AECOPDCHINA2014--重庆会议

1、COPD急性加重急性加重 (AECOPD)的抗生素治疗的抗生素治疗COPD急性加重急性加重:患者呼吸道症状急性恶化，超过每日正常的患者呼吸道症状急性恶化，超过每日正常的变化幅度，并需要药物干预变化幅度，并需要药物干预这是一个临床诊断这是一个临床诊断- 当前尚无检验检测方法当前尚无检验检测方法或生物标志物可用于直接诊断或生物标志物可用于直接诊断AECOPD什么是什么是 AECOPD?1.对患者的生活质量带来负面效应对患者的生活质量带来负面效应2.症状和肺功能需要数周才能恢复症状和肺功能需要数周才能恢复3.加速肺功能的恶化加速肺功能的恶化4.与患者病死率增加相关，尤其是住院患者与患者病死率增加相关

2、，尤其是住院患者5.社会经济学成本高社会经济学成本高COPD病程中病程中急性加重的重要意义急性加重的重要意义高龄高龄气流受限的严重程度气流受限的严重程度 支气管粘膜长期高分泌状态支气管粘膜长期高分泌状态咳痰和喘息咳痰和喘息咳嗽咳痰加重咳嗽咳痰加重过去一年内应用过抗生素或全身激过去一年内应用过抗生素或全身激素治疗素治疗病程较长病程较长细菌定植细菌定植健康相关生活质量低健康相关生活质量低并发症并发症(如心血管疾病如心血管疾病)急性加重的急性加重的高危因素高危因素Niewoehner DE, et al. Chest. 2007;131:20.Miravitlles M, et al. Respir

3、ation. 2000;67:495Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975 Rosell A, et al. Arch Intern Med. 2005;165:891Vitacca M. Monaldi Arch Chest Dis. 2001;56:137Seemungal TA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1418美国美国COPD耗费的医疗资源耗费的医疗资源- 直接和间接耗费直接和间接耗费 From American Lung Association. 2010. 全美全美240万人肺功能下

4、降万人肺功能下降 120万人为万人为COPD患者患者 - 意味着意味着120万人未被诊断为万人未被诊断为COPD 2/3 COPD 出院患者年龄大于出院患者年龄大于65岁岁间接花费间接花费(疾病相关疾病相关):16%$80 亿亿间接花费间接花费(死亡相关死亡相关): 24% $125 亿亿直接医疗花费直接医疗花费: 60% $295 亿亿总费用总费用$495 亿美元亿美元20%-24%住院病死率住院病死率AECOPD可能的转归可能的转归 ICU 患者患者2.5%-10%住院病死率住院病死率22%-32%复发率复发率 (反复急诊就诊反复急诊就诊)急诊患者急诊患者13%-33%治疗失败率治疗失败率

5、门诊患者门诊患者 住院患者住院患者Treatment failure = not responsive to initial treatment(s).Outcomes = use of heatlh care facilitiesSeneff et al. JAMA. 1995;274:1852-1857 (B); Murata et al. Ann Emerg Med. 1991;20:125-129 (B); Adams et al. Chest. 2000;117:1345-1352 (B); Patil et al. Arch Intern Med. 2003;163:1180-11

6、86; Ai-Ping et al. Chest. 2005;128:518-524 (B).COPD急性加重急性加重-影响影响频繁发生急性加重频繁发生急性加重的的COPD患者患者肺功能恶化更快肺功能恶化更快病死率更高病死率更高生活质量更差生活质量更差气道炎症更严重气道炎症更严重急诊就诊的急诊就诊的COPD急性加重患者的病死率急性加重患者的病死率Kim S, et al. COPD. 2006;3:75-81病死率百分比病死率百分比入院时间入院时间急性加重频率随急性加重频率随FEV1的下降而增加的下降而增加FEV1 (L) Donaldson GC, Wedzicha JA. Thorax.

7、2006;61:164每年的急性加重次数每年的急性加重次数咳嗽咳嗽和和慢性咳痰慢性咳痰无无咳嗽咳嗽和和慢性咳痰慢性咳痰每年急性加重每年急性加重超过超过2次的患者的次的患者的百分比百分比55%22%Burgel P-R, et al. Chest. 2009;135:975急性加重风险与咳嗽急性加重风险与咳嗽/咳痰的相关性如何咳痰的相关性如何?急性加重过程中的痰液性状急性加重过程中的痰液性状Stockley RA, et al. Chest. 2000;117:1638-1645细菌感染所致的脓性痰细菌感染所致的脓性痰Eclipse 研究研究: 急性加重频率增加的相关因素急性加重频率增加的相关因

8、素2138 患者纳入分析患者纳入分析2次和次和0次急性加重的次急性加重的ODDS RATIOP value过去一年中的急性加重过去一年中的急性加重5.720.001FEV1 (每下降每下降 100 ml )1.110.001SGRQ 评分评分 (每下降每下降 4分分)1.070.001反流病史反流病史2.070.001WBC计数计数(每上升每上升1000/ml)1.080.002Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-1138频发的急性加重如何影响肺功能频发的急性加重如何影响肺功能 ? Makris D, et al. Respir Med.

9、2007;101:1305*2.85/yr急性加重的恢复类型急性加重的恢复类型对急性加重恢复程度的评价包括对急性加重恢复程度的评价包括:症状消失时间为症状消失时间为4-18天天, 中位时间为中位时间为9天天在第在第35天时天时, 23%的急性加重患者的急性加重患者, 症状未恢复症状未恢复至发病之前的状态至发病之前的状态Perera WR, et al. Eur Respir J. 2007;29:527未分离出病原未分离出病原22%细菌细菌病毒病毒 + 细菌细菌病毒病毒COPD 急性加重的原因急性加重的原因Papi et al. AJRCCM 2006:173:1114一项纳入一项纳入64例例

10、AECOPD患者的研究提示患者的研究提示急性加重的可能诱因急性加重的可能诱因细菌或病毒感染细菌或病毒感染冷空气冷空气患者用药的依从性患者用药的依从性Burge S, Wedzicha JA. Eur Respir J Suppl. 2003;41:46s Sapey E, Stockley RA. Thorax. 2006;61:250.空气污染空气污染:二氧化氮二氧化氮颗粒物颗粒物 (PM10)二氧化硫二氧化硫臭氧臭氧AECOPD急性加重的潜在病原体急性加重的潜在病原体常见病毒常见病毒流感病毒流感病毒呼吸道合胞病毒呼吸道合胞病毒 (RSV)副流感病毒副流感病毒小小RNA病毒病毒人冠状病毒人冠

11、状病毒偏肺病毒偏肺病毒鼻病毒鼻病毒常见细菌常见细菌1.流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌2.卡他莫拉菌卡他莫拉菌3.肺炎链球菌肺炎链球菌4. 金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌严重的急性加重严重的急性加重1.铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 2.革兰阴性杆菌革兰阴性杆菌非典型病原体非典型病原体1.肺炎衣原体肺炎衣原体2.肺炎支原体肺炎支原体3.军团菌属军团菌属 3Martinez FJ. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:647-658. Rohde G, et al. Thorax. 2003;58:37-42Sykes A, et al. Proc Am Thorac Soc. 2007;4:

12、642-646. 流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的敏感性如何的敏感性如何? 流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 - 30% 产产 -内酰胺酶内酰胺酶 卡他莫拉菌卡他莫拉菌 - 95% 产产 -内酰胺酶内酰胺酶因此因此:流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌 - 30% 对阿莫西林耐药对阿莫西林耐药 18% 对对 TMP/SFX耐药耐药 卡他莫拉菌卡他莫拉菌- 几乎几乎 100% 对阿莫西林耐药对阿莫西林耐药 对所有呼吸喹诺酮均敏感对所有呼吸喹诺酮均敏感1998-2011肺炎链球菌的耐药率肺炎链球菌的耐药率百分比百分比Amox/clavPenicillinCeftrixoneJones et al.

13、Diagn Microbiol Infect Dis 2013:75:107肺炎链球菌的药物敏感性趋势肺炎链球菌的药物敏感性趋势Jones et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2013:75:107COPD患者的支气管微生物定植患者的支气管微生物定植COPD患者支气管分泌物培养患者支气管分泌物培养 并非总是并非总是 阴性阴性这些培养结果可能提示潜在的致病微生物这些培养结果可能提示潜在的致病微生物(PPMs)但是但是, 尽管培养到阳性的微生物尽管培养到阳性的微生物: 患者对临床治疗患者对临床治疗 可能没有反应可能没有反应 这这 可能是可能是 支气管粘膜或分泌物中的

14、一种炎症反应支气管粘膜或分泌物中的一种炎症反应检测到检测到病原学的病原学的患者百分比患者百分比稳定期和急性加重期稳定期和急性加重期COPD支气管镜研究的结果支气管镜研究的结果检出细菌病原学的比例如下检出细菌病原学的比例如下: 4% 健康人群健康人群: 29% 稳定期稳定期COPD : 54% AECOPDRosell. Arch Int Med 2005:165:891急性加重期相关细菌的新菌株急性加重期相关细菌的新菌株u56个月的研究期间，个月的研究期间，81例例COPD患者痰标本行细菌分子生患者痰标本行细菌分子生物学分型物学分型u在一次急性加重期中采集标本在一次急性加重期中采集标本: 33

15、% 可培养出新菌株可培养出新菌株 15.4% 未培养出新菌株未培养出新菌株 (P.001)u分离出的新菌株分离出的新菌株 (流感嗜血杆菌流感嗜血杆菌,卡他莫拉菌卡他莫拉菌, 或肺炎链球菌或肺炎链球菌) 与急性加重的风险增加显著相关与急性加重的风险增加显著相关u该研究结果提示细菌是该研究结果提示细菌是COPD急性加重的诱因急性加重的诱因Sethi S, et al. N Engl J Med. 2002;347:465-471.COPD Study Clinic: 培养出新菌株与急性加重培养出新菌株与急性加重急性加重的相对危险急性加重的相对危险(95% CI) :所有所有 2.15 (1.832

16、.63)NTHI 1.69 (1.372.09)MC 2.96 (2.393.67)SP 1.77 (1.142.75)PA 0.61 (0.211.82)MC = 卡他莫拉菌卡他莫拉菌; SP = 肺炎链球菌肺炎链球菌; PA = 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌.Sethi S, et al. N Engl J Med. 2002;347:465-471.急性加重频率急性加重频率*P120% Anthonisen NR, et al. Ann Intern Med. 1987;108:196-204.急性加重定义为急性加重定义为: 呼吸困难呼吸困难痰量痰量脓性痰脓性痰I型型: 具有上述所有具有上述

17、所有3种特点种特点(最严重最严重)II型型:具有上述所有具有上述所有3种特点的种特点的2种种III型型:具有上述所有具有上述所有3种特点的种特点的1种种Anthonisen NR, et al. Ann Intern Med. 1987;108:196AECOPD的抗生素应用的抗生素应用抗生素抗生素- 增效联磺增效联磺, 阿莫西林阿莫西林, 或或 多西环素多西环素.所有抗生素所有抗生素, 治疗成功率治疗成功率: 安慰剂安慰剂55%抗生素抗生素 68%.Puhan MA, et al. Respir Res. 2007;8:30. 随机安慰剂对照试验的荟萃分析随机安慰剂对照试验的荟萃分析: 抗生

18、素治疗和抗生素治疗和 病死风险病死风险研究研究Petersen 1967Pines 1968Pines 1972Nouira 2001总体效应总体效应 (95% Cl)比值比比值比 (95% Cl)0.010.01110倾向抗生素倾向抗生素倾向安慰剂倾向安慰剂总体病死率的总体病死率的OR 为为 0.20抗生素治疗与抗生素治疗与 治疗失败的风险治疗失败的风险: 一项荟萃分析一项荟萃分析1.0倾向于倾向于抗生素抗生素倾向于倾向于安慰剂安慰剂Ram FS, et al. Cochrane Database Syst Rev. 20061965抗生素治疗机械通气的抗生素治疗机械通气的AECOPD患者的

19、患者的病死率病死率 Nouira S, et al. Lancet. 2001;358:202093 例患者因例患者因AECOPD接受机械通气治疗接受机械通气治疗: 使用抗生素的患者病死率较低使用抗生素的患者病死率较低84621 例例AECOPD住院患者的不同转归住院患者的不同转归:抗生素使用抗生素使用的回顾性队列研究的回顾性队列研究Percent of PatientsP0.001P0.001P0.001Rothberg MB, et al. JAMA. 2010;303:2035比比较较一一线线抗生素和二抗生素和二线线抗生素治抗生素治疗疗 AECOPD纳纳入入12项项RCTs的的荟荟萃分析

20、萃分析.一一线线抗生素抗生素: 磺胺磺胺,氨氨苄苄西林西林, 多西多西环环素素, 阿莫西林阿莫西林二二线线抗生素抗生素 阿莫西林阿莫西林/克拉克拉维维酸酸, 大大环环内脂内脂 ,2/3代代头孢头孢 ,喹诺酮喹诺酮临临床床评评价的治价的治疗疗成功成功*一一线线抗生素抗生素: 与二与二线线抗生素相比，抗生素相比， 治治疗疗成功率成功率较较低低 (OR, 0.51; 95% CI, 0.34 to 0.75). 病死率和微生物学病死率和微生物学评评价的治价的治疗疗成功成功:各种抗生素方案比各种抗生素方案比较较 无差异无差异病死率病死率 (OR, 0.64; 95% CI, 0.25 to 1.66)

21、 微生物学治微生物学治疗疗成功成功(OR,0.56; 95% CI, 0.22 to 1.43) 不良反不良反应应 总总体体无差异无差异 (OR,0.75; 95% CI, 0.39 to 1.45) 腹泻腹泻无差异无差异. (OR, 1.58; 95% CI, 0.74 to 3.35).CHEST 2007; 132:447455 53,900 例例AECOPD住院患者住院患者 85% 在住院在住院48小小时时内内应应用抗生素治用抗生素治疗疗 所有患者均使用激素治所有患者均使用激素治疗疗50% 喹诺酮喹诺酮, 22%头孢头孢菌素菌素+大大环环内脂内脂, 9%单单用大用大环环内脂内脂使用抗生

22、素使用抗生素治治疗疗未使用抗生素未使用抗生素治治疗疗P病死率病死率1%1.8%50%Gold Stage II35-50%Gold Stage III35%百分比百分比211 例患者例患者Eller J, et al. Chest. 1998;113:1542AECOPD的微生物学的微生物学:轻度与重度急性加重的比较轻度与重度急性加重的比较 吸烟者流感嗜血杆菌分离率是对照组的吸烟者流感嗜血杆菌分离率是对照组的8倍倍 COPD病情越重，革兰氏阴性菌分离率越高病情越重，革兰氏阴性菌分离率越高Monso N, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1995;152:13

23、16. Soler E, et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:1498.轻度轻度(门诊患者门诊患者)重度重度(住院患者住院患者)气道内吸引物气道内吸引物Cazzola M, Matera MG. Respir Med. 1998;92:895-901.AECOPD: 治疗失败治疗失败u80%至至100%的的AECOPD患者接受抗生素治疗患者接受抗生素治疗u13%至至25%临床治疗失败临床治疗失败 治疗失败的可能原因治疗失败的可能原因:u体内抗生素覆盖不足体内抗生素覆盖不足u抗生素耐药抗生素耐药u药物的药物的PK/PD特性不足特性不足u患者因素患

24、者因素 影响抗生素选择的因素影响抗生素选择的因素患者因素患者因素u疾病严重程度疾病严重程度u发病频率发病频率u患者年龄患者年龄u其他合并症其他合并症u既往的抗生素治疗既往的抗生素治疗u过敏过敏u费用费用抗生素因素抗生素因素u对常见病原体的抗菌活性对常见病原体的抗菌活性u用药依从性用药依从性: 12 剂剂/天天u组织穿透性组织穿透性患者依从性患者依从性不同剂量治疗方案的平均依从率不同剂量治疗方案的平均依从率: 79% QD; 69% BID; 65% TID; 51% QIDClaxton AJ, et al. Clin Therap. 2001;23:1296-1310. Kardas K.

25、J Antimicrob Chemother. 2002;49:897-903.Mcg-hr/mlCapitano B et al. Chest. 2004;125:965比较左氧氟沙星比较左氧氟沙星 500 mg, 莫西沙星莫西沙星 400 mg 与阿奇霉素与阿奇霉素500/250 mg的血药浓度的血药浓度可乐必妥一天一次， 有效覆盖呼吸道感染常见致病菌500mg左氧氟沙星口服或静脉滴注在23名健康志愿者的平均血浆浓度的变化相似Fish DN, Chow AT. The clinical pharmacokinetics of levofloxacin. Clin Pharmacokinet

26、. 1997;32(2):101-19.Cao G, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levofloxacin injection in healthy Chinese volunteers and dosingregimen optimization.J Clin Pharm Ther. 2013 ;38(5):394-400. l500mg口服/静脉滴注，一天一次，有效覆盖呼吸道感染常见致病菌l乐可必妥口服500mg，生物利用度99%，适合序贯治疗18AECOPD的临床试验的临床试验*Respir Care. 1997;42:

27、206-213*Infect Dis Clin Pract. 1998;7:101-109.AECOPD的临床治愈率的临床治愈率Zhanel GG, et al. Drugs 2002;62:13-59.氟喹诺酮氟喹诺酮临床治愈率临床治愈率(%)左氧氟沙星左氧氟沙星加替沙星加替沙星*莫西沙星莫西沙星929589918995* 已停止应用于临床已停止应用于临床轻轻度度AECOPD（ （门诊门诊患者）的患者）的处处理理轻轻度急性加重患者度急性加重患者3型型 (仅仅有有1种表种表现现)1.无需抗生素无需抗生素2.最佳的支气管最佳的支气管扩张扩张治治疗疗3.对对症治症治疗疗患者患者应报应报告其他症状告

28、其他症状:如如呼吸困呼吸困难难加重加重痰量增加痰量增加痰液痰液脓脓性增加性增加如如临临床状况床状况恶恶化化/治治疗疗反反应应不佳，不佳，3天内再次天内再次评评价价Adapted from Sethi et al中中/重度重度AECOPD门诊门诊患者的管理患者的管理Adapted from Sethi et al单纯单纯 COPD， ， 无危无危险险因素因素年年龄龄50%3 次急性加重次急性加重/年年无心无心脏脏病病 1或或2型型 (2/3 项项主要症状主要症状)喹诺酮喹诺酮(莫西沙星，吉米沙星莫西沙星，吉米沙星 或或 左氧氟沙星左氧氟沙星) 或或 阿莫西林阿莫西林.克拉克拉维维酸酸合并合并铜绿铜绿假假单单胞菌感染高危因素患者胞菌感染高危因素患者*选选用用环环丙沙星，并留取痰培养丙沙星，并留取痰培养如果如果3个月内曾个月内曾应应用抗生素用抗生素, 应应用相似种用相似种类类抗生素抗生素如果如果临临床状况床状况恶恶化化/治治疗疗反反应应不佳，不佳，3天内再次天内再次评评价价大大环环内脂内脂 (阿奇霉素阿奇霉素. 克拉霉素克拉霉素) 或或头孢头孢菌素菌素 (如如 头孢呋头孢呋辛