应配体细胞表面相应配体(如如b7-cd28分子等分子等)结合，促进结合，促进apc与与t细胞直细胞直接接触，产生接接触，产生t细胞活化的协同刺激信号。细胞活化的协同刺激信号。（3 3）细胞因子）细胞因子( (il-1il-1等等) )也是也是t细胞充分活细胞充分活化并增殖的重要条件。化并增殖的重要条件。第第1信号（抗原特异性信号）信号（抗原特异性信号）：由：由tcr的的mhc限制性识别产生限制性识别产生第第2信号（协同刺激信号）信号（协同刺激信号）：由粘附分子对产生：由粘附

5、分子对产生第二信号第二信号由由apc与与t细胞间协同刺激分细胞间协同刺激分子对的相互作用提供子对的相互作用提供* t细胞获得信细胞获得信号号1，但缺乏信，但缺乏信号号2，则为无能，则为无能(anergy)或发生或发生凋亡。凋亡。* 通过阻断或加通过阻断或加强活化信号强活化信号2,可可抑制或增强免抑制或增强免疫应答疫应答。二、二、t细胞应答的效应及其机制细胞应答的效应及其机制（一）（一）cd4+ th1细胞介导迟发型超敏反应细胞介导迟发型超敏反应 (delayed type hypersensitivity, dth)或慢或慢性炎症反应性炎症反应 (二二) cd8+ ctl介导的细胞毒效应介导的

6、细胞毒效应t细胞活化后产细胞活化后产生的免疫效应生的免疫效应(一一) cd4+th1细细胞介导胞介导dth(二二) cd8+ctl介介导的细胞毒效应导的细胞毒效应(三三) cd4+th2细细胞辅助胞辅助b细胞产细胞产生抗体生抗体 （一）（一）cd4+th1细胞介导细胞介导dth 迟发型超敏反应迟发型超敏反应(delayed type hypersensitivity, dth)：由特异性细胞免疫应答所引起、以淋巴细由特异性细胞免疫应答所引起、以淋巴细胞胞(主要是主要是th1细胞细胞)和单核吞噬细胞浸润为主的慢和单核吞噬细胞浸润为主的慢性渗出性炎症。性渗出性炎症。 由于免疫细胞激活、增殖、分化及

7、炎症细胞的聚由于免疫细胞激活、增殖、分化及炎症细胞的聚集需较长时间集需较长时间, 炎症反应发生较迟炎症反应发生较迟, 持续时间较长持续时间较长, 故称为故称为dth。1活化活化th1细胞的效应细胞的效应（1）活化）活化cd4+th1释放多种淋巴因子，此乃导致释放多种淋巴因子，此乃导致dth性性炎症反应的主要分子基础。炎症反应的主要分子基础。* il-2：t细胞增殖，产生多种细胞因子细胞增殖，产生多种细胞因子* ifn-：促进表达：促进表达mhc-ii，活化，活化m；* tnf、lt：促进内皮细胞表达：促进内皮细胞表达am，产生，产生il-8等；等；（2）活化）活化th1表达表达 cd40l 活

8、化活化m； fasl 胞毒效应；抑制胞毒效应；抑制t细胞过度激活细胞过度激活th1细胞活化细胞活化后产生多种淋后产生多种淋巴因子巴因子cd4cd4+t tdthdth细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答td抗原抗原apc摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原活化信号活化信号1 cd4+th1细胞识别细胞识别抗原肽抗原肽-mhc-ii类分子复合物类分子复合物 th1细胞活化增殖细胞活化增殖活化信号活化信号2 th1细胞与细胞与apc接触接触细胞因子细胞因子活化巨噬细胞活化巨噬细胞静止巨噬细胞静止巨噬细胞分泌炎性因子分泌炎性因子迟发超敏反应（迟发超敏反应（dth）细胞因子细胞因子接触性皮

9、炎接触性皮炎接触性结膜皮肤炎接触性结膜皮肤炎(二二) cd8+ctl介导的细胞免疫介导的细胞免疫1、 ctl的产生的产生(1) tc细胞的细胞的mhc限制性识别限制性识别* tcr识别靶细胞表面抗原肽识别靶细胞表面抗原肽/mhc-i复合物复合物;(2) ctlp激活的双信号激活的双信号* tcr识别特异性抗原产生识别特异性抗原产生活化信号活化信号1;* ctlp表面协同刺激分子表面协同刺激分子(cd2、lfa-1、cd8等等)与与靶细胞表面相应配体靶细胞表面相应配体(lfa-3、icam-1、mhc-i等等)结结合，提供合，提供活化信号活化信号2(3) 细胞因子细胞因子 apcth1细胞激活细

10、胞激活多种细胞因子多种细胞因子（il-2，il-6等）等） 2. ctl的杀伤机制的杀伤机制（1）活化）活化ctl脱颗粒脱颗粒 释放穿孔素释放穿孔素(perforin) 靶细胞坏死靶细胞坏死 释放颗粒酶释放颗粒酶靶细胞凋亡靶细胞凋亡(apoptosis)（2）fas-fasl途径引起靶细胞凋亡途径引起靶细胞凋亡（3）其它效应机制（）其它效应机制（ifn-，tnf/）ctlctl释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死释放穿孔素和颗粒酶诱导靶细胞坏死/ /凋亡凋亡ctl释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道释放穿孔素在靶细胞膜上形成孔道（g=t细胞颗粒，细胞颗粒，go=高尔基体，高尔基体，m=线粒体，线粒体，n

11、=核）核）ctl表达表达fasl诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡活化的活化的ctl表达表达fasl aaaaaafas-fasl相互作用相互作用诱导靶细胞凋亡诱导靶细胞凋亡fasl病毒感染的靶细胞病毒感染的靶细胞其它效应机制其它效应机制tnf/： 协同协同ifn-的作用；的作用； 直接胞毒作用；直接胞毒作用； 介导炎症介导炎症ifn-： 诱导诱导mhc-i，ii类分子类分子 和和tap1/2的表达；的表达； 抑制病毒复制；抑制病毒复制； 激活巨噬细胞激活巨噬细胞ctl杀伤靶细胞的特点（一）杀伤靶细胞的特点（一）ctl杀伤靶细胞具杀伤靶细胞具有抗原特异性，且有抗原特异性，且受受mhc-i类分子限类分

12、子限制制ctl能够能够连续杀伤连续杀伤表表达相同抗原肽达相同抗原肽/mhc-i复合物的靶细胞复合物的靶细胞ctl杀伤靶细胞的特点（二）杀伤靶细胞的特点（二）cd8cd8+ +t tc c细胞介导的细胞免疫应答细胞介导的细胞免疫应答 t/靶接触靶接触 tcr识别靶细胞表面识别靶细胞表面抗原肽抗原肽-mhc-i类分子复合物类分子复合物粘附分子作用粘附分子作用td抗原抗原apc处理提呈细胞处理提呈细胞cd4+th细胞活化细胞活化分泌细胞因子分泌细胞因子 静止的静止的tc细胞转化为活化细胞转化为活化tc细胞细胞脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶脱颗粒释放穿孔素、颗粒酶fas、fasl靶细胞死亡靶细胞死亡活化信号

13、活化信号活化信号活化信号21三、细胞免疫参与的主要免疫学效应三、细胞免疫参与的主要免疫学效应 ( (一一) )杀伤胞内寄生微生物杀伤胞内寄生微生物 抗感染免疫抗感染免疫; ; ( (二二) )杀伤瘤细胞杀伤瘤细胞 抗瘤免疫效应抗瘤免疫效应; ; ( (三三) )杀伤移植物细胞杀伤移植物细胞 移植排斥反应移植排斥反应; ; ( (四四) )杀伤自身组织细胞杀伤自身组织细胞 自身免疫病。自身免疫病。b b细胞介导的体液免疫应答细胞介导的体液免疫应答td抗原诱导的体液免疫应答抗原诱导的体液免疫应答（一）（一）b细胞对细胞对td抗原的识别抗原的识别(单识别单识别) * 抗原的来源：抗原的来源： 加工处

14、理的方式加工处理的方式 * 抗原呈递细胞：抗原呈递细胞： m, dc * 呈递物：呈递物： 抗原肽抗原肽-mhc-复合物复合物 * 呈递对象：呈递对象： cd4+t细胞细胞* bcr直接识别抗原的直接识别抗原的b细胞决定基，由细胞决定基，由ig和和ig传递特传递特异性识别信号异性识别信号(活化信号活化信号1)mig介导的介导的内吞内吞补体受体介补体受体介导的内吞导的内吞fc受体介导受体介导的内吞的内吞吞饮吞饮吞噬吞噬被动吸附被动吸附外源性抗原的摄取外源性抗原的摄取（二）（二）th细胞对细胞对b细胞应答的辅助作用细胞应答的辅助作用 t、b细胞分别识别细胞分别识别td-ag的的t细胞表位和细胞表位

15、和b细细胞表位，使胞表位，使t细胞对抗原特异性细胞对抗原特异性b细胞予以辅助细胞予以辅助活化活化th2与与b细胞间协同刺激分子作用细胞间协同刺激分子作用(如如cd40l/cd40) 提供提供b细胞细胞活化信号活化信号2 2* 活化活化th2细胞分泌细胞分泌细胞因子细胞因子(il-4、il-5、il-6等等) 参与参与b细胞的分化和激活细胞的分化和激活cd4+t识别抗原肽识别抗原肽-mhc-复合物复合物thth细胞对细胞对b b细胞辅助作用的发生机制细胞辅助作用的发生机制 td-ag 被apc捕获 （抗原被加工处理，部分抗原保留在apc表面） 迁至t细胞区 特异性b细胞bcr识别 特异性t细胞t

16、cr识别 抗原构象决定基 apc表面的肽/mhc-ii t细胞与b细胞直接接触并辅助b细胞激活b细胞应答的效应细胞应答的效应1 、中和作用、中和作用2、激活补体、激活补体3、调理、粘附作用、调理、粘附作用4、adcc效应效应5、穿过胎盘和粘膜、穿过胎盘和粘膜td抗原抗原apc摄取、处理、提呈抗原摄取、处理、提呈抗原bcr识别抗原识别抗原b细胞表位细胞表位 b/th间间协同刺激分子作用协同刺激分子作用 th细胞活化细胞活化分泌分泌il-2、il-4、il-5、il-6b细胞活化、增殖、分化记忆记忆b cell浆细胞igm、g类抗体活化信号活化信号1活化信号活化信号2b细胞对细胞对td抗原的初次应

17、答抗原的初次应答初次应答的基本过程b细胞对细胞对td抗原的抗原的再次应答再次应答th细胞与记忆性细胞与记忆性b细胞的相互作用细胞的相互作用b细胞对td抗原的再次应答td抗原记忆b cellb cell充当apctcr-抗原肽：mhc-iib7/cd28细胞因子活化信号1活化信号2活化信号1活化信号2th2细胞活化cd40l/cd40bcr-抗原肽复合物细胞因子记忆b cell浆细胞igg、a、e类抗体记忆b细胞活化、增殖、分化抗体产生的一般规律（针对抗体产生的一般规律（针对td抗原）抗原） 个体发育中免疫球蛋白的产生规律个体发育中免疫球蛋白的产生规律胚胎晚期：胚胎晚期：igm出生出生3个月：个

18、月：igg出生出生4-6个月：个月：iga 初次应答和再次应答的规律初次应答和再次应答的规律潜伏期潜伏期对数生长期对数生长期平台期平台期下降期下降期初次免疫应答和再次免疫应答初次免疫应答和再次免疫应答(一一) 初次免疫应答初次免疫应答* 特定抗原首次刺激机体特定抗原首次刺激机体,须经一定的潜伏须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体期才能在血液中出现抗体,且产量低且产量低,维持时间短维持时间短,很快下降，产生抗体以很快下降，产生抗体以igm类为主，亲和力低，类为主，亲和力低，特异性低。特异性低。(二二) 再次免疫应答再次免疫应答(回忆应答回忆应答)* 初次应答后，再次给予相同抗原刺激初次应答后，再

19、次给予相同抗原刺激,则则抗体出现的潜伏期明显缩短抗体出现的潜伏期明显缩短,抗体产量高抗体产量高,维持时维持时间长，产生抗体以间长，产生抗体以igg类为主，亲和力高，特异类为主，亲和力高，特异性高。性高。非非b细胞细胞初初 次次特特 性性再再 次次b细胞细胞抗原呈递抗原呈递抗原浓度抗原浓度抗体生成抗体生成 潜伏期潜伏期 高峰浓度高峰浓度 维持时间维持时间 ig类别类别 亲和力亲和力 无关抗体无关抗体 高高 低低 5-10天天 较低较低 短短 主要为主要为igm 低低 多多 2-5天天 较高较高 长长 igg、a 高高 少少 初次应答 和再次应答的异同二、二、b细胞对细胞对ti抗原的免疫应答抗原的

20、免疫应答无须无须th辅助，无再次应答，发生时间早辅助，无再次应答，发生时间早 1ti-1抗原激活抗原激活b细胞细胞 （1）高浓度）高浓度ti-1多克隆激活多克隆激活b细胞细胞 （2）低浓度）低浓度ti-1特异性激活特异性激活b细胞细胞 * ti-ag部分决定基直接与部分决定基直接与bcr结合；结合； * ti-ag丝裂原结构与相应受体结合；丝裂原结构与相应受体结合；2ti-2抗原直接激活抗原直接激活b细胞细胞 * 其重复决定基与多个其重复决定基与多个bcr结合结合bcr交联交联胸腺非依赖性抗原激活胸腺非依赖性抗原激活b细胞的机制细胞的机制（a）：）： ti-1抗原抗原（b）：）： ti-2抗原

21、抗原td抗原和抗原和ti抗原的异同抗原的异同 td抗原抗原 ti-2抗原抗原诱导婴幼儿免疫耐受诱导婴幼儿免疫耐受刺激无胸腺小鼠产生抗体刺激无胸腺小鼠产生抗体无无t细胞的免疫应答细胞的免疫应答激活激活t细胞细胞多克隆多克隆b细胞激活细胞激活对重复序列的需要对重复序列的需要抗原举例抗原举例 + + - ti-1抗原抗原 - + + - + + + - - - + - - - +白喉毒素白喉毒素、病毒血、病毒血凝素、凝素、ppd等等细菌多糖、细菌多糖、多聚蛋白、多聚蛋白、百日咳杆菌百日咳杆菌、lps等等肺炎球菌脂肺炎球菌脂多糖、沙门多糖、沙门氏多聚鞭毛氏多聚鞭毛聚糖等聚糖等immune tolera

22、nce免疫耐受免疫耐受 在一定条件下，机体的免疫系统接触在一定条件下，机体的免疫系统接触某某种抗原种抗原后所产生的对该抗原后所产生的对该抗原特异性特异性的低应的低应答或无应答状态。答或无应答状态。1 1、概、概 念念 与免疫应答的相同点与免疫应答的相同点：需抗原刺激，有：需抗原刺激，有潜伏期、抗原特异性、免疫记忆；潜伏期、抗原特异性、免疫记忆； 与免疫抑制不同点与免疫抑制不同点：无抗原特异性，对：无抗原特异性，对各种抗原均无应答或低应答。各种抗原均无应答或低应答。天然免疫耐受天然免疫耐受人工诱导的免疫耐受人工诱导的免疫耐受2、免疫耐受的类型、免疫耐受的类型胚胎期及新生期免疫耐受现象胚胎期及新生

23、期免疫耐受现象 owen于于1945年发现异卵年发现异卵双胎小牛胎盘血管互相融双胎小牛胎盘血管互相融合，出生后体内均存在两合，出生后体内均存在两种不同血型的红细胞，即种不同血型的红细胞，即形成血型嵌合体形成血型嵌合体（chimeras），并互不排），并互不排斥。斥。天然天然bsa耐受耐受可溶性可溶性bsadresser证明证明 成年鼠也可诱导免疫耐受成年鼠也可诱导免疫耐受胚胎鼠胚胎鼠成年鼠成年鼠耐受耐受3、诱导产生免疫耐受的条件、诱导产生免疫耐受的条件1抗原因素抗原因素2机体的因素机体的因素抗原的因素抗原的因素1) 抗原的性质与抗原的性质与类型类型： 小分子、可溶性和单体物质；小分子、可溶性和

24、单体物质； 与机体的遗传背景相近的抗原；与机体的遗传背景相近的抗原；2) 抗原剂量抗原剂量： 低带耐受、高带耐受；低带耐受、高带耐受； 抗原免疫途径：抗原免疫途径： 门静脉口服门静脉口服 腹腔注射腹腔注射 皮下注射皮下注射3)抗原注射途径，持续时间抗原注射途径，持续时间 天然天然bsaab离心离心单体单体bsaab抗原类型：单体蛋白易诱导耐受抗原类型：单体蛋白易诱导耐受低带与高带耐受的主要特征低带与高带耐受的主要特征 低带耐受低带耐受 高带耐受高带耐受参与细胞参与细胞 t t、b产生速度产生速度 快快 慢慢持续时间持续时间 长长 短短抗原种类抗原种类 td抗原抗原 td、ti抗原抗原1）机体免

25、疫系统的成熟度（年龄）机体免疫系统的成熟度（年龄） 胚胎期胚胎期 新生期新生期 成年期成年期2）动物品种、品系（遗传）动物品种、品系（遗传） 大鼠、小鼠大鼠、小鼠 兔、有蹄类、灵长类兔、有蹄类、灵长类3）机体的免疫抑制状态）机体的免疫抑制状态 免疫抑制状态有利于诱导耐受免疫抑制状态有利于诱导耐受2机机 体体 因因 素素 t、b细胞的阴性选择使正常机体得以建立细胞的阴性选择使正常机体得以建立针对自身抗原的中枢免疫耐受。针对自身抗原的中枢免疫耐受。 若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。若阴性选择发生障碍，可致自身免疫病。三意三意 义义immune regulation免疫调节免疫调节概概 念：念：

26、 指免疫应答过程中指免疫应答过程中, 免疫细胞之间、免免疫细胞之间、免疫细胞与免疫分子之间以及神经内分泌系疫细胞与免疫分子之间以及神经内分泌系统等相互作用，共同调节免疫应答的全过统等相互作用，共同调节免疫应答的全过程，使免疫应答维持合适的强度，以保证程，使免疫应答维持合适的强度，以保证机体内环境的稳定。机体内环境的稳定。主主 要要 内内 容容基因水平上的调节基因水平上的调节细胞水平上的免疫调节的调节细胞水平上的免疫调节的调节分子水平上的调节分子水平上的调节 抗体的反馈调节抗体的反馈调节 细胞因子的调节细胞因子的调节神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节神经、内分泌系统与免疫系统的相互调节基因水平上的调节基因水平上的调节 编码识别抗原分子的基因 决定免疫应答特异性的物质基础 编码控制免疫应答分子的基因 mhc细胞水平上的调节1、t细胞的免疫调节作用细胞的免疫调节作用* 调节性调节性t细胞（细胞（th细胞与细胞与ts细胞）细胞） 应答？耐受？应答？耐受？* t细胞亚群（细胞亚群（th1与与th2） 体液免疫应答？体液免疫应答？ 细胞免疫应答？细胞免疫应答？2、抗独特型网络调节、抗独特型网络调节* 独特型（独特型（idiotype, id） 每一特定每一特定bcr、tcr或或ig分子分子v区所含与（自体、异区所含与（自体、异体或异种个体）其他抗体不同的决定基