人类疾病的动物模型(2)(20141209)

1、人类疾病的人类疾病的动物模型动物模型 Animal Models Representing Human Diseases第一节第一节 人类疾病动物模型的概述人类疾病动物模型的概述一一、概、概念念 人类疾病的动物模型人类疾病的动物模型(animal models of (animal models of human diseases)human diseases)：指：指医学研究中建立的具有医学研究中建立的具有人类疾病人类疾病模拟表现模拟表现的动物实验对象和相关材料的动物实验对象和相关材料借助动物复制出类似人类借助动物复制出类似人类的疾病的疾病及某些生命现及某些生命现象的模型进行研究象的模型进行

2、研究将研究结果推论到人类，阐明生命将研究结果推论到人类，阐明生命的奥秘；认的奥秘；认识识人类疾病的发生和发展规律，以人类疾病的发生和发展规律，以有效防治之有效防治之 二、分类二、分类 ( (一一) )按产生原因分类按产生原因分类 自发性、诱发性、抗疾病、生物医学动物模型自发性、诱发性、抗疾病、生物医学动物模型 1 1自发性疾病动物模型自发性疾病动物模型(spontaneous animal (spontaneous animal models)models)： 指指实验动物未经任何有意的人工处理，实验动物未经任何有意的人工处理，在自然情况下动物自然发生的疾病，或由于基因突变在自然情况下动物自然

3、发生的疾病，或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物模型的异常表现通过遗传育种保留下来的动物模型自发性疾病动物模型以自发性疾病动物模型以遗传病遗传病和和肿瘤肿瘤居多居多例如例如: :自发性自发性高血压大鼠，中国地高血压大鼠，中国地鼠自鼠自发性真性糖尿病，裸发性真性糖尿病，裸鼠、小鼠和大鼠各种自发肿瘤，鼠、小鼠和大鼠各种自发肿瘤，肥胖症小鼠肥胖症小鼠，脑中风，脑中风大鼠大鼠 优点优点：减少：减少了人为因素，更接近自然的人类疾病了人为因素，更接近自然的人类疾病 缺点：疾病种类有限，饲养条件要求高，自然发病率缺点：疾病种类有限，饲养条件要求高，自然发病率低，发病周期长，不可能大量应用，如山

4、羊家族性甲低，发病周期长，不可能大量应用，如山羊家族性甲状腺肿、牛免疫缺状腺肿、牛免疫缺陷病毒陷病毒(BIV)(BIV)所致者所致者2 2诱发性疾病动物模型诱发性疾病动物模型(experimental artificial (experimental artificial or induced animal models) or induced animal models) 指使指使用物理、化学、生用物理、化学、生物等致病手段，人为地造成动物组织、器官或全身形物等致病手段，人为地造成动物组织、器官或全身形成类似人类疾病的动物模型，又称为成类似人类疾病的动物模型，又称为实验性动物模型实验性动物模

5、型，即人工地诱发出特定的疾病，以供即人工地诱发出特定的疾病，以供研究研究bacteria,viruses; carcinogenic chemicals, oncogenic viruses, rays优点优点：可短：可短期内复制出期内复制出大量的疾病大量的疾病动物模型动物模型，能，能严格严格控制各种条件控制各种条件，适，适合研究目的合研究目的，医，医学研学研究中常究中常用用缺点缺点：其和：其和自然产生的疾病模型在某些方面存自然产生的疾病模型在某些方面存在差异；在差异；有有些人类疾病不能用人工方法诱发些人类疾病不能用人工方法诱发出来出来(1)(1)物理因素诱发动物疾病模型物理因素诱发动物疾病模

6、型 指常见的物理指常见的物理因素因素( (如机械损伤、放射线损伤、气压、手术如机械损伤、放射线损伤、气压、手术等等) )，使用物理方法复制的动物模型，使用物理方法复制的动物模型 比较直观、简便，常用比较直观、简便，常用外科手术外科手术大鼠肺水肿大鼠肺水肿, ,大鼠急性肝功能衰竭大鼠急性肝功能衰竭放射线损伤放射线损伤萎缩性胃炎萎缩性胃炎, ,大、小鼠和犬的放射病大、小鼠和犬的放射病机械损伤机械损伤骨折骨折(2)化学因素诱发动物疾病模型化学因素诱发动物疾病模型 指化学指化学因素如因素如化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧伤、化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧伤、某种有机成分的增加或减少导致营养性

7、疾病等某种有机成分的增加或减少导致营养性疾病等例如，用例如，用羟基乙胺复制大鼠急性十二指肠羟基乙胺复制大鼠急性十二指肠溃疡、溃疡、用用D-D-氨基半乳糖复制大鼠肝氨基半乳糖复制大鼠肝硬化，硬化，用缺碘饲料复用缺碘饲料复制大制大鼠缺碘性甲状鼠缺碘性甲状腺肿，腺肿，用胆固醇盐、甲基硫氧用胆固醇盐、甲基硫氧嘧啶及动嘧啶及动物油物油复制鸡、兔、大复制鸡、兔、大鼠动鼠动脉粥样硬脉粥样硬化症化症 剂量：不同品种的动物对化学药物耐受量不同剂量：不同品种的动物对化学药物耐受量不同 性质性质：某些：某些化学化学药物的活性代谢物易药物的活性代谢物易造成许多造成许多组织、器官损伤组织、器官损伤 预实验预实验(3)生

8、物因素诱发动物疾病模型生物因素诱发动物疾病模型 主要用于传染病、寄生虫病、微生物学和免疫主要用于传染病、寄生虫病、微生物学和免疫学等模型复制学等模型复制 生生物因物因素常见细素常见细菌、病毒、寄生虫、菌、病毒、寄生虫、生物毒素生物毒素 在人类疾病中，由生物因在人类疾病中，由生物因素引起的素引起的人畜共患病人畜共患病(传染性或非传染性传染性或非传染性)占很占很大比大比例例 例如，以柯萨奇病毒例如，以柯萨奇病毒(B组组)复制复制小鼠、大鼠、猪等心小鼠、大鼠、猪等心肌炎；肌炎；以福氏以福氏型痢疾杆菌或志贺杆菌复制猴的细菌性型痢疾杆菌或志贺杆菌复制猴的细菌性痢疾；痢疾；以以锥虫病原体感染小鼠，复制锥锥

9、虫病原体感染小鼠，复制锥虫病；虫病；以钩端螺旋体感染豚以钩端螺旋体感染豚鼠，复鼠，复制钩制钩端螺旋端螺旋体所致肺体所致肺出血动物模型出血动物模型Coxsachievirus为单股正链为单股正链小小RNARNA病毒病毒 椎虫椎虫椎虫病病钩端螺旋体钩端螺旋体钩体是唯一钩体是唯一可用人工培可用人工培养基培养的养基培养的螺旋体螺旋体恢复期并恢复期并发症之一发症之一: : 眼葡萄膜眼葡萄膜炎炎(4)(4)复合因素诱发动物疾病模型复合因素诱发动物疾病模型 有些疾病模有些疾病模型必型必须使用多须使用多种因种因素诱导才能复制成功素诱导才能复制成功 成模时间较长，成模时间较长，方方法较法较繁琐，但与人类疾病比较

10、相似繁琐，但与人类疾病比较相似如复制大鼠或豚鼠慢性支气管炎动物模型可使用细菌加如复制大鼠或豚鼠慢性支气管炎动物模型可使用细菌加寒寒冷，或冷，或香烟加寒冷香烟加寒冷，或细，或细菌加菌加SOSO2 2等等方法方法以四氯化碳以四氯化碳(40%(40%棉子油溶液棉子油溶液) )、胆固醇、乙醇、胆固醇、乙醇等复合因等复合因素复素复制大制大鼠肝硬化鼠肝硬化自发与诱发的疾病动物模型自发与诱发的疾病动物模型 有很多疾病可用不同的方式获得有很多疾病可用不同的方式获得 一些自发性一些自发性肿瘤模型，也可用各种肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱发，致癌剂诱发，但发但发病机制和疾病的内在特病机制和疾病的内在特征各有特征各有

11、特点点，如自发性肿瘤和，如自发性肿瘤和诱发性肿瘤诱发性肿瘤对药物的敏感对药物的敏感性明显不性明显不同同3 3抗疾病的动物模型抗疾病的动物模型(negative animal models) (negative animal models) 指指特定的疾病不会在某种动物身上发生特定的疾病不会在某种动物身上发生，可藉，可藉以以探讨为何这种动物对该疾病有探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力天然的抵抗力例如，哺例如，哺乳动物易感染血吸虫病，而洞庭湖流域乳动物易感染血吸虫病，而洞庭湖流域的东方田鼠却不感染血吸虫病的东方田鼠却不感染血吸虫病，故可，故可用于血吸虫用于血吸虫感染和抗血吸虫病的研究感染和抗血

12、吸虫病的研究个儿大个儿大, ,跑得慢跑得慢, ,喜喜甜味甜味对良田庄稼危害大对良田庄稼危害大灭鼠灭鼠东方田鼠不感染血东方田鼠不感染血吸虫病吸虫病血吸虫尾蚴血吸虫尾蚴 40倍倍4.4.生物医学生物医学动物模型动物模型(biomedical animal (biomedical animal models)models)：指：指利用动物利用动物生物学特性来提供人生物学特性来提供人类类疾疾病相似表现病相似表现的疾病模型的疾病模型例如，沙例如，沙鼠缺乏完整的脑底动脉环，左右大脑供鼠缺乏完整的脑底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中风的理想动物模型血相对独立，是研究中风的理想动物模型鹿的正常红细胞是镰

13、刀形的鹿的正常红细胞是镰刀形的，被用于镰，被用于镰刀形红细刀形红细胞贫血研究胞贫血研究但但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异( (二二) )按系统范围分类按系统范围分类 1 1疾病的基本病理过程动物模型疾病的基本病理过程动物模型(animal(animalmodels of fundamental pathologic models of fundamental pathologic processes of diseases)processes of diseases)：指：指各种疾病共同性各种疾病共同性的一些病理的一些病理变化过程变化过程模型模型

14、致病致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出官或全身造成一定病理损伤，出现功现功能、代谢和形态能、代谢和形态结构的某些变化，其中结构的某些变化，其中有些变有些变化是许多疾病都可能发化是许多疾病都可能发生的、共有的，不是某种疾病所特生的、共有的，不是某种疾病所特有的，有的，如发热、缺如发热、缺氧、水肿、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、氧、水肿、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡失调等酸碱平衡失调等，称为，称为疾病的基本病理过程疾病的基本病理过程2 2各系统疾病动物模型各系统疾病动物模型(animal(ani

15、malmodels of models of different system diseases)different system diseases)：指：指与与人类各系统疾病人类各系统疾病相应相应的疾的疾病病动物模型动物模型, ,可分为消化、呼吸、心血管、可分为消化、呼吸、心血管、泌尿、神经、血液与造血系统、内分泌、骨骼等系统泌尿、神经、血液与造血系统、内分泌、骨骼等系统的动物模型；也包括的动物模型；也包括按科分类按科分类，如传染病、妇科病、，如传染病、妇科病、儿科病、皮肤科病、五官科病、外科病、寄生虫病、儿科病、皮肤科病、五官科病、外科病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病，物理损伤疾病和职业

16、病等地方病、维生素缺乏病，物理损伤疾病和职业病等动动物模型物模型( (三三) )按按模型种类模型种类分类：包括整体动物，离体器官和组织，分类：包括整体动物，离体器官和组织，细胞株，数学模型等疾病模型，也较常用细胞株，数学模型等疾病模型，也较常用( (四四) )按中医药体系分类按中医药体系分类 根据根据中医证型中医证型分类分类，可，可分为分为阴虚、阳虚、气虚、阴虚、阳虚、气虚、血虚、脾虚、肾虚、血虚、脾虚、肾虚、厥脱证动物模型等厥脱证动物模型等 按按中药理论中药理论分类分类，解，解表药、清热药、泻下药、表药、清热药、泻下药、祛风湿药、利水渗湿药、温里药、止血药、止祛风湿药、利水渗湿药、温里药、止

17、血药、止咳药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、咳药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、补益药、理气药、活血补益药、理气药、活血化瘀药化瘀药等动物模型等动物模型 中医药动物模型，不论中医药动物模型，不论从证或从药分类，从证或从药分类，每个每个证的动物模型不止一种动证的动物模型不止一种动物及一物及一种方法种方法 由于中医药的特殊理论体系、评价标准和观察由于中医药的特殊理论体系、评价标准和观察指标指标，十分准，十分准确的动物模型并不多，有确的动物模型并不多，有待改进待改进和完善和完善三、人类疾病动物模型的意义三、人类疾病动物模型的意义1. 1. 避免在人体进行实验避免在人体进行实验 许多病如外

18、伤、中毒或肿瘤等的研究不可能在许多病如外伤、中毒或肿瘤等的研究不可能在人人体进体进行，但可在动物身上行，但可在动物身上进行进行 动物可作为人类的动物可作为人类的替难者替难者2. 2. 简化研究周期简化研究周期 很多病潜伏期长、有的病程很长，如高血压、很多病潜伏期长、有的病程很长，如高血压、慢性支气管炎、肺心病及肿瘤等慢性支气管炎、肺心病及肿瘤等 许多实验动物生命周期短，在实验室内可进行许多实验动物生命周期短，在实验室内可进行几代甚至十几代的观察几代甚至十几代的观察 动物模型可作为人类疾病的动物模型可作为人类疾病的“缩影缩影”3 3提供发病率较低的疾病材料提供发病率较低的疾病材料 有些疾病不易收

19、集，如放射病、烈性传染病、有些疾病不易收集，如放射病、烈性传染病、 遗传病、遗传病、肿瘤，肿瘤，但可随时在实验动物身上复制但可随时在实验动物身上复制 4 4可严格可严格控制实验条件，增强实验控制实验条件，增强实验材料可材料可比性比性 人类疾人类疾病很病很多，各种因素均起作用；同时患多多，各种因素均起作用；同时患多种疾病；年龄、性别、体质等对疾病的发生和种疾病；年龄、性别、体质等对疾病的发生和发展均有影响发展均有影响 复制疾病复制疾病模型模型应选择标准实验动物应选择标准实验动物( (同同品系、品系、同性别、年龄、体重同性别、年龄、体重等条件相同等条件相同) )，可用，可用单一单一的病的病因引起疾

20、因引起疾病病5.5.样品收集方便，结果容易分析样品收集方便，结果容易分析 动物模型可看到全部过程，有始有终动物模型可看到全部过程，有始有终 可按实验目的需要随时收集各种样品可按实验目的需要随时收集各种样品6.6.有助于全面认识疾病的本质有助于全面认识疾病的本质 通过对人和畜进行比较研究，可充分地认识通过对人和畜进行比较研究，可充分地认识同同一病原体在不同机体引起的损害一病原体在不同机体引起的损害，全面认识该，全面认识该疾病的本质疾病的本质 医学科学研究中动物模型的最终目的是为了防医学科学研究中动物模型的最终目的是为了防治人类疾病治人类疾病, ,对动物模型应有一个正确的评估对动物模型应有一个正确

21、的评估 疾病动物模疾病动物模型的结型的结果可靠程度取决于果可靠程度取决于模型与人类模型与人类疾病的疾病的相似性相似性 没有一种动物模型没有一种动物模型能完全复能完全复制出人类疾病的所有制出人类疾病的所有表现，表现，模型只是一种模型只是一种外延法的间接研究外延法的间接研究 动物模型动物模型实验实验结论的正确性是相对的结论的正确性是相对的，还须在人还须在人体得到验证体得到验证 一旦出现异于人类疾病的情况，要随时分析差异一旦出现异于人类疾病的情况，要随时分析差异的程度和性质，的程度和性质，找出相平行的共同点，正确评估找出相平行的共同点，正确评估其价值其价值四、人类疾病动物模型的复制原则四、人类疾病动

22、物模型的复制原则 1.1.尽可能重现所要求的人类疾病的模型尽可能重现所要求的人类疾病的模型 复制的复制的动物模型应尽可能近似人类相应的疾病动物模型应尽可能近似人类相应的疾病 充分了解充分了解所用动物模型的全部信息所用动物模型的全部信息，如动，如动物的物的特性、诱发条件、疾病的表现和病变部位，分特性、诱发条件、疾病的表现和病变部位，分析是否能达到预期的结果析是否能达到预期的结果如研究动脉粥样如研究动脉粥样硬化，兔常用，易复硬化，兔常用，易复制，但兔为制，但兔为食草动物食草动物，胆，胆固醇剂固醇剂量要高量要高，病变部位，病变部位不在不在主动主动脉弓，病理以纤维组织和平滑肌增生为主，与人脉弓，病理以

23、纤维组织和平滑肌增生为主，与人发生的病变差异较大发生的病变差异较大，猪却是，猪却是较理想的实验动物较理想的实验动物2 2选用有实用价值的、标准化的选用有实用价值的、标准化的实验动物实验动物 应适合大多数研究人员使用应适合大多数研究人员使用，易于复制，便，易于复制，便于操于操作及作及采采集标本集标本 应使用标准化的实验动应使用标准化的实验动物和饲养条件物和饲养条件 对于慢性疾病模型，动物须有较长的生存期，以便长对于慢性疾病模型，动物须有较长的生存期，以便长期观察，以免模型完成时动物已濒死或因并发症死亡期观察，以免模型完成时动物已濒死或因并发症死亡例如，研例如，研究慢性支气管炎，普通级别的大、小鼠

24、在开放环究慢性支气管炎，普通级别的大、小鼠在开放环境下饲养是不适宜的境下饲养是不适宜的( (因因肺炎支肺炎支原原体感染率高体感染率高达达90%90%，与，与某某些因子诱发的慢性支气管炎的病些因子诱发的慢性支气管炎的病变易混变易混淆淆),), 这种这种实验应用实验应用SPFSPF级大、小鼠，饲养在屏障级大、小鼠，饲养在屏障系统内系统内3 3经济易行经济易行 多用小动物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同样可复多用小动物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同样可复制出相似于人类疾病的模型，其遗传背景大多明确，制出相似于人类疾病的模型，其遗传背景大多明确，质量和规格可供选择，且价廉易得，便于管理质量和规格可供选择

25、，且价廉易得，便于管理 除非十分重要的研究，非用不可，一般不采用灵长类除非十分重要的研究，非用不可，一般不采用灵长类4 4不能盲不能盲目使目使用近交系动物用近交系动物 近交系动物遗传背景清楚，反应均近交系动物遗传背景清楚，反应均一，一， 个个体差异小体差异小，广，广泛地用于复制疾病模型泛地用于复制疾病模型 使用近交系时应注意：使用近交系时应注意：动物动物形成形成亚系亚系后，不应再视为同一品系后，不应再视为同一品系，要充分了解，要充分了解新品系的特征和背最材料新品系的特征和背最材料即使作即使作为已形为已形成模型的品系，由成模型的品系，由于不于不适当适当的育种方法的育种方法和环境改变和环境改变，还

26、可发生新的，还可发生新的基因突变基因突变和和遗传漂变遗传漂变( (genetic drift) )，即存在着变种甚至断种即存在着变种甚至断种的危的危险险国外常用国外常用2 2种近交系交配成的种近交系交配成的杂杂交交FlFl代代动物作为模型动物作为模型遗传漂变遗传漂变:指当一个族群中的生物个体的数量较少时，下一代的个体容易因为指当一个族群中的生物个体的数量较少时，下一代的个体容易因为有的个体没有产生后代，或者有的等位基因没有传给后代，而和上一代有不有的个体没有产生后代，或者有的等位基因没有传给后代，而和上一代有不同的等位基因频率。一个等位基因可能（在经过一个以上的世代后）因此在同的等位基因频率。

27、一个等位基因可能（在经过一个以上的世代后）因此在这个族群中消失，或固定成为唯一的等位基因。这种现象就叫这个族群中消失，或固定成为唯一的等位基因。这种现象就叫“遗传漂变遗传漂变”C57bl/6 mouseC57bl/6j mouse第二节第二节 动物模型在动物模型在人类疾病研究中的应用人类疾病研究中的应用 一、一、肿瘤动物模型肿瘤动物模型 研制抗癌药物，常用大研制抗癌药物，常用大鼠和鼠和小鼠，也用小鼠，也用豚鼠、仓鼠、猪、豚鼠、仓鼠、猪、兔、鸟，鱼及灵长兔、鸟，鱼及灵长类等类等(一一)自发性肿瘤模型自发性肿瘤模型 (animals model of spontaneous tumors)是一类不

28、经人工处置而自然发生的肿瘤模型，其是一类不经人工处置而自然发生的肿瘤模型，其发病类型、发病发病类型、发病率与实率与实验动验动物品物品种、品系有关种、品系有关 如如C3H小鼠小鼠的的乳腺癌发病率为乳腺癌发病率为97，AKR系小鼠系小鼠的的自发性自发性淋巴性白血淋巴性白血病发病发病率雌性为病率雌性为7699，雄性，雄性6890 优点：肿瘤发生率优点：肿瘤发生率更似于人更似于人类，实验结果易推广类，实验结果易推广于人，影于人，影响肿瘤发生、发展的因素容易观察响肿瘤发生、发展的因素容易观察 不足不足：数量有限，发生时间：数量有限，发生时间上参差不齐上参差不齐，实验，实验时间长时间长，而，而所所需动物数

29、量较多，耗费大需动物数量较多，耗费大C3H小鼠小鼠：1920年年Strong将一只将一只Bagg albino雌鼠和一只雌鼠和一只DBA雄鼠进行杂交得到该品系雄鼠进行杂交得到该品系AKR系小鼠：系小鼠：最早由洛克菲勒大学以随机交配维持的动物，最早由洛克菲勒大学以随机交配维持的动物，1928-1936年年Furth作为白血作为白血病易发群维持着。病易发群维持着。Rhoades将其兄妹交配了将其兄妹交配了9代，之后代，之后Lynch进行到进行到21代代C3H小鼠(二二)诱发性肿瘤模型诱发性肿瘤模型 (animal models of induced tumors)是用化学致癌物质、物理因子或生物是

30、用化学致癌物质、物理因子或生物因子来诱导因子来诱导 例如例如,二二苯苄芘苯苄芘诱发诱发纤维肉瘤纤维肉瘤 黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1及奶油黄可诱发大及奶油黄可诱发大鼠鼠肝癌肝癌 N-甲基甲基-N-硝基硝基-亚硝基胍亚硝基胍(MNNG)诱发大诱发大鼠鼠胃癌胃癌 二二乙基硝胺乙基硝胺(DEN)可诱发小可诱发小鼠鼠肺癌肺癌 -射线及某些射线及某些病毒对某病毒对某种动种动物诱发不同类型肿瘤物诱发不同类型肿瘤 对病因学研究或药物预防性研究对病因学研究或药物预防性研究，有，有独特独特价值价值 但诱癌过程通常很长，个体潜伏期差异大，肿但诱癌过程通常很长，个体潜伏期差异大，肿瘤细胞形态特征变化很大，有些可诱发多部

31、位瘤细胞形态特征变化很大，有些可诱发多部位肿瘤，肿瘤，罕用于抗癌药物筛选模型罕用于抗癌药物筛选模型致致癌剂体内癌剂体内致癌特点致癌特点1.芳香族芳香族或或偶偶氮类氮类 2.亚硝胺类亚硝胺类 3 .黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1需长期大量需长期大量给药给药 致癌性强致癌性强，有时，有时 毒性极强毒性极强，只需，只需本本身常为前身常为前致癌致癌 小剂量一次给药小剂量一次给药 亚硝胺剂量的几十亚硝胺剂量的几十物，在物，在体内体内经药酶经药酶 即可致癌即可致癌 分之一即可致癌分之一即可致癌活活化才变成化才变成致癌物致癌物种种属差属差异明显，异明显， 对多种动物，不同对多种动物，不同 能诱发能诱发多种多种不不

32、同致癌物对同致癌物对不同不同 部位及器官均能致癌，部位及器官均能致癌， 动物的肿瘤动物的肿瘤种种属动物的致属动物的致癌能癌能 甚至可通过胎盘甚至可通过胎盘力力有明显的不有明显的不同，同， 使子代致癌使子代致癌且在且在不同部位不同部位产生产生 不不同的同的肿瘤肿瘤致癌作用受致癌作用受营养营养 一些亚硝胺类一些亚硝胺类 能诱发能诱发多种癌肿多种癌肿及及激素等的激素等的影响影响 化合物对器官有化合物对器官有 明显的亲和性明显的亲和性(三三)移植性肿瘤模型移植性肿瘤模型 (animal model of transplantation tumor) 肿瘤细胞株肿瘤细胞株/无细胞滤液无细胞滤液 宿主动物

33、宿主动物 目前目前抗癌药物研制中使用最多的抗癌药物研制中使用最多的一类肿瘤模型，主要一类肿瘤模型，主要用于用于肿瘤药物筛选肿瘤药物筛选和和药效学研究药效学研究 通通常接常接种一定数量的肿瘤细胞种一定数量的肿瘤细胞(皮下、腹腔、静脉、皮下、腹腔、静脉、颅内等颅内等)，甚至是，甚至是无细胞滤液无细胞滤液(病毒性肿瘤病毒性肿瘤)，使动物使动物在在几乎相同的时间内患同样的几乎相同的时间内患同样的肿瘤，成肿瘤，成功功率近率近100 肿瘤形态、生长率、对药物的敏感性、死亡时间等非肿瘤形态、生长率、对药物的敏感性、死亡时间等非常相近常相近 移植性肿瘤模型作为药物筛选的模型是非常合适的移植性肿瘤模型作为药物筛

34、选的模型是非常合适的 全世界保种的瘤株有全世界保种的瘤株有500种以上种以上，其中约，其中约40种常种常用于用于筛选及药效学筛选及药效学试验试验 多多数是小鼠肿瘤，少数为大鼠或仓鼠的肿瘤，较少用数是小鼠肿瘤，少数为大鼠或仓鼠的肿瘤，较少用豚鼠、兔、猫、犬、猪、马及灵长类动物的肿瘤豚鼠、兔、猫、犬、猪、马及灵长类动物的肿瘤接种接种筛选肿瘤时多用：筛选肿瘤时多用： 小鼠白血病小鼠白血病P388和和L1210(宿主为宿主为DBA/2小鼠小鼠) Lewis肺癌及肺癌及B16黑色素瘤黑色素瘤(宿主为宿主为C57BL/6小鼠小鼠) 结肠癌结肠癌Colon26、Colon38(宿主为宿主为BALB/c小鼠小

35、鼠) 小鼠小鼠: Erlish腹水癌腹水癌、肉瘤、肉瘤180(S180)、白血病、白血病L5l70Y、Friend白血病、腺癌白血病、腺癌755、Ridaway骨肉瘤、小鼠肝癌骨肉瘤、小鼠肝癌2HAC、肉瘤、肉瘤37、脑瘤、脑瘤22、小鼠宫颈癌、白血病、小鼠宫颈癌、白血病615 大鼠大鼠: 肿瘤肿瘤W256、吉田肉瘤吉田肉瘤这些肿瘤大多数生这些肿瘤大多数生长较快，长较快，倍增时间倍增时间短，短， 对对抗癌药物的敏感性较高抗癌药物的敏感性较高DBA/2小鼠小鼠Balb/c小鼠小鼠Wistar大鼠大鼠SD大鼠大鼠( (四四) )人体肿瘤的异种移植性肿瘤模型人体肿瘤的异种移植性肿瘤模型(animal

36、 (animal models of transplantation human tumors)models of transplantation human tumors) 应应用多种用多种人体肿瘤模型人体肿瘤模型进行抗癌药物的筛选，进行抗癌药物的筛选，特别是特别是疾病定向性疾病定向性筛选筛选具有具有合理性合理性，也是，也是寻找寻找抗实体瘤新药抗实体瘤新药的一个重要途径的一个重要途径早期人体肿瘤动物异种移植模型，主要是利用动早期人体肿瘤动物异种移植模型，主要是利用动物的一些免疫迟发的部位物的一些免疫迟发的部位，如鸡，如鸡胚、动物的眼前胚、动物的眼前房、地鼠的颊房、地鼠的颊囊等，但囊等，但成活

37、率成活率较低、生较低、生长长缓慢、缓慢、肿块小、难以传代肿块小、难以传代 1966年年免疫缺陷性免疫缺陷性裸鼠裸鼠 可异种移植人可异种移植人体体肿瘤肿瘤 瘤株在裸鼠体内可以传代，而且肿瘤细胞形态、瘤株在裸鼠体内可以传代，而且肿瘤细胞形态、染色体数量和同工酶水平等，仍保持不变，染色体数量和同工酶水平等，仍保持不变，对对临床常用的抗癌药物敏感性也大致相似临床常用的抗癌药物敏感性也大致相似 1977年年NIC提提出将出将人人的乳腺癌的乳腺癌(MX-1)、结肠癌、结肠癌(CX-1)和肺癌和肺癌(LX-1)作为体内第二期筛选模型作为体内第二期筛选模型 各类人体肿瘤在裸鼠体内异种移植模各类人体肿瘤在裸鼠体

38、内异种移植模型仍在型仍在进进一步一步考核，考核，为为抗癌药物尤其是对实体瘤敏感药抗癌药物尤其是对实体瘤敏感药物的寻找物的寻找，提供了更好提供了更好的模型的模型 该类模型筛选的该类模型筛选的结果与临床相关性较其他肿瘤结果与临床相关性较其他肿瘤模型为好模型为好，可可作为三期临床作为三期临床的参考的参考 nude mice人乳腺癌人乳腺癌MX-1人结肠癌裸鼠原位移植人结肠癌裸鼠原位移植二、心血管系统疾病动物模型二、心血管系统疾病动物模型 (一一)高血脂和动脉粥样硬化模型高血脂和动脉粥样硬化模型 1高胆固醇、高脂肪饲料喂养法高胆固醇、高脂肪饲料喂养法 目前常用的造成血脂紊乱目前常用的造成血脂紊乱，引，

39、引起动脉粥样硬化起动脉粥样硬化的方法的方法 死亡率死亡率低，可长期观察低，可长期观察，与，与临床情况有较好临床情况有较好的相关性的相关性 饲料中添加饲料中添加蛋黄、猪油、蛋黄、猪油、胆酸等可促胆酸等可促进高脂进高脂血症血症 常用常用家兔、大鼠及鹌鹑；小鼠、鸡、鸽、猪、犬及猴家兔、大鼠及鹌鹑；小鼠、鸡、鸽、猪、犬及猴均可用均可用quailrabbitrat(1)兔兔 最早用于高脂血症和动脉粥样硬化模型，至今仍用最早用于高脂血症和动脉粥样硬化模型，至今仍用 兔对外源性胆固醇吸收率高达兔对外源性胆固醇吸收率高达75%95%，对高血脂，对高血脂清除能力低，致血中胆固醇很快升高，主动脉斑块生清除能力低，

40、致血中胆固醇很快升高，主动脉斑块生成率可达成率可达100%，动脉粥样硬化病变与人体相似，动脉粥样硬化病变与人体相似，3个个月即形成动脉粥样硬化模型月即形成动脉粥样硬化模型 但高脂饲料易使家兔内脏脂质沉着，抵抗力下降，易但高脂饲料易使家兔内脏脂质沉着，抵抗力下降，易死亡。病变部位主要出现在心脏的小动脉，而人主要死亡。病变部位主要出现在心脏的小动脉，而人主要在冠状动脉的大分支；兔为食草动物，代谢与人迥异，在冠状动脉的大分支；兔为食草动物，代谢与人迥异，实验及结果评价时要慎重实验及结果评价时要慎重(2)大鼠大鼠 饲料中单纯增饲料中单纯增加加胆固醇胆固醇，效，效果果不佳；加不佳；加入入胆酸胆酸，可增，

41、可增加胆固醇的吸收；加胆固醇的吸收；加入加入抗甲状腺药抗甲状腺药，病理模型较理想病理模型较理想 大鼠抵抗力较强，食性与人相似，饲养方便大鼠抵抗力较强，食性与人相似，饲养方便，应用较，应用较广广，病理，病理改变类改变类似人的似人的早期早期病变病变，不易不易形成后期病变形成后期病变(3)鹌鹑鹌鹑 普通普通饲料中加入饲料中加入胆固醇胆固醇，通常可致，通常可致高脂血症高脂血症，且，且易发易发生动脉粥样硬化斑块生动脉粥样硬化斑块，有时伴有钙化及溃疡，有时伴有钙化及溃疡，病变发病变发生快生快，批间波动小批间波动小，常被应用，常被应用 鸡、鸽均类似，但因品种不同，常有很鸡、鸽均类似，但因品种不同，常有很大差

42、大差异异(4)猪猪 猪猪是动脉粥样硬化比较理想的是动脉粥样硬化比较理想的动物模型动物模型 某些某些品种的猪在喂高胆固醇、高脂肪的饲料后，能在品种的猪在喂高胆固醇、高脂肪的饲料后，能在较短时间较短时间内产内产生大动脉、冠状动脉及脑血管的粥样硬生大动脉、冠状动脉及脑血管的粥样硬化，与人类疾病非常相似，如果设法损伤主动脉或冠化，与人类疾病非常相似，如果设法损伤主动脉或冠状动脉，则动脉粥样硬状动脉，则动脉粥样硬化形化形成成更快更快 猪猪心血管的解剖和生理类似心血管的解剖和生理类似于人，体形于人，体形大，便于实验大，便于实验研究，研究，是制备动是制备动脉粥样硬化脉粥样硬化较理想的动物较理想的动物(5)猴

43、猴 猴的解剖、生理、血脂、动脉粥样硬化的部位猴的解剖、生理、血脂、动脉粥样硬化的部位及性质、症状及对药品的疗效等，均与人相似及性质、症状及对药品的疗效等，均与人相似 高脂饮食仅高脂饮食仅13个月，即可产生动脉粥样硬化，个月，即可产生动脉粥样硬化，血中胆固醇高达血中胆固醇高达 7.815.6 mmoL/L，可伴发，可伴发生心肌梗死，脑、肾动脉亦产生病变生心肌梗死，脑、肾动脉亦产生病变2其他方法其他方法 如免疫学方法、注射药物法、乳幼大如免疫学方法、注射药物法、乳幼大鼠法鼠法 免疫学免疫学方法：通方法：通常给兔注射大鼠主动脉匀浆，可引起常给兔注射大鼠主动脉匀浆，可引起血脂血脂升高；若升高；若注射牛

44、血清则可引起动脉内膜的损伤，注射牛血清则可引起动脉内膜的损伤，如同时给予高胆固醇饲料，则病变较如同时给予高胆固醇饲料，则病变较明显；给明显；给兔喂含兔喂含1%胆固醇饲料，再胆固醇饲料，再静注静注BSA，可，可加速动脉内膜的病变加速动脉内膜的病变 给兔静脉注射儿茶酚胺类药物给兔静脉注射儿茶酚胺类药物(如如NA)或皮下注射或皮下注射半胱半胱氨酸硫代氨酸硫代内酯内酯皆可皆可产生动脉病变，类产生动脉病变，类似动似动脉粥样硬化脉粥样硬化 未断奶的大鼠因奶汁未断奶的大鼠因奶汁中脂肪含量较高，中脂肪含量较高，而甲状腺功能而甲状腺功能不完全，血脂水平较高，可用此模型测试药物的降脂不完全，血脂水平较高，可用此模

45、型测试药物的降脂效果，效果，但该但该模型对甲状腺素及其衍生物很敏感，对抑模型对甲状腺素及其衍生物很敏感，对抑制胆固醇生物合成的药物效果制胆固醇生物合成的药物效果不佳不佳半胱氨酸硫代内酯半胱氨酸硫代内酯：高同型半胱氨酸：高同型半胱氨酸(Hcy)血症是心脑血管疾病的独立危险因素，其致病血症是心脑血管疾病的独立危险因素，其致病主要与同型半胱氨酸在体内转变成同型半胱氨酸硫内酯主要与同型半胱氨酸在体内转变成同型半胱氨酸硫内酯(HTL)有关，有关，Hcy通过氧化作用引通过氧化作用引起血管内皮细胞损伤、降低抗氧化物的水平、增加自由基依赖的血管平滑肌细胞数量和起血管内皮细胞损伤、降低抗氧化物的水平、增加自由基

46、依赖的血管平滑肌细胞数量和胶原增殖、引起胶原增殖、引起/促进低密度脂蛋白氧化及其功能、降低血管反应性、降低内皮细胞的抗促进低密度脂蛋白氧化及其功能、降低血管反应性、降低内皮细胞的抗血栓形成能力；血栓形成能力；HTL通过诱导血管内皮细胞凋亡、损伤蛋白质、与低及高密度脂蛋白结合、通过诱导血管内皮细胞凋亡、损伤蛋白质、与低及高密度脂蛋白结合、引起自身免疫反应，可从多方面引起动脉粥样硬化引起自身免疫反应，可从多方面引起动脉粥样硬化(二二)高血压动物模型高血压动物模型 p目前目前动物高血压模动物高血压模型多型多从不同从不同角度角度(病因病因/病理过程病理过程)来来模拟模拟。常用。常用大鼠、犬，猫、兔、猴

47、大鼠、犬，猫、兔、猴1自发性自发性高血压模型高血压模型 遗传性遗传性高血压模型高血压模型有大鼠和兔，有大鼠和兔，Okamoto等培育成功的等培育成功的SHR突变系大鼠是目突变系大鼠是目前广泛应前广泛应用的用的高血压高血压模型，可模型，可产生脑血栓、脑梗死、脑出血、产生脑血栓、脑梗死、脑出血、肾硬化、心肌梗死、纤维化等。肾硬化、心肌梗死、纤维化等。现又培育出现又培育出: SHRS resistant: 抗抗脑出血和脑栓塞的自发性高血压脑出血和脑栓塞的自发性高血压大鼠大鼠 SHRS prone: 出生后出生后出现严重高出现严重高血压、脑血压、脑出血出血和脑栓塞和脑栓塞SHR大鼠大鼠SHRSP大鼠大

48、鼠卒中易感型自发性高血压大鼠卒中易感型自发性高血压大鼠2实验性高血压模型实验性高血压模型 电电刺激大鼠及猴的中枢神经系统或电刺激犬的喉上神刺激大鼠及猴的中枢神经系统或电刺激犬的喉上神经或迷走神经中枢端，造成经或迷走神经中枢端，造成反射性高血压反射性高血压 将儿茶酚胺或血管紧张素等注射给大鼠、猫、犬、兔将儿茶酚胺或血管紧张素等注射给大鼠、猫、犬、兔，可可引起引起急性血压升高急性血压升高；注；注射射前摘除双肾，前摘除双肾，则动物对注则动物对注射加压药物的敏感性大大提高射加压药物的敏感性大大提高3听源性高血压模型听源性高血压模型 采用大白鼠与家鼠杂交所生的采用大白鼠与家鼠杂交所生的大大灰鼠灰鼠，在噪

49、声刺激下，血，在噪声刺激下，血压普压普遍升高，与人的高血压遍升高，与人的高血压相似，相似，可用于降压药的筛选可用于降压药的筛选。但造模时但造模时间较长并需一间较长并需一定的设备、条件定的设备、条件 4肾动脉狭窄型高血压模型肾动脉狭窄型高血压模型 常用常用大鼠、犬或家兔，大鼠、犬或家兔，手术使一侧肾动脉狭窄手术使一侧肾动脉狭窄(一肾模型一肾模型)或双侧肾动脉狭窄或双侧肾动脉狭窄(二肾模型二肾模型)，均可产生持续性高，均可产生持续性高血压；若血压；若采用采用肾门结肾门结扎型扎型，也可造成高血压模型，也可造成高血压模型(三三)心肌缺血动物模型心肌缺血动物模型 最常用的心肌缺血模型动物是犬，大鼠、家兔

50、、猫、最常用的心肌缺血模型动物是犬，大鼠、家兔、猫、猪、豚鼠等亦猪、豚鼠等亦常用常用 犬犬的体重适中，手术较易，且抵抗力较强，不似兔在的体重适中，手术较易，且抵抗力较强，不似兔在实验实验中易死亡；中易死亡；但但犬的冠状动脉变异较大犬的冠状动脉变异较大，侧支吻合，侧支吻合丰富，室间隔动脉特别发达，丰富，室间隔动脉特别发达，故在结扎故在结扎冠状动脉主干冠状动脉主干时时，易死亡；而，易死亡；而结扎侧支则不易成功，常需多处结扎结扎侧支则不易成功，常需多处结扎 猪猪的冠状动的冠状动脉分脉分布和结构类似于人，但目前应用不多布和结构类似于人，但目前应用不多 遗传性高血压大遗传性高血压大鼠鼠(自发性高血压大鼠

51、自发性高血压大鼠, spontaneously hypertensive rats, SHR)是经培育是经培育而获得的一个大鼠突变系而获得的一个大鼠突变系，自发性自发性心肌梗死的心肌梗死的发生率发生率高高，用于抗心肌缺血药物的研究，广为重视用于抗心肌缺血药物的研究，广为重视 心肌缺血性动物模型心肌缺血性动物模型，一般通过造成一般通过造成冠状动脉狭窄或冠状动脉狭窄或堵塞，或辅以增加心脏负荷的方法堵塞，或辅以增加心脏负荷的方法 包括电刺激包括电刺激、药物法及冠状动脉阻塞法、药物法及冠状动脉阻塞法 电刺电刺激法激法：将：将电极埋入右侧下丘脑背内侧核以强弱电电极埋入右侧下丘脑背内侧核以强弱电刺激而造成

52、心肌刺激而造成心肌缺血，但目前新药研究中较少用缺血，但目前新药研究中较少用 药物药物造成的心肌缺血，方法较多，例如，用造成的心肌缺血，方法较多，例如，用垂体后叶垂体后叶素素给家兔静脉推注或滴注可致心肌缺血；给家兔静脉推注或滴注可致心肌缺血；异丙基异丙基肾上肾上腺素腺素sc可可使大鼠、豚鼠、兔、犬使大鼠、豚鼠、兔、犬等产生心肌等产生心肌缺血，心缺血，心电电图显图显示示S-T段降低等，段降低等，每天反复每天反复尚可造成心肌缺血尚可造成心肌缺血坏死，坏死，是评价抗是评价抗心肌缺血药心肌缺血药物的常用模物的常用模型型 冠状动脉冠状动脉堵塞法堵塞法,最常用最常用，选用犬、兔、猪等，选用犬、兔、猪等，结扎

53、结扎冠状动脉，均可造成心肌缺血坏死，用冠状动脉，均可造成心肌缺血坏死，用油质油质或或塑料微塑料微粒粒也可致冠状动脉发生阻塞。用一种也可致冠状动脉发生阻塞。用一种遇水会膨胀的纤遇水会膨胀的纤维环维环(Ameriod环环)，可在，可在23周内造成冠状动脉周内造成冠状动脉闭塞，闭塞，该法目前国内应该法目前国内应用不多用不多(四四) 心律失常动物模型心律失常动物模型 动动物实验性心律失常模物实验性心律失常模型常用于筛型常用于筛选和考选和考核抗核抗心律失常药物心律失常药物1.按心律失常按心律失常引发部位引发部位 分房性及窦性心律分房性及窦性心律失常；失常；刺激中枢造刺激中枢造成交感或副交感神经失调所致的

54、中成交感或副交感神经失调所致的中枢源性心律失常和直接作用于外周所致的心律枢源性心律失常和直接作用于外周所致的心律失常失常2.按按诱发因素诱发因素 药物药物、电刺激电刺激诱发心律诱发心律失常失常,结结扎扎冠状动脉冠状动脉引起心肌梗死所引起心肌梗死所致心律失常致心律失常 常用动物常用动物:小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫和犬等小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫和犬等 大鼠、豚鼠、兔和猫的心室颤动可自行恢复大鼠、豚鼠、兔和猫的心室颤动可自行恢复 犬犬一旦发生室颤，很难自行恢复，需用电除颤一旦发生室颤，很难自行恢复，需用电除颤 大鼠对强心苷不敏感大鼠对强心苷不敏感，不宜用于哇巴因或地高辛造模，不宜用于哇巴因或地高辛造模

55、 豚鼠豚鼠心率较低，心电图波形及心脏对药物的敏感性较心率较低，心电图波形及心脏对药物的敏感性较接近于人接近于人，常，常用作整体或离体心律失常模型用作整体或离体心律失常模型 兔兔胸腔纵隔结构特殊，可不用呼吸机行整体开胸实验胸腔纵隔结构特殊，可不用呼吸机行整体开胸实验 猫猫则较宜于进行中枢刺激诱发的心律失常则较宜于进行中枢刺激诱发的心律失常(1)药物诱发的心律失常药物诱发的心律失常动物模型动物模型 常用小常用小鼠、大鼠、豚鼠鼠、大鼠、豚鼠、兔，亦可用犬、兔，亦可用犬 氯氯仿仿可可诱发诱发小小鼠鼠心室颤动，用心室颤动，用Ach后后再再加加氯仿氯仿则则可诱可诱发心房颤动发心房颤动或心房扑动或心房扑动(

56、可用于药物筛选可用于药物筛选)，但氯，但氯仿对较仿对较大动物常难诱发心律失常大动物常难诱发心律失常 氯仿加氯仿加用用大剂大剂量量Adr能能诱发诱发兔兔室性心律失常室性心律失常 Adr加加速静脉注射速静脉注射可诱发可诱发豚鼠豚鼠和和犬犬的室性心律失常的室性心律失常 强心苷强心苷中毒可出现多种类型的心律失常，常用于诱发中毒可出现多种类型的心律失常，常用于诱发心律失常的药物为心律失常的药物为哇巴因哇巴因(毒毛花苷毒毛花苷G),亦可用地高辛、亦可用地高辛、毛花苷丙毛花苷丙(西地兰西地兰)等等; 动物多用动物多用豚鼠豚鼠，亦用犬，亦用犬，哇巴哇巴因频繁给药因频繁给药可观察其诱发豚鼠心律失常所需剂量可观察

57、其诱发豚鼠心律失常所需剂量 乌头碱乌头碱可致心律失常可致心律失常(直接兴奋心肌、加速直接兴奋心肌、加速Na+内流内流),利多卡因、胺碘酮等对该模型常有效。常用利多卡因、胺碘酮等对该模型常有效。常用大鼠大鼠，亦，亦用兔或犬。用兔或犬。大鼠大鼠和和家兔家兔常用静脉滴注或静脉注射，在常用静脉滴注或静脉注射，在整体情况下观察预防和治疗效果，整体情况下观察预防和治疗效果，犬犬心脏心脏局部局部用乌头用乌头碱，部位不同而诱发不同的心律失常碱，部位不同而诱发不同的心律失常 氯化钡氯化钡或或氯化钙氯化钙可诱发可诱发大鼠大鼠心律失常；心律失常；犬心房局部犬心房局部用用Ach，也可诱发心律失常；，也可诱发心律失常；

58、脑室内脑室内用某些药物亦可引用某些药物亦可引起心律失常起心律失常 药物诱发动物心律失常的发生机制与人体临床药物诱发动物心律失常的发生机制与人体临床相差较大相差较大，用单一模型评价药物作用时须谨慎，用单一模型评价药物作用时须谨慎(2)电刺激引起的心律失常动物模型电刺激引起的心律失常动物模型 电电刺激中枢刺激中枢、外周神经外周神经及及心脏心脏皆引发皆引发心律心律失常失常 电电刺激刺激兔兔丘脑丘脑，可因交感神经活动亢进，可因交感神经活动亢进而心律而心律失常失常;而而猫猫因交感和副交感神经因交感和副交感神经活动均亢进活动均亢进导导致心律致心律失常失常 刺刺激激星状神经节星状神经节亦可引起心律亦可引起心

59、律失常失常 心心脏局部刺激脏局部刺激，因，因部部位位及及强度强度不同易产生不同不同易产生不同的心律失常，的心律失常，其阈值其阈值可测，强度适宜时心律失可测，强度适宜时心律失常是可常是可逆的逆的 该该型心律失常更贴近自然的异位冲动型心律失常更贴近自然的异位冲动，为，为评价抗心律失常评价抗心律失常药物的重要药物的重要模型模型 常常用用兔兔诱诱发发心心室颤动室颤动，以其阈，以其阈值为值为评价评价指标；指标；猫猫亦可用亦可用，但犬心室颤动后需用电极除颤，损伤大，故但犬心室颤动后需用电极除颤，损伤大，故少用少用(3)冠状动脉结扎引起心肌梗死后心律失常动物冠状动脉结扎引起心肌梗死后心律失常动物模型模型 冠

60、冠状动脉结扎引起心肌梗死后，可状动脉结扎引起心肌梗死后，可诱发心律失常诱发心律失常，这，这与人心肌梗死后心律失常与人心肌梗死后心律失常很相似，是重要动物模型很相似，是重要动物模型 大大鼠鼠在在结扎结扎冠状动脉左前降支冠状动脉左前降支后后5 min可产生室性心律可产生室性心律失常，可持续失常，可持续30 min至数小时，该模型手术简单，至数小时，该模型手术简单，动动物小物小而易得，术后即刻产生心律失常，是而易得，术后即刻产生心律失常，是筛选抗心律筛选抗心律失常药物失常药物的常的常用用模型模型 犬犬的冠状动脉左前降支中段至上的冠状动脉左前降支中段至上1/3处处结扎结扎，术后，术后20h72h之间产