慢心衰新药研发现及展望

1、李李 淑淑 梅梅吉林大学心血管病诊疗中心吉林大学心血管病诊疗中心吉林大学白求恩第二医院吉林大学白求恩第二医院 心肌初始损伤心肌初始损伤因素因素是指引起心脏损伤的直接病因。是指引起心脏损伤的直接病因。 1. 1.心肌缺血：心肌缺血：急、慢性缺血引起心肌细胞坏死（急、慢性缺血引起心肌细胞坏死（心肌梗死心肌梗死）、）、心肌损伤、晕厥、顿抑心肌损伤、晕厥、顿抑、冬眠、凋亡，使得缺血区域心肌细胞冬眠、凋亡，使得缺血区域心肌细胞丢失和功能丧失，而非缺血区域心肌细胞丢失和功能丧失，而非缺血区域心肌细胞负荷过重负荷过重； 2. 2.血流动力学负荷过重血流动力学负荷过重：前负荷过重如心脏瓣膜关闭不全等，前负荷过

2、重如心脏瓣膜关闭不全等，主要为离心肥厚；后负荷过重如高血压引起向心肥厚。主要为离心肥厚；后负荷过重如高血压引起向心肥厚。 3. 3.心肌心肌疾病：疾病：各种各种心肌病、心肌炎症等，引起心肌病、心肌炎症等，引起心肌细胞丢失心肌细胞丢失和功能丧失。和功能丧失。 上述各种上述各种原因的原因的初始心肌损伤初始心肌损伤因素引起因素引起心肌结构和功能变化，心肌结构和功能变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下导致心室泵血和（或）充盈功能低下。 l 血流动力学：血流动力学：l 治疗原则是：改善血流动力学治疗原则是：改善血流动力学l 临床应用药物：强心、扩张血管、利尿临床应用药物：强心、扩张血管、利尿l 神经内

3、分泌学说：神经内分泌学说：l 神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。l 治疗原则是：拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。治疗原则是：拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。l 已经获得成功有：已经获得成功有：ras系统、交感神经儿茶酚胺系统、利系统、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂、尿剂、bnp等。等。 l负荷心肌病学说：负荷心肌病学说：l 心力衰竭核心是心脏和心力衰竭核心是心脏和/或心肌细胞负荷过重引起心肌病样或心肌细胞负荷过重引起心肌病样改变，本质是改变，本质是 l 能量饥饿。能量饥饿。l 治疗原则是：改善能量代谢（如曲美他嗪）治疗原则

4、是：改善能量代谢（如曲美他嗪）175018001850190019502000地高辛地高辛(william withering, 1785)60年代初 利尿剂70-80年代 血管扩张剂 非洋地黄正性肌力药物1987 acei1995 受体阻滞剂受体阻滞剂1999 醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂2003 血管紧张素受体血管紧张素受体-1(at-1) 拮抗剂拮抗剂神经内分泌调节治疗神经内分泌调节治疗u重组人脑利钠肽重组人脑利钠肽u窦房结抑制剂窦房结抑制剂 (shift(shift研究研究: :伊伐布雷定伊伐布雷定vsvs 安慰剂安慰剂. .）u重组人紐兰格林（重组人紐兰格林（recombinant hu

5、man neuregulin-1,rhnrg-1recombinant human neuregulin-1,rhnrg-1）u钙增敏剂钙增敏剂左西孟旦（左西孟旦（levosimendan levosimendan ）u血管加压素受体拮抗剂托伐普坦血管加压素受体拮抗剂托伐普坦 (everest (everest 研究）研究）u松弛素（松弛素（ pre-relax-ahf 研究 ）u代谢类药物代谢类药物曲美他嗪曲美他嗪u醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂依普利酮依普利酮 l推荐用于所有心功能级患者，获益证据确凿的药物包括：血管紧张素转换酶抑制剂（acei）、受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂（均为/a）-适

6、应症扩适应症扩展到展到级患者级患者。l推荐用于所有心功能级患者，但获益证据稍欠的药物包括：arb（/a)、伊伐布雷定用以降低心衰再住院率（a/b），或替代用于不能耐受受体阻滞剂的患者（b/c）及静息心率偏快者。l并无利尿剂对慢性心衰病死率和发病率影响的相关临床研究，但利尿剂可减轻患者气促和水肿症状，推荐用于有心衰症状、体征，尤其伴显著液体滞留的患者。l第一个窦房结第一个窦房结if电流选择特异性抑制剂，电流选择特异性抑制剂，if电流电流存在于窦房结细胞，是一种以存在于窦房结细胞，是一种以na+内流为主的净内流为主的净内向电流（内向电流（na+内流内流k+外流），控制窦房结外流），控制窦房结内的自

7、发舒张去极化和调节心率，对窦房结有选内的自发舒张去极化和调节心率，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用，是目前第一个单纯降低心率的药物。化无作用，是目前第一个单纯降低心率的药物。l适用于窦性心律的收缩性心衰患者。l已应用acei（或arb）、受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、且已达推荐剂量或耐受量，心率仍然70次/分，并持续有症状（nyhaii-iv级），可加用依伐布雷定（iia类，b级）。l不能耐受受体阻滞剂的患者，心率70次/分，也可使用依伐布雷定（iib类，c级）。l6588例射血分数35、窦性心率70次/分、有持续性症状（

8、nyha class ii-iv）的心衰患者，已给予利尿剂、地高辛、acei（或arb）、 受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。1.主要复合终点显著降低（心血管死亡和心衰恶化住院风险显著降低18%。）2.心衰患者生活质量显著提高3.显著改善左心室功能，延缓左室重构4.显著缓解心绞痛与心肌细肌丝上肌钙蛋白与心肌细肌丝上肌钙蛋白 c 结合，增加结合，增加tnc与与ca2+复合物的构象稳定，促进横桥与细肌丝的结合，增复合物的构象稳定，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力。加心肌收缩力。还可通过介导还可通过介导atp敏感钾通道而发挥血管舒张作用和敏感钾通道而发挥血管舒张作用和轻度磷酸二酯酶抑制效应轻度磷酸

9、二酯酶抑制效应l不增加细胞内钙离子浓度不增加细胞内钙离子浓度l不引起心肌钙超载和氧耗量增加不引起心肌钙超载和氧耗量增加l不易导致恶性心律失常不易导致恶性心律失常l不影响心室舒张功能不影响心室舒张功能l不增加患者远期死亡率不增加患者远期死亡率l临床大量的研究（临床大量的研究（revive2等）显示在中重度失代偿急性左等）显示在中重度失代偿急性左心衰心衰,且对利尿剂和血管扩张剂反应不良的患者中应用可以获且对利尿剂和血管扩张剂反应不良的患者中应用可以获益。益。l2008年年esc急性心力衰竭指南：左西孟旦可增加急性失代偿急性心力衰竭指南：左西孟旦可增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量，每搏输出量，降低

10、肺动脉压、体循心力衰竭患者心输出量，每搏输出量，降低肺动脉压、体循环阻力和肺循环阻力，血流动力反应可维持数日。环阻力和肺循环阻力，血流动力反应可维持数日。iia类建议，类建议，b级证据。级证据。l2013中国成人急慢性心力衰竭指南，中国成人急慢性心力衰竭指南， iia类建议，类建议，c级证据。级证据。(资料来源：资料来源：souzal spd, baxter gf. heart 2003;89:707-709)线粒体线粒体 急性细胞急性细胞保护作用保护作用细胞增殖细胞增殖和分化和分化细胞核细胞核katp细胞凋王细胞凋王蛋白蛋白磷酸化磷酸化 基因转录基因转录 激活激活erks/mekerkbnp

11、 缺血心肌膜缺血心肌膜npr-a受体受体 心肌细胞内心肌细胞内cgmp 激活激活cgmp依赖蛋白激酶依赖蛋白激酶-(pkg-1) 线粒体膜上线粒体膜上katp通道打开通道打开触发组织应激信号瀑布触发组织应激信号瀑布急性细胞保护效应急性细胞保护效应bnp在在ami时的药理生理作用时的药理生理作用ami时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放bnp梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放bnp体循环激素方式，体循环激素方式，npr-a/cgmp途径途径 均衡整合性动静脉均衡整合性动静脉血管扩张作用血管扩张作用缩

12、血管神经激缩血管神经激素的拮抗作用素的拮抗作用肾脏排钠肾脏排钠利尿作用利尿作用多种炎症介质多种炎症介质的抑制作用的抑制作用抗急慢性抗急慢性心脏重塑心脏重塑维持循环系统神经激素调节稳态维持循环系统神经激素调节稳态维持水盐平衡维持水盐平衡自分泌自分泌/旁分泌方式旁分泌方式npr-a/cgmp, pkg-1/katp途径途径 触发心肌应激性保护信号瀑布触发心肌应激性保护信号瀑布维持心脏组织微环境稳态维持心脏组织微环境稳态1. .是心衰的重要生化标志是心衰的重要生化标志代偿性升高用于心衰诊断及鉴别诊断，代偿性升高用于心衰诊断及鉴别诊断， 与心衰程度、疗效、预后相关作为排除性诊断价值最大。与心衰程度、疗

13、效、预后相关作为排除性诊断价值最大。 对慢性心衰，该指标可用于排除心衰诊断（对慢性心衰，该指标可用于排除心衰诊断（iia，c级）级） bnp100mg/ml时不支持心衰诊断；时不支持心衰诊断； nt-probnp300mg/ml和和bnp125mmhg，轻度肾功能不全）随机分为serelaxin（人重组松弛素2）治疗组（30mg/kg/天）和安慰剂对照组。l研究结果显示，serelaxin（人重组松弛素2）显著改善了患者的呼吸困难症状，但是没有降低次要终点事件（包括心血管原因引起的死亡、心衰导致的再次入院及出院后60天内的生存时间）的发生率。l除此之外，serelaxin（人重组松弛素2）也显

14、示其具有多重的额外益处，比如降低了心力衰竭的恶化程度、住院时间和终末器官的损伤等。 重组人纽兰格林重组人纽兰格林（recombinant human neuregulin-1,rhnrg-1)重组人纽兰格林（recombinant human neuregulin-1,rhnrg-1)：l 重组大肠杆菌表达的、分子量为7054dal的蛋白质，经高度纯化后， 加入适量稳定剂冻干制成的粉针剂。l 适应证： 中、重度心力衰竭。 有效性：有效剂量纽兰格林 有效提高心衰患者的心功能； 逆转心脏的重塑过程； 降低nt-probnp水平； 明显降低受试者一年期心衰加重的再入院率，降低率高达44.99%； 明

15、显降低死亡率，降低率达47.63%。 安全性：有效剂量纽兰格林 受试者有良好的耐受性； 不良事件的发生率与安慰剂组无差别； 未发生非预期不良事件和非预期的sae。iiii期临床试验结果期临床试验结果醛固酮受体拮抗剂醛固酮受体拮抗剂- -依普利酮依普利酮lrales和和ephesus研究证实：螺内酯及依普研究证实：螺内酯及依普利酮可使利酮可使nyha心功能心功能iii-iv级心衰患者显著级心衰患者显著获益。获益。lemphasis-hf进一步证实：依普利酮改善心进一步证实：依普利酮改善心衰预后的效果良好。衰预后的效果良好。nyha-ii级同样获益。级同样获益。l可能与可能与受体阻滞剂一样，具有降

16、低心衰患者受体阻滞剂一样，具有降低心衰患者心源性猝死率。心源性猝死率。l依普利酮较螺内酯的副作用少见。依普利酮较螺内酯的副作用少见。心力衰竭治疗的新型药物研发如亚硝酰氢心力衰竭治疗的新型药物研发如亚硝酰氢l近年来研究表明，亚硝酰氢（近年来研究表明，亚硝酰氢（hno）可以增加正常及）可以增加正常及心力衰竭时心肌收缩力，同时改善心肌舒张功能。心力衰竭时心肌收缩力，同时改善心肌舒张功能。l亚硝酰氢（亚硝酰氢（hno）改善心功能的作用机制，目前认为）改善心功能的作用机制，目前认为其正性肌力及扩张血管作用与非肾上腺能其正性肌力及扩张血管作用与非肾上腺能/非胆碱能神非胆碱能神经纤维释放的降钙素基因相关肽介

17、导的。经纤维释放的降钙素基因相关肽介导的。l目前，亚硝酰氢（目前，亚硝酰氢（hno）对于心功能的改善已经分别）对于心功能的改善已经分别在动物模型，离体器官和组织以及分子层面得到证实，在动物模型，离体器官和组织以及分子层面得到证实，但是仍需临床试验进一步验证其长期治疗。但是仍需临床试验进一步验证其长期治疗。l20122012年美年美国心脏病协会（国心脏病协会（aha）会议上公布的缺血性心肌病）会议上公布的缺血性心肌病患者心肌干细胞（患者心肌干细胞（csc）注射小型研究）注射小型研究“缺血性心肌病患者缺血性心肌病患者干细胞注射干细胞注射”（scipio）试验的）试验的2年随访结果积极的。年随访结果积极的。l基因治疗尚处于探索阶段。基因治疗尚处于探索阶段。在在2012年年esc大会上发布了一个大会上发布了一个新的可能治疗或者预防心衰的药物靶标。研究小组评估了人新的可能治疗或者预防心衰的药物靶标。研究小组评估了人类和猪的心衰的心脏，发现类和猪的心衰的心脏，发现sumo1（小泛素样修饰蛋白），（小泛素样修饰蛋白），一个调节关键转运体基因活性的小的蛋白质，在心衰时降低一个调节关键转运体基因活性