恶性肿瘤与血栓

1、n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤患者血栓栓塞恶性肿瘤患者血栓栓塞DTVDTV好发于下肢深静脉，腘静脉以上部位的近端好发于下肢深静脉，腘静脉以上部位的近端DVTDVT是是PEPE栓子的重要来源。栓子的重要来源。VTE = DVT + PEVTE = DVT + PE同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式同一疾病，不同阶段、部位的两种表现形式静脉血栓栓塞症静脉血栓栓塞症(VTE)(VTE)是指静脉内形成血凝块，是指静脉内形成血凝块，导致深静脉血栓导致深静脉血栓(DVT)(DVT)和和/ /或肺栓塞或肺栓塞(PE)(PE)。n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓发病机制发

2、病机制高凝状态高凝状态血液淤滞血液淤滞血管壁损伤血管壁损伤肿瘤相关肿瘤相关促凝因子促凝因子细胞因子细胞因子凝血机制异常凝血机制异常肿瘤相关肿瘤相关卧床卧床体弱体弱瘤栓瘤栓肿瘤压迫肿瘤压迫肿瘤相关肿瘤相关直接侵蚀直接侵蚀中心静脉置管中心静脉置管抗癌损伤内皮抗癌损伤内皮Rudolf Virchow (1821-1902)n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓血栓形成血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手肿瘤患者的隐形杀手 肿瘤患者发生肿瘤患者发生VTEVTE的风险较非肿瘤患者至少增加的风险较非肿瘤患者至少增加4-64-6倍，倍，并导致其生存率显著下降。并导致其生存率显著下降。 根据尸检资料，各系统肿瘤患者根据尸检资

3、料，各系统肿瘤患者PEPE发生率如下：胰腺癌发生率如下：胰腺癌35%35%，肺癌，肺癌20%20%，泌尿系统肿瘤，泌尿系统肿瘤19%19%，结肠癌，结肠癌15%15%，胃癌，胃癌16%16%，乳腺癌，乳腺癌15%15%。n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤合并恶性肿瘤合并VTEVTE死亡率大幅升高死亡率大幅升高Levitan N, et al. Medicine 1999;78:285入院后入院后183天内的死亡机率天内的死亡机率 0 20 40 60 80 100 120 140 160 1800.200.401.000.800.60DVT/PE 和恶性肿瘤和恶性肿瘤恶性肿瘤恶性肿瘤单纯单

4、纯DVT/PE非恶性肿瘤非恶性肿瘤Number of Daysrobability of Deathn恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓肿瘤患者肿瘤患者VTEVTE风险因素（风险因素（2015 CSCO2015 CSCO）一般性风险因素一般性风险因素1.晚期癌症2.风险更高的肿瘤类型：胰腺癌，胃癌，膀胱癌，前列腺癌，脑瘤，妇科癌症，肺癌，恶性淋巴瘤，骨髓增殖性疾病，睾丸癌，食管癌，肝癌3.局部大面积淋巴结病变伴外部血管压迫4.家族性和（或）获得性高凝状态（包括妊娠）5.内科合并症：感染、肾病、肺病、充血性心力衰竭、动脉血栓栓塞症6.体力状态差7.高龄8.大型手术9.中心

5、静脉插管 外周静脉插管10.化疗，特别是使用贝伐单抗，沙利度胺和（或）来那度胺加高剂量地塞米松11.外源性雌激素复合物：避孕药，他莫西芬，己烯雌酚；抗血管生成抑制剂恩度可调整的风险因素可调整的风险因素吸烟；肥胖；活动水平和（或）运动量门诊化疗高风险患者包含因素门诊化疗高风险患者包含因素活动性癌症：胃癌，胰腺癌，肺癌，淋巴瘤，妇科癌症，膀胱癌和睾丸癌多发性骨髓瘤因素多发性骨髓瘤因素化疗前血小板计数300109/L化疗前白细胞计数10109/L血红蛋白16 g/L；进展性；高黏状态n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓静脉血栓栓塞症的风险评估模型（静脉血栓栓塞症的风险评估模型（Khorana 2014）患

6、者特点患者特点危险评分危险评分胃癌或胰腺癌胃癌或胰腺癌2肺、淋巴、妇科、膀胱或肺、淋巴、妇科、膀胱或睾丸肿瘤睾丸肿瘤1血小板计数血小板计数350 x109/L1血红蛋白血红蛋白11x109/L1体重指数体重指数3510分患者的分患者的VTE发生率为发生率为0.3%，1-2分患者分患者VTE发生率为发生率为2%，3分患者分患者VTE发生率为发生率为6.7%评分评分3或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介绍预防性抗凝治疗的或胰腺癌、肺癌、胃癌患者，需要向患者介绍预防性抗凝治疗的风险和获益，可使用预防剂量的低分子量肝素或普通肝素风险和获益，可使用预防剂量的低分子量肝素或普通肝素n恶性肿瘤与血栓恶性肿

7、瘤与血栓DVTDVT的诊断的诊断n典型症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和典型症状包括疼痛、静脉血栓形成的同侧下肢远端水肿和沉重或锁骨上区水肿沉重或锁骨上区水肿n推荐患者尽可能接受血管超声检查，是诊断推荐患者尽可能接受血管超声检查，是诊断DVTDVT的首选影的首选影像学方法。像学方法。n如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀如果超声检查结果阴性或不确定，并且临床上持续高度怀疑疑DVTDVT，建议采取其他成像方法（按优先顺序排列）：，建议采取其他成像方法（按优先顺序排列）：1 1增增强强CTCT；MRIMRI，MRMR血管造影；静脉造影是血管造影；静脉造影是DVTDVT诊断

8、的金标准诊断的金标准n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓DVTDVT的诊断的诊断n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓浅表血栓性静脉炎浅表血栓性静脉炎n诊断主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚诊断主要根据临床症状（如触痛、红斑；浅静脉相关性坚硬条索）和超声检查硬条索）和超声检查DVTDVT的阴性结果。的阴性结果。n症状进展期间，应进行随访影像学评价。症状进展期间，应进行随访影像学评价。n对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处对于大隐静脉和股总静脉的隐股交界处（交界处2cm2cm内）内）血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和栓塞的风险，应接受血栓的患者，鉴于累及深静脉系统和栓塞的风险，应接受DVTDV

9、T的治疗。的治疗。n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓PEPE的诊断的诊断n典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛典型的临床症状包括不明原因的呼吸急促、胸痛、心动过速、情绪不安、晕厥、血氧饱和度下降、心动过速、情绪不安、晕厥、血氧饱和度下降，但并非所有，但并非所有PEPE都存在这些临床典型症状。都存在这些临床典型症状。n建议建议CTCT血管造影（血管造影（CTACTA）检查作为初步诊断）检查作为初步诊断PEPE的首的首选方法。选方法。n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓PROTECHT研究（研究（2008）n那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险那屈肝素组显著降低化疗患者的血栓栓塞风险 2个组中各发

10、生个组中各发生11起静脉血栓栓塞事件起静脉血栓栓塞事件血栓栓塞事件中有血栓栓塞事件中有15起发生在肺癌患者起发生在肺癌患者 (那屈肝素组那屈肝素组4%，安慰剂组，安慰剂组8.8。NNT = 22.7%)事件发生率P=0.033P=0.177P=NSn恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓SAVE-ONCO研究研究(2012)n入入组组3212例例可可走走动动、化化疗疗后后的的局局部部晚晚期期实实体体瘤瘤或或转转移移性性肿肿瘤瘤患患者者，随随机机分分配配至至预预防防剂剂semuloparin组组和和安安慰慰剂剂组组。VTE发发生生率率在在semuloparin组组患患者者为为1.2%，而而在在安安慰慰剂剂

11、组组为为3.4%（P0.001）n且且不不增增加加临临床床有有关关出出血血（HR=1.40）和和严严重重出出血血事事件件的的发发生生（HR=1.05）。 n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的预防专家共识的预防专家共识n1 1. .机机械械性性预预防防 对对于于住住院院的的肿肿瘤瘤患患者者，在在没没有有机机械械性性预预防防禁禁忌忌症症（外外周周动动脉脉疾疾病病、开开放放性性伤伤口口、充充血血性性心心衰衰、急急性性浅浅表表静静脉脉炎炎或或D DV VT T等等）的的情情况况下下，应应考考虑虑采采用用静静脉脉加加压压装装置置（V VC CD D）进进行行预预防防。n恶

12、性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的预防专家共识的预防专家共识n2 2. .药药物物预预防防 鼓鼓励励对对所所有有住住院院肿肿瘤瘤患患者者进进行行V VT TE E风风险险评评估估。 对对于于无无抗抗凝凝治治疗疗禁禁忌忌的的肿肿瘤瘤住住院院患患者者，若若属属于于高高危危患患者者应应进进行行预预防防性性抗抗凝凝治治疗疗。 治治疗疗因因贯贯序序整整个个住住院院期期间间。 患患者者出出院院后后仍仍然然存存在在V VT TE E高高风风险险，推推荐荐高高危危肿肿瘤瘤手手术术患患者者延延期期使使用用（长长达达4 4周周）V VT TE E预预防防治治疗疗。n恶性肿瘤与血栓恶性

13、肿瘤与血栓中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的治疗专家共识的治疗专家共识n一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程一旦确诊静脉血栓栓塞症，应立即开始治疗（疗程5-75-7天）天）n可选低分子肝素，普通肝素（可选低分子肝素，普通肝素（IVIV）或磺达肝癸钠）或磺达肝癸钠n对于合并对于合并VTEVTE的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更加，的肿瘤患者，低分子肝素长期治疗效果更加，因此急性期治疗采用低分子肝素更可取。因此急性期治疗采用低分子肝素更可取。n如选华法林长期用药，应有至少如选华法林长期用药，应有至少5-75-7天过渡期，联用抗凝天过渡期，联用抗凝药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸

14、钠），直至药物（如普通肝素，低分子肝素或磺达肝癸钠），直至INR2INR2。n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的治疗专家共识的治疗专家共识nDVTDVT肿瘤患者应接受肿瘤患者应接受3-63-6个月以上的低分子肝素或华法林治个月以上的低分子肝素或华法林治疗疗n合并合并PEPE的患者应接受的患者应接受6-126-12个月以上的治疗个月以上的治疗n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓中国肿瘤相关中国肿瘤相关VTEVTE的治疗专家共识的治疗专家共识n推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：推荐低分子肝素单药治疗（不联合华法林）：近端深静脉血栓形成或肺栓塞的长期治疗近端深静脉血栓

15、形成或肺栓塞的长期治疗无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性无抗凝禁忌症晚期肿瘤复发性VTEVTE的预防治疗的预防治疗n活动性肿瘤或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗活动性肿瘤或持续高危患者，应考虑长期抗凝治疗n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓中国肿瘤相关中国肿瘤相关PEPE的治疗专家共识的治疗专家共识n在在无无抗抗凝凝治治疗疗相相对对禁禁忌忌证证的的患患者者，一一旦旦确确诊诊PE，应应立立即即启启动动抗抗凝凝治治疗疗n确确诊诊PE或或一一旦旦获获得得相相关关数数据据，应应立立即即进进行行风风险险评评估估。当当评评估估了了PE高高危危患患者者的的肿肿瘤瘤状状况况后后，医医生生应应考考虑虑溶溶栓栓治治疗疗和和（或

16、或）肺肺部部取取栓栓术术，并并同同时时评评估估患患者者的的出出血血风风险险。 这这类类患患者者可可以以考考虑虑使使用用下下腔腔静静脉脉滤滤器器（IVC）n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓肺栓塞严重程度指数表预测因素预测因素评分评分年龄年龄+年龄年龄男性男性+10心力衰竭病史心力衰竭病史+10慢性肺病病史慢性肺病病史+10脉搏脉搏100次次/分分+20呼吸频率呼吸频率30次次/分（无论是否吸氧）分（无论是否吸氧）+20体温体温36+20动脉氧饱和度动脉氧饱和度90%+20收缩压收缩压85分患者分患者90d死亡率死亡率19%n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓中国肿瘤相关浅表血

17、栓静脉炎的治疗专家共中国肿瘤相关浅表血栓静脉炎的治疗专家共识识n推荐消炎药、热敷及抬高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的推荐消炎药、热敷及抬高患肢作为浅表性血栓性静脉炎的初期治疗。初期治疗。n对于血小板计数小于（对于血小板计数小于（2050）109/L 或严重血小板功或严重血小板功能障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药（能障碍的患者，应避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAID）。）。n抗炎药物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症治疗，而抗炎药物只推荐用于浅表性血栓性静脉炎的对症治疗，而不作为不作为DVT的预防性治的预防性治n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓目前主要抗凝药物目前主要抗凝药物n普通肝

18、素普通肝素n需监测APTT，血小板计数n长期应用肝素可能会导致骨质疏松n低分子肝素低分子肝素n无需常规监测n生物利用度接近90n严重出血并发症较少，较安全n维生素维生素 K 拮抗剂拮抗剂n需常规监测INR值n易受许多药物及富含维生素K食物的影响nXa因子抑制剂磺达因子抑制剂磺达肝癸钠肝癸钠n高度选择性X因子间接抑制剂n安全性优良n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓抗凝药物作用的靶点抗凝药物作用的靶点X因子因子Xa因子因子II因子因子IIa因子因子纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白IX因子因子VII因子因子Xa因子抑制剂因子抑制剂低分子肝素低分子肝素普通肝素普通肝素维生素维生素K拮抗剂拮抗剂维生素维

19、生素K拮抗剂拮抗剂n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓预防与治疗：抗凝药物的使用预防与治疗：抗凝药物的使用药物名称药物名称VTE预防预防VTE治疗治疗逆转药物逆转药物普通普通肝素肝素5000IUQ8h；IU负荷剂量：负荷剂量：80IU/kg维持剂量：维持剂量：18IU/kg/hI.V. by drip鱼精蛋白鱼精蛋白低分子低分子肝素肝素那屈肝素那屈肝素0.4mlQd；I.H0.01ml/kgQ12h；I.H.依诺肝素依诺肝素40mgQd；I.H.1mg/kgQ12h；I.H达肝素达肝素5000UQd；I.H.100U/kgQ12h；I.H.人工合人工合成戊糖成戊糖磺达肝癸钠磺达肝癸钠2.5mgQd；

20、I.H.50-100kg:7.5mg,Qd100kg:10mg,QdrhFVIIa维生素维生素K拮抗剂拮抗剂华法林华法林5-10mg/Qd;INR:2-3用于长期治疗预防复发用于长期治疗预防复发rhFVIIa凝血酶原复合物凝血酶原复合物n恶性肿瘤与血栓恶性肿瘤与血栓肿瘤患者肿瘤患者VTE的预防及治疗方案的预防及治疗方案药物药物VTE预防预防VTE治疗治疗逆转药物逆转药物普通肝素5000IU 皮下注射，q8h静脉给药，负荷剂量80 IU/kg，继以每小时18 IU/kg 输注。治疗目标为使APTT达到2.02.5 倍正常值鱼精蛋白1mg/100U肝素缓慢静脉输入（不能快过5mg/min)低分子肝素 皮下注射，20005000IU，每日1次或20002500IU，每日2次80100IU/kg，皮下注射，每12h 1 次如果在给药后8h内给予，1mg鱼精蛋白/100IU 那屈肝素，或1mg鱼精蛋白/1mg 依诺肝素），或1mg/100IU 达肝素如果在给药后8h给予，0.5mg鱼精蛋白/100IU那屈肝素，或0.5mg鱼精蛋白/1mg依诺肝素，或0.5mg/100U 达肝素如果在给药后12h给予，则根据临床情况（如LMWH 剂量、肾功能、出血严重程度）决定是否有鱼精蛋白用药指征鱼精